（完整版）疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

（完整版）疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言二、基本原則三、概述（一）臨床試驗分期（二）疫苗臨床試驗前研究和實驗室評價（三）疫苗特殊性考慮四、方法學(xué)考慮（一）受試人群（二）結(jié)果判定（三）診斷方法的驗證（四）病例檢測和確定（五）不良事件監(jiān)測和報告五、統(tǒng)計學(xué)考慮（一）概述（二）Ⅲ期試驗設(shè)計要求（三）效力（四）安全性（五）樣本量（六）隨訪持續(xù)時間六、倫理學(xué)考慮（一）概述（二）受試者保護（三）倫理委員審查七、Ⅰ期臨床試驗八、Ⅱ期臨床試驗九、Ⅲ期臨床試驗十、Ⅳ期臨床試驗十一、研究設(shè)計（一）平行組設(shè)計（二）多中心試驗（三）優(yōu)效性、非劣效性試驗（四）觀察隊列試驗（五）病例對照試驗十二、橋接試驗附錄1：術(shù)語定義附錄2：疫苗臨床試驗方案基本要求疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則中的疫苗，是指能誘導(dǎo)宿主對感染病原、毒素或其他重要抗原性物質(zhì)產(chǎn)生特異、主動保護性免疫的異源預(yù)防用生物制品。人用疫苗包括：含用化學(xué)和/或物理方法滅活但仍具有免疫原性的微生物滅活疫苗；對人無毒或減毒但保留免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術(shù)獲得的抗原制備的疫苗。疫苗的研發(fā)主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗。本指導(dǎo)原則僅對預(yù)防用疫苗的臨床試驗提出總的要求，疫苗臨床試驗的全過程應(yīng)嚴格按照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（GCP）進行。GCP是有關(guān)臨床試驗的方案設(shè)計、組織實施、分析總結(jié)等全過程的基本要求，宗旨是保護受試者的權(quán)益并保障其安全，保證藥品臨床試驗的過程規(guī)范可信，結(jié)果科學(xué)可靠，其一般原則也適用于疫苗。但疫苗因具有其內(nèi)在和應(yīng)用特殊性，如來源于活生物體、其組成復(fù)雜，用于健康人群且以兒童為主要接種對象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的檢測方法以保證其批間質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。本疫苗臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的基本目的，是為疫苗臨床試驗提供總的要求，各類疫苗的臨床試驗應(yīng)在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)疫苗的各自特征和疾病流行情況，并參照相關(guān)的其他指導(dǎo)原則，確定具體的臨床試驗方案。本指導(dǎo)原則適用于新疫苗、新的聯(lián)合疫苗以及其他需要通過臨床試驗評價的疫苗所進行的臨床試驗。新疫苗是指國內(nèi)外或國內(nèi)未上市的疫苗，以及改變已上市疫苗抗原組分、使用新佐劑等《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的按新藥管理的其他疫苗。聯(lián)合疫苗是用于預(yù)防由不同病原體種或同一病原體血清型病原體引起的單一感染性疾病或者預(yù)防多重感染性疾病的疫苗。DNA疫苗或重組微生物作為疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指導(dǎo)原則的一般要求外，還應(yīng)符合國家的特殊要求。國家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)疫苗研究的情況適時對本指導(dǎo)原則進行修訂。