抗栓藥物治療中顱內出血患者神經外科圍手術期管理中國專家共識

抗栓藥物治療中顱內出血患者神經外科圍手術期管理中國專家共識(最全版)老齡化社會時代，患有心肌梗死、腦梗死、心房纖顫以及心臟瓣膜疾病等心腦血管疾病的患者越來越多，同時由于現(xiàn)代介入技術的廣泛開展，抗栓藥物治療已成為臨床的常規(guī)治療方法?？顾ㄋ幬镏委熯^程中顱內出血患者比單純顱內出血患者預后差，并且病死率和致殘率高[\t"/CN112137201821/_blank"1,\t"/CN112137201821/_blank"2]。目前，國內對抗栓藥物治療中的顱內出血處置方法相對不規(guī)范。主要原因在于：(1)抗栓藥物使用上的矛盾性，繼續(xù)使用出血風險增加，藥物停用或者進行相關的拮抗治療會導致血栓類事件發(fā)生率增高。(2)此類疾病涉及心內科學、血液病學、神經內科學、血管外科學、藥理學等多學科專業(yè)，單一學科處理此類疾病不夠全面。(3)傳統(tǒng)觀念認為抗栓藥物治療情況下是手術禁忌。為提高我國神經外科醫(yī)生對于此類疾病的認識和管理水平，中國神經外科重癥管理協(xié)作組召集來自不同機構、不同學科的專家組成編寫委員會，編寫了《抗栓藥物治療中顱內出血患者神經外科圍手術期管理中國專家共識(2018版)》(以下簡稱本共識)。首先，本共識特指在抗凝及抗血小板治療期間(尿激酶、鏈激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑等溶栓劑因原發(fā)病復雜等因素，本共識不做討論)發(fā)生的蛛網膜下腔出血(外傷性或自發(fā)性)、腦實質內出血(外傷性或自發(fā)性)、腦室內出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫和腦挫裂傷；其次，本共識手術適應證特指根據國內外相關文獻及指南[\t"/CN112137201821/_blank"3,\t"/CN112137201821/_blank"4,\t"/CN112137201821/_blank"5,\t"/CN112137201821/_blank"6]，已經具備神經外科相對手術適應證的顱內出血患者，手術適應證本共識不再贅述。本共識參考了國內、外相關領域最新的指南、共識、臨床試驗、前瞻性和回顧性臨床研究等制定。同時也特別指出，本專家共識有助于臨床決策，但不能替代具體情況下的個體化治療，更不能作為法律依據。一、抗凝藥物治療中的顱內出血抗凝藥物經常用于房顫、人工機械瓣膜置換術后、外周靜脈血栓以及肺栓塞患者。有文獻報道抗凝藥物治療過程中自發(fā)性腦出血發(fā)生率倍數(shù)增加[\t"/CN112137201821/_blank"7,\t"/CN112137201821/_blank"8]，12%～14%腦實質出血與抗凝藥物相關，0.3%～1.1%接受維生素K拮抗劑(VKA)治療的患者會發(fā)生腦實質出血[\t"/CN112137201821/_blank"9]?？鼓幬锵嚓P性腦出血預后極差，90%的VKA相關性死亡是腦實質出血[\t"/CN112137201821/_blank"10]，VKA相關腦實質出血的死亡率、神經功能和預后均比非凝血功能障礙腦出血要差，致死率和致殘率較高的原因包括血腫體積更大，再出血風險更高，其他相關并發(fā)癥更多。快速逆轉凝血功能是治療VKA相關腦出血的關鍵。對于凝血功能的糾正可以改善預后，降低死亡率，阻止血腫增大[\t"/CN112137201821/_blank"11]?？鼓幬锸褂脮r的顱內出血，72h內血腫都有可能增大。部分神經功能完好、血腫小、國際標準化比值(INR)<2.0的患者，保守治療是可行的，盡管這部分患者是否能從糾正凝血功能障礙中獲益還存在爭議。對于腦出血合并顱內靜脈竇血栓的患者，一般情況下推薦持續(xù)抗凝治療[\t"/CN112137201821/_blank"12]。此外，如果腦出血患者合并危及生命的缺血、血栓、彌漫性血管內凝血(DIC)時，糾正凝血功能時需要謹慎。1．常見抗凝藥物的分類及作用機制(\t"/CN112137201821/_blank"表1)：表1常見抗凝藥物的藥理學特點[\t"/CN112137201821/_blank"7](1)VKA：包括華法林，醋硝香豆素，苯丙香豆素，雙香豆素等。