二、基本原則（一）必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準則，受試者的權(quán)益、安全和意志高于研究的需要。對特殊的受試者群體（如兒童），尤其是需要采用安慰劑對照時，其倫理學(xué)方面必須予以充分的考慮。（二）為受試者保密，尊重個人隱私，防止受試者因接種疫苗而受到歧視。（三）臨床前安全性、藥效學(xué)研究結(jié)果支持進行臨床試驗。（四）疫苗接種的目標人群為健康人群，特別是嬰幼兒，因此，疫苗各期臨床試驗的設(shè)計、實施等均應(yīng)符合國家GCP的基本要求。三、概述（一）人體臨床試驗分為四期：即Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期和Ⅳ期。Ⅰ期重點觀察安全性，觀察對象應(yīng)健康，一般為成人。Ⅱ期試驗?zāi)康氖怯^察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預(yù)期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息。Ⅲ期試驗的目的為全面評價疫苗的保護效果和安全性，該期是獲得注冊批準的基礎(chǔ)。Ⅳ期臨床試驗是疫苗注冊上市后，對疫苗實際應(yīng)用人群的安全性和有效性進行綜合評價。（二）疫苗臨床試驗前研究和實驗室評價1．疫苗臨床前研究結(jié)果證實試驗疫苗適合于人體試驗。2．應(yīng)確定試驗疫苗的性質(zhì)，包括適宜動物模型中安全性、免疫原性指標；應(yīng)提供效力和免疫原性資料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清陽轉(zhuǎn)率、抗體滴度、細胞免疫等）和效力的檢測指標和方法。3．試驗疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制（1）應(yīng)提供疫苗生產(chǎn)、質(zhì)量控制資料；試驗疫苗和安慰劑應(yīng)按GMP要求生產(chǎn)，并通過國家檢定。（2）臨床試驗所用疫苗的菌毒種批和/或細胞批應(yīng)與注冊后生產(chǎn)的代次一致。臨床試驗所用疫苗應(yīng)有完整的批制造及檢定記錄，并保持工藝穩(wěn)定一致。（3）臨床試驗用疫苗的質(zhì)量標準應(yīng)與上市疫苗的一致；臨床試驗的數(shù)據(jù)應(yīng)能反映疫苗質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。4．由于常用的藥品毒性試驗可能不適用于疫苗，缺乏合適的動物模型及動物模型反應(yīng)模式與人體不同，研究者應(yīng)對疫苗安全性評價的設(shè)計進行充分的考慮。5．應(yīng)提供疫苗不同免疫程序、劑量、途徑等多項研究資料。6．DNA疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗應(yīng)分別按相應(yīng)生產(chǎn)、質(zhì)控和臨床前評價要求進行；應(yīng)證明佐劑、新型添加劑和疫苗的相配性和相容性。聯(lián)合疫苗應(yīng)盡可能在動物模型上進行合適的免疫原性研究，評價單個抗原的反應(yīng)性。減毒活疫苗應(yīng)提供毒力返祖、可能傳播和與野毒株進行遺傳信息交換等的研究資料。7．應(yīng)提供疫苗擬用人群的流行病學(xué)以及相關(guān)傳染病疫情監(jiān)測資料，目的是確定疾病的發(fā)病率、感染與發(fā)病之比例、臨床表現(xiàn)、診斷標準、高危人群（年齡、性別、種族或人群、地理、社會特征及季節(jié)等有關(guān)因素）等。在此基礎(chǔ)上確定試驗所需人群樣本數(shù)量及臨床試驗時間。8．對于注射用疫苗通常不要求進行藥代動力學(xué)研究，因其不能為確定合適的推薦劑量提供有用信息，但在其他途徑給藥時，則應(yīng)考慮。（三）疫苗的特殊性考慮1．用于健康人群，應(yīng)避免或者減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。對目標人群為兒童和嬰幼兒的疫苗，由于兒童和嬰幼兒對不良反應(yīng)的耐受力低，應(yīng)按照成人、兒童、嬰幼兒的順序進行。2．疫苗來源于活生物體，其成分復(fù)雜，需建立特定的檢測方法測定，以保證疫苗的質(zhì)量和其批間質(zhì)量的均一性。四、方法學(xué)考慮（一）受試人群1．受試者的選擇Ⅰ期臨床試驗通常在健康、免疫功能正常的成人中進行。Ⅱ、Ⅲ期則應(yīng)選擇能代表將來免疫接種的目標人群。若疫苗接種對象為兒童或其他特殊人群，通常應(yīng)在健康成人進行Ⅰ期試驗之后，再在小規(guī)模目標人群中接種；用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性評價時，應(yīng)按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序（各20-30人）分步進行。2．受試者入選和排除標準在進行大規(guī)模人群試驗之前，應(yīng)建立明確的受試者入選和排除標準。（1）試驗的任何階段均應(yīng)有具體的入選和排除標準，受試者應(yīng)符合年齡要求，住地固定。根據(jù)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的原則，對參加試驗的受試者，都要在詳細解釋試驗方案及內(nèi)容后取得其本人同意，并在知情同意書上簽字（征求兒童父母或監(jiān)護人的同意），疫苗接種史等應(yīng)記錄在案。（2）排除的對象為不符合醫(yī)學(xué)或其他標準者，如具有心、腎衰竭指征，患可疑進行性神經(jīng)性疾患、癲癇/嬰幼兒痙攣，或在1-2周內(nèi)接種過其他疫苗及長期使用抗生素者。（3）入選和排除標準還應(yīng)考慮免疫狀態(tài)（如過敏體質(zhì)、免疫缺陷、免疫抑制和/或免疫機制不成熟）和影響免疫應(yīng)答的因素（如年齡、煙、酒史等）；在試驗期間可能離開試驗地址的、有社交或語言障礙的、或有其他情況影響交流的人也在排除之列。（4）必要時，應(yīng)建立第二、三針疫苗接種的禁忌癥標準，應(yīng)包括在第一和第二針后出現(xiàn)嚴重的反應(yīng)（如神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)），如48小時內(nèi)高熱超過40℃、發(fā)生過敏反應(yīng)者。（5）為保證試驗結(jié)果的代表性和適用性，應(yīng)注意入選的標準不宜過嚴，排除標準也不宜過多。（二）結(jié)果判定判斷標準應(yīng)盡量使用國際或國內(nèi)的統(tǒng)一標準。1．安全性安全性是臨床試驗的主要判定終點之一。在試驗設(shè)計中應(yīng)重點考慮不良事件。臨床試驗疫苗的安全性評價結(jié)果在將來實際應(yīng)用中應(yīng)具有代表性和預(yù)見性。2．免疫原性免疫原性數(shù)據(jù)一般在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中獲得。免疫原性數(shù)據(jù)包括免疫前后血清中抗體濃度的峰值、幾何均值、可信區(qū)間等。3．疫苗效力疫苗效力（Ⅱ、Ⅲ期）是指臨床試驗中對受試者的臨床保護力和/或用免疫學(xué)檢測指標作為替代終點的結(jié)果。方案中應(yīng)對臨床病例的定義作具體描述，不能用微生物學(xué)方法證實的也應(yīng)在方案中作適當?shù)慕缍āo論是臨床保護還是替代終點均應(yīng)提交數(shù)據(jù)。使用臨床保護終點判定效力的試驗應(yīng)在那些可以實施主動免疫接種并可獲得預(yù)期效果的地區(qū)進行，且設(shè)對照試驗。應(yīng)確定并驗證疫苗效力計算方法。4．疫苗群體保護效果疫苗群體保護效果依賴于疫苗接種覆蓋的范圍，同時也有賴于其預(yù)防疾病和控制感染的效果，即疫苗自身的效力；疫苗群體保護效果還依賴于個體、人群對疫苗的易感性、暴露于感染原的機率和免疫后獲得的保護力，同時還受人群特征的影響（如年齡分布），因此，應(yīng)在方案中對預(yù)期的疫苗群體保護效果給予描述和限定。5．