VKA通過抑制維生素K，進而抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，從而發(fā)揮抗凝作用。但VKA對已經合成的上述凝血因子并無直接對抗作用，已合成的凝血因子在體內相對耗竭后，VKA才能發(fā)揮抗凝效應。所以，VKA起效相對緩慢，停藥后藥效持續(xù)時間較長(直到維生素K依賴性凝血因子恢復到一定濃度后，抗凝作用才消失)。VKA也抑制具有抗凝作用的蛋白S和蛋白C在肝臟的合成。由于已合成的蛋白S和蛋白C在體內的耗竭速度較快，VKA在用藥早期有可能產生促凝作用。許多藥物可以實現(xiàn)對于VKA藥物的糾正，包括口服或靜脈應用維生素K，新鮮冰凍血漿(FFP)，凝血酶原復合物(PCC)，重組的活化Ⅶa因子(rFⅦa)。這些藥物在恢復INR的效率、速度及安全性等方面各不相同。(2)直接Ⅹa因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班是臨床上常用的3種口服的直接Ⅹa因子抑制劑。通過抑制Ⅹa因子阻止凝血酶原轉變?yōu)槟?，從而發(fā)揮抗凝作用。適應證包括非瓣膜性房顫患者的卒中預防，以及深靜脈血栓、肺栓塞的預防和治療。(3)直接凝血酶抑制劑(DTI)：DTI包括達比加群(口服)、比伐盧定(僅靜脈)、地西盧定(皮下)、阿加曲班(僅靜脈)和重組水蛭素(僅靜脈)。DTI通過抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布的最后步驟以及血栓的形成。適應證包括非瓣膜性房顫患者的腦卒中預防，以及深靜脈血栓、肺栓塞的預防和治療；比伐盧定被推薦用于合并肝素誘導的血小板減少癥的急性冠脈綜合征患者和經皮冠狀動脈介入患者的抗凝治療。(4)普通肝素：是注射用抗凝藥物。肝素與抗凝血酶結合后，通過抗凝血酶間接抑制Ⅹa和Ⅱa因子的活性，從而發(fā)揮抗凝作用。(5)低分子肝素(LMWH)：是普通肝素的裂解產物，也是一種注射用抗凝藥物。LMWH與抗凝血酶結合后，通過抗凝血酶間接抑制凝血因子Ⅹa和Ⅱa因子的活性，從而發(fā)揮抗凝作用。與普通肝素相比，低分子肝素具備更可預測的藥物代謝動力學特性和生物利用度；而且，經皮下注射給藥，使用更為方便。2．術前抗凝藥物的拮抗方案：(1)VKA：①使用INR監(jiān)測凝血功能，術前糾正INR至<1.4。②當出現(xiàn)或懷疑顱內出血時，停用VKA，同時應該拮抗VKA的作用，以下兩種情況除外：A.高度懷疑因顱內靜脈竇血栓導致的顱內出血，不建議拮抗VKA；B.當腦出血患者同時合并有癥狀的或危及生命的血栓形成、缺血、肝素介導血小板減少，或DIC時，要在充分評估風險和獲益后再決定是否拮抗VKA。③對于VKA相關腦出血患者盡快給予維生素K。推薦單劑量10mg維生素K靜脈注射。隨后的治療要根據復查的INR結果決定。如果在給予VKA拮抗劑的24～48h內，INR依然>1.4，建議再次給予維生素K10mg靜脈注射。④對于INR>1.4的VKA相關性腦出血患者，推薦給予含3種或4種因子的凝血酶原復合物(PCC)。新鮮冰凍血漿(FFP)也可以作為次選的拮抗劑。推薦按體質量給予PCC，并根據入院時的INR水平和PCC種類加以調整。給予PCC15～60min后復查INR，在隨后的24～48h，每6～8小時復查1次INR。后續(xù)治療需要根據復查的INR水平決定。再次給予PCC可能增加血栓相關并發(fā)癥發(fā)生率和DIC的風險，因此不推薦重復給予PCC。如果給予PCC后24～48h復查INR仍然≥1.4，建議給予FFP繼續(xù)糾正INR。⑤如果無法獲得PCC或有使用PCC的禁忌，推薦給予FFP聯(lián)合維生素K治療。在給予單劑量10mg維生素K靜脈注射后，按10～15ml/kg給予靜脈輸注FFP。(2)直接Ⅹa因子抑制劑：①當發(fā)生顱內出血或者懷疑顱內出血時，建議停用直接Ⅹa因子抑制劑。②建議記錄應用直接Ⅹa因子抑制劑的時間信息和可能的藥物相互作用，以幫助評估抗凝劑的暴露程度。③如果使用直接Ⅹa因子抑制劑在2h內，對已經進行氣管插管或氣道阻塞風險小的顱內出血患者應用活性炭(50g)。