影響結(jié)果的因素對于特定的臨床試驗，其結(jié)果受科學(xué)性、邏輯、經(jīng)濟、倫理等因素的限制。隨機對照試驗是確定疫苗有效性的關(guān)鍵研究，當用于臨床保護判定終點的隨機對照試驗不可行時，應(yīng)在方案中考慮替代方法。原則上，非對照的開放試驗只能提供有關(guān)血清學(xué)反應(yīng)（免疫原性）及疫苗耐受性的資料。試驗方案應(yīng)具可行性與有效性。評價血清學(xué)試驗與保護力的關(guān)系應(yīng)注意替代終點與臨床保護終點的關(guān)系，兩者可能不成線性或正相關(guān)。（三）診斷方法的驗證申請者應(yīng)在試驗方案中提供診斷方法的驗證資料。診斷的真實性影響疫苗安全性和有效性評價；診斷感染的可靠性在評價新疫苗方面十分重要；診斷應(yīng)有明確的臨床指征及實驗室檢測結(jié)果支持。（四）病例檢測和確定1．病例效力試驗開始前，應(yīng)確定病例的定義并在試驗方案中闡明診斷標準，確定檢測方法和試劑的靈敏度及特異性可能對病例診斷的影響。應(yīng)在整個研究期間和所有研究地點保證所用的檢測、確定病例方法和標準一致性。2．病例檢測對接種和未接種疫苗人群中病例的檢測和確證方法應(yīng)完全一致。若試驗人群暴露于病原機會高，那么小量人群和短時間內(nèi)可以準確估計疫苗效力。若暴露于病原機會低，那么受試人數(shù)（樣本大?。┖?或持續(xù)時間需增加以便有機會檢測出足夠的病例，從而準確估計效力。3．破盲后若疫苗試驗失敗，如何以及何時進行受試者的免疫效果評價和感染微生物分型，應(yīng)事先在方案設(shè)計中注明。應(yīng)用血清學(xué)和/或微生物學(xué)等方法確診，以評價病例在人群中的分布以及對疫苗株與流行株的血清型或基因型進行比較。（五）不良事件監(jiān)測和報告1．不良事件是指臨床試驗中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期不良醫(yī)學(xué)事件，與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。對其進行監(jiān)測和及時報告至關(guān)重要。應(yīng)對不良反應(yīng)調(diào)查員進行適當?shù)呐嘤?xùn)；報告和評價局部和全身性不良反應(yīng)應(yīng)采用標準方法，記錄應(yīng)完整。2．試驗方案中應(yīng)從以下方面對不良事件報告進行說明。（1）誰報告（試驗者，受試者，父母/監(jiān)護人）；（2）如何報告（調(diào)查表，日記卡等）；（3）隨訪持續(xù)時間；（4）報告間隔時間。3．應(yīng)詳細記錄接種疫苗的不良反應(yīng)，包括局部（如疼痛，硬結(jié)，紅斑等）和全身反應(yīng)（如發(fā)熱，惡心，不適，頭痛，過敏反應(yīng)等），對嚴重非預(yù)期的醫(yī)學(xué)事件，由主要研究者決定是否破盲，通知倫理委員會或醫(yī)學(xué)委員會及藥品管理當局，必要時中止試驗。五、統(tǒng)計學(xué)考慮（一）概述早期的臨床試驗通常帶有探索性，數(shù)據(jù)較少不具備統(tǒng)計學(xué)意義。但如果研究的目的是為提供結(jié)論性意見，如在Ⅱ期試驗中確定Ⅲ期試驗的合適使用劑量時，則必須進行嚴格的設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)分析。（二）III期臨床試驗方案1．應(yīng)設(shè)立隨機對照和盲法程序。2．應(yīng)說明主要和次要研究目的。3．方案應(yīng)明確考慮分析結(jié)果的變量、檢驗的無效假設(shè)和備擇假設(shè)、顯著性水平、把握度，應(yīng)詳細說明用于評價每個終點的統(tǒng)計學(xué)方法。4．研究報告中應(yīng)詳細說明已完成全部試驗的受試者在效力、安全性結(jié)果分析中排除的理由。5．統(tǒng)計學(xué)評估應(yīng)包括可信區(qū)間。（三）效力1．對用臨床保護判定疫苗效力的臨床試驗，采用隨機雙盲安慰劑對照試驗（Ⅲ期試驗）是評價疫苗效力的有效方法。