④對于仍在藥物3～5個半衰期內的顱內出血患者，建議使用PCC(50U/kg)。如果患者肝功能不全，即使停藥時間>3～5個藥物半衰期，仍需給予拮抗治療。⑤目前尚無有效的實驗室指標監(jiān)測直接Ⅹa因子抑制劑對凝血功能的抑制作用。(3)DTI：①在出現(xiàn)或懷疑顱內出血時停用直接凝血酶抑制劑。②評估末次給藥的時間、劑量、腎功能和可能的藥物相互作用，以幫助判斷抗凝作用的暴露強度。③在有胃腸道置管和(或)低誤吸風險的顱內出血患者中，在口服直接凝血酶抑制劑2h之內使用活性炭(50g)。④使用特異性拮抗劑(Idarucizumab)對達比加群的抗凝作用進行逆轉。但Idarucizumab目前在我國尚未上市。⑤無法獲得Idarucizumab或者發(fā)生其他DTI相關的顱內出血時，可應用PCC(50U/kg)。⑥在合并腎功能不全的達比加群相關顱內出血患者或達比加群過量的患者中，如果無法獲得依達賽珠單抗，推薦進行血液透析。⑦若經過Idarucizumab、PCC治療，患者仍有嚴重持續(xù)性顱內出血，建議再次使用依達賽珠單抗和(或)血液透析。⑧不推薦在直接凝血酶抑制劑相關的顱內出血患者中使用rFⅦa或FFP。⑨目前尚無有效的實驗室指標可以監(jiān)測直接凝血酶抑制對凝血功能的抑制作用。(4)普通肝素：①當出現(xiàn)或懷疑顱內出血時建議停用肝素。②顱內出血的患者應緊急使用拮抗藥物。③不建議對常規(guī)預防性皮下注射肝素的患者進行拮抗治療。僅對預防性皮下注射肝素導致活化部分凝血活酶時間(APTT)顯著延長的患者進行拮抗治療。④對顱內出血的患者建議靜脈使用硫酸魚精蛋白拮抗肝素，每100U肝素用藥后2～3h使用1mg硫酸魚精蛋白，每次濃度不超過50mg。對APTT持續(xù)延長的患者，建議對每100U普通肝素重復使用0.5mg魚精蛋白。(5)LMWH：①在出現(xiàn)或懷疑發(fā)生顱內出血時，應終止LMWH的使用。②接受治療劑量LMWH的患者發(fā)生顱內出血時建議對LMWH的抗凝作用進行拮抗。③建議根據以下配量于10min內靜脈緩慢注射魚精蛋白：A.依諾肝素：依諾肝素使用8h之內，每1mg依諾肝素使用1mg魚精蛋白(最多不超過50mg)。依諾肝素使用8～12h之間，每1mg依諾肝素使用0.5mg魚精蛋白。依諾肝素3～5h的半衰期過去后，可能無需使用魚精蛋白。B.達那肝素及那曲肝素：對每100U抗Ⅹa因子LMWH達3～5h的半衰期后使用1mg魚精蛋白(最多不超過50mg)。C.對發(fā)生嚴重危及生命的大出血或患有腎功能衰竭的患者，建議減少魚精蛋白的用量(每100U抗Ⅹa因子LMWH或每1mg依諾肝素使用0.5mg魚精蛋白)。④對使用魚精蛋白存在禁忌的患者，可以考慮使用rFⅦa(90μg/kg)。⑤當接受預防劑量LMWH的患者出現(xiàn)顱內出血時，建議停藥，但對無須進行拮抗治療。⑥不建議使用魚精蛋白拮抗達那肝素。⑦建議對達那肝素誘導顱內出血的患者單次使用rFⅦa(90μg/kg)進行拮抗。⑧不建議使用FFP、PCC或活化凝血酶原復合物(aPCC)拮抗LMWH的抗凝作用。3．神經外科手術原則：神經外科手術的干預應該在上述指標調整到相對安全的情況下實施。針對已經出現(xiàn)中線移位，腦疝前期甚至腦疝等嚴重顱內壓升高的急性期患者，建議在清除顱內出血的同時，考慮去骨瓣減壓；對于中線結構正常的顱內出血或者慢性硬膜下血腫如需要手術治療，優(yōu)先推薦進行微創(chuàng)手術治療。術后應該進行出凝血功能的動態(tài)監(jiān)測。4．恢復抗凝治療時機：對于腦出血后恢復抗凝治療的最佳時機，目前尚無臨床試驗進行研究，故缺乏高級別的循證醫(yī)學證據。只有一些回顧性研究報道了停用抗凝藥物后血栓事件的發(fā)生率和恢復抗凝治療后腦出血的發(fā)生率[\t"/CN112137201821/_blank"13]。基于有限的循證醫(yī)學證據，本共識建議：(1)對于抗凝適應證為房顫、深靜脈血栓的患者，為預防再次出現(xiàn)腦出血，建議術后4周之后再考慮恢復術前抗凝藥物[\t"/CN112137201821/_blank"3]。