2．安慰劑可以是一種無活性的物質(zhì)或適用于另一種疾病的疫苗，這一類型的試驗被稱之為優(yōu)效性試驗，目的是評價接種疫苗后所預(yù)防的疾病的發(fā)病率下降的百分比。疫苗的效力必須優(yōu)于安慰劑。3．應(yīng)對效力進行點值估算和相應(yīng)可信區(qū)間（一般為95%）評價。試驗樣本大小由受試人群的發(fā)病率以及疫苗預(yù)期效力水平來決定。4．當用已獲批準的疫苗進行廣泛免疫接種使疾病發(fā)病率降至很低水平，血清學(xué)參數(shù)被認為與臨床保護作用相關(guān)時，免疫原學(xué)指標可用于評價疫苗效力。這種情況下，對照是已獲批準的疫苗，新疫苗效力以不低于已獲批準疫苗水平為原則，該種試驗設(shè)計稱為非劣效性試驗（單側(cè)等效）。（四）安全性1．早期臨床試驗的安全性評價通常僅對初步數(shù)據(jù)進行描述，對進一步的評價，可用統(tǒng)計學(xué)檢驗以發(fā)現(xiàn)可能與疫苗相關(guān)的不良事件。2．如果大規(guī)模臨床試驗?zāi)康氖菣z測一些前瞻性的特定的嚴重不良事件，最好考慮用進行多因素的安全性分析和相關(guān)性假設(shè)的檢驗。應(yīng)進一步觀察與疫苗可能相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，以便確定因果關(guān)系。3．非劣效性試驗的不良反應(yīng)可以通過測定不良反應(yīng)差異或比率的結(jié)果來確定。對比率而言，試驗設(shè)計要證明新疫苗不良反應(yīng)的相對危險率相對于對照不大于一個特定的比值；對危險率差異來說，試驗設(shè)計要證明新疫苗不良反應(yīng)的危險與對照相比不大于預(yù)先界定值。（五）樣本量疫苗臨床試驗樣本的大小取決于方法學(xué)和統(tǒng)計學(xué)考慮，同時是基于所采用的方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)及臨床和流行病學(xué)的科學(xué)判定，并且視制品而異。在滿足統(tǒng)計學(xué)要求的前提下，應(yīng)不低于法規(guī)規(guī)定的樣本量（見藥品注冊管理辦法）。臨床試驗中受試者的數(shù)量必須足夠以確保結(jié)果可靠，疫苗效力試驗的樣本量應(yīng)足夠大，以得到精確的效力區(qū)間估計。通常情況下，不同的判定終點所需的樣本量不同。設(shè)計方案應(yīng)說明每一個主要判定終點（免疫原性，安全性和效力）的研究所需樣本量的計算，最終估計值決定了試驗所需的受試者數(shù)目，同時應(yīng)仔細考慮對疫苗獲準上市審批所需的數(shù)量與可行性之間的平衡。1．非劣效性試驗以臨床保護為判定終點的疫苗效力非劣效性試驗通常需要的樣本量比安慰劑對照的優(yōu)效性試驗和以測定免疫原學(xué)指標為判定終點的非劣效性試驗的樣本量要大。2．免疫原性評價當免疫學(xué)指標是唯一的效力判定終點時，受試者應(yīng)具有目標人群的代表性，樣本大小應(yīng)根據(jù)研究目的和研究設(shè)計決定，同時應(yīng)考慮免疫反應(yīng)測定的可變性。3．效力評價決定效力樣本量的原則是以方法學(xué)和統(tǒng)計學(xué)因素為基礎(chǔ)的，同時還有流行病學(xué)和科學(xué)依據(jù)，包括預(yù)期的疾病發(fā)生率和流行情況（區(qū)域性傳播，流行性傳播，或低發(fā)病的疾?。?。不同產(chǎn)品、不同試驗考慮的細節(jié)也有所不同。4．安全性評價常見不良反應(yīng)的比較研究及為發(fā)現(xiàn)嚴重的、不常見不良反應(yīng)事件的隊列研究通常需要大樣本才足以發(fā)現(xiàn)小的差別。評價常見的局部反應(yīng)，每組需要近300名受試者。但是，考慮到疫苗的類型、疾病指征和目標人群的不同，為提供可靠的安全性數(shù)據(jù)，注冊前的隨機對照試驗較合適的樣本是5000人以上。人群中的不常見和罕見不良反應(yīng)的監(jiān)測需要對人群進行長期前瞻性研究，在進入市場之前這種試驗通常不可行，需從上市后監(jiān)測研究中獲得，其研究方法為回顧性隊列研究和/或病例對照方法。