(2)對于抗凝適應證為人工機械性瓣膜置換術后的患者、肺動脈栓塞的患者，因其是發(fā)生血栓栓塞事件的高危因素，可考慮術于后2周恢復術前的抗凝藥物，但需反復交代、充分告知再次發(fā)生腦出血的風險較高。應該強調，顱內出血合并抗凝治療的患者往往病情復雜多變，如何恢復抗凝并保障多臟器的結構和功能的協(xié)調要具體問題具體分析，一定進行多學科協(xié)作基礎上的個體化治療。二、抗血小板治療并發(fā)的顱內出血1．常見抗血小板藥物的分類及作用機制：目前使用抗血小板藥物的人群主要包括：因動脈粥樣硬化血栓疾病(冠狀動脈疾病、腦動脈疾病、周圍動脈疾病等)進行一級預防和二級預防的患者，動脈支架置入術后患者等。臨床多為單一藥物使用或聯(lián)合兩種藥物使用，常見的口服抗血小板藥物見\t"/CN112137201821/_blank"表2[\t"/CN112137201821/_blank"7]。表2常見抗血小板藥物的藥理學特點2．術前抗血小板藥物的替代方案：目前對于抗血小板藥物是否會增加腦出血的發(fā)生率，導致血腫增大及影響神經功能預后尚存在爭議[\t"/CN112137201821/_blank"14]。文獻報道，使用抗血小板藥物的患者其腦出血發(fā)生率將增加5倍[\t"/CN112137201821/_blank"15]，一旦發(fā)生腦出血其3個月死亡率至少增加1倍[\t"/CN112137201821/_blank"16]。但也有報道稱抗血小板藥物并未對腦出血患者的預后造成影響[\t"/CN112137201821/_blank"17]。由于目前尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據，并不強烈推薦對腦出血患者的血小板功能常規(guī)進行糾正。對于有急診手術需求或血腫處于進展期的患者，建議可以進行新鮮血小板的替代治療。對于可逆性抗血小板藥物，停藥3～5個半衰期后血小板功能即可恢復。對于不可逆性抗血小板藥物，需待新生血小板生成并進入外周血中后，血小板功能才能恢復。因血小板的平均壽命為8～20d[\t"/CN112137201821/_blank"18]，因此血小板功能將長期受抑制。對于患者血小板功能的評估，除了檢測血小板計數(shù)外，還可使用光學比濁法、電極阻抗聚集度測定法、血栓彈力圖檢測法等[\t"/CN112137201821/_blank"19]。上述檢測尚只限于檢測環(huán)氧化酶抑制劑或二磷酸腺苷受體拮抗劑的抗血小板效果。另外，即使存在血小板聚集率低下，也并不代表一定會導致血腫增大或術中出血增加，因此還需要根據臨床情況決定是否給予替代治療。抗血小板藥物的常用替代及糾正方案包括：(1)一般情況下，輸注血小板可以改善血小板的功能。但對于腦出血患者而言，輸注血小板是否可以避免血腫增大、減少病死率、改善患者預后，目前尚無統(tǒng)一結論。一項最新的多中心、隨機、對照試驗(PATCH)認為輸注血小板不能避免血腫增大和改善預后[\t"/CN112137201821/_blank"20]。該研究結論基于如下幾點：①增加了血栓形成事件的發(fā)生；②導致一些促炎癥反應；③抑制了自身新生血小板的生成；④輸注血小板的量不足以對抗殘存抗血小板藥物的抗血小板作用[\t"/CN112137201821/_blank"20]。因此，對于不進行神經外科手術的抗血小板藥物相關顱內出血患者，不建議輸注血小板。(2)對于阿司匹林/ADP受體抑制劑相關的顱內出血患者，如果行神經外科手術，則建議輸注血小板。①建議在輸注血小板前進行血小板抑制率的功能測定。②當不能進行血小板功能測定時，可經驗性輸注血小板。③在實驗室證實血小板功能處于正常范圍或抗血小板藥物抵抗時，不建議輸注血小板。(3)對于需要輸注血小板的患者，建議初始劑量為1U。在重復輸注血小板之前，建議進行血栓彈力圖的血小板功能檢測，只對持續(xù)性血小板功能異常和(或)持續(xù)性出血的患者重復輸注血小板。(4)對于需要進行神經外科手術的阿司匹林/環(huán)氧化酶－1抑制劑或二磷酸腺苷受體抑制劑相關的顱內出血患者，除輸注血小板外，還可以使用去氨加壓素(DDAVP)，推薦單劑量DDAVP治療(0.4μg/kg靜脈注射)。3．神經外科手術原則：神經外科手術的干預應該在上述指標調整到相對安全的情況下實施。針對已經出現(xiàn)嚴重