（六）隨訪持續(xù)時間應(yīng)在方案中明確說明隨訪持續(xù)時間、間隔和次數(shù)。應(yīng)通過臨床試驗的結(jié)果評價疫苗的接種程序。原則上，所有疫苗需建立長期的評價計劃，應(yīng)在最后一次疫苗接種后至少觀察六個月，但隨訪持續(xù)時間還依賴于選擇的判定終點（臨床保護、免疫學(xué)指標和安全性）、疫苗接種策略和疫苗的特點和類型。長期隨訪可在整個受試人群或一個相關(guān)分組人群中進行。計劃免疫疫苗，隨訪時間應(yīng)至少為最后一次疫苗接種后觀察一年，以獲得有關(guān)持續(xù)性保護和加強免疫方面的血清學(xué)和臨床資料。當研究目的是評價安全性時，應(yīng)以個案病例為基礎(chǔ)考慮隨訪時間。應(yīng)該獲得盡可能多的受試者在整個隨訪時間內(nèi)的信息，直到記錄所有的最終結(jié)果。六、倫理學(xué)考慮（一）概述臨床試驗是在人體上實施，因此應(yīng)遵循醫(yī)學(xué)論理的原則，保證受試者的權(quán)利、安全和健康。任何研究均應(yīng)由獨立的倫理安全委員會審查獲得許可，并與國家GCP標準一致。沒有知情同意，受試者不能參加臨床試驗。對于兒童，應(yīng)獲得其父母或者監(jiān)護人的同意并有書面的同意證明書。受試者是健康嬰幼兒、孕婦和老年人時，應(yīng)特別注意倫理考慮。用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性試驗時，應(yīng)按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序（各20人）分步進行。（二）受試者保護疫苗臨床試驗的受試者不應(yīng)處于嚴重疾病和傷害的危險中，應(yīng)采取適當措施確保受試者從科學(xué)創(chuàng)新中受益。同時，不應(yīng)與現(xiàn)行國家計劃免疫沖突和帶來影響。經(jīng)濟落后地區(qū)人群感染疾病的危險性較大，不應(yīng)將他們置于對其不利的研究中。（三）倫理委員審查倫理委員會的基本任務(wù)是審查疫苗研究建議書及其支持文件，應(yīng)特別關(guān)注方案中的知情同意過程、文件和方案的可行性和適用性。1．研究者的資格、經(jīng)驗是否符合要求；是否有充分時間參加臨床試驗；人員配備及設(shè)備條件是否符合要求。只有在符合這些要求，保證受試者安全、有效的前提下才能許可該臨床試驗，并使臨床試驗不至于因為設(shè)計不當和技術(shù)條件不夠而失敗。2．試驗方案是否適當。受試對象的選擇要合理，并且使受試者在試驗中可能獲得的治療利益大于承受的風(fēng)險。方案中應(yīng)事先確定在什么條件下必須終止試驗，以保證受試者不受嚴重損害。試驗設(shè)計前應(yīng)充分掌握情報資料，了解藥物的安全性和有效性，并力求提高效力，減少不良反應(yīng)。3．受試者入選的方法和向受試者或監(jiān)護人或法定代理人提供有關(guān)的信息資料是否完整、易懂；獲取知情同意書的方法是否適當。4．受試者因參加臨床試驗而受到損害或發(fā)生死亡時如何給予治療或補償以及相應(yīng)的保險措施。5．臨床試驗的最后結(jié)果要對病人有利。試驗全過程，自始至終要充分考慮受試者獲得的利益應(yīng)大于承受的風(fēng)險。6．對試驗方案提出的修正意見是否可接受。7．審查受試者所承受風(fēng)險的程度。七、Ⅰ期臨床試驗（一）當有動物模型可以評價免疫原性/效力時，在臨床試驗開始前應(yīng)提供在動物模型上的研究數(shù)據(jù)。如果沒有適宜動物模型，用替代方法和/或體外試驗獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)也可作為支持臨床試驗計劃的依據(jù)。（二）通常Ⅰ期臨床試驗是小范圍研究（20-30人），重點是確保臨床耐受性和安全性。Ⅰ期臨床試驗應(yīng)在適宜的實驗室條件支持下，仔細監(jiān)測和實施。應(yīng)避免同時使用其他疫苗或治療藥物。（三）Ⅰ期臨床試驗所需劑量、疫苗接種時間、接種途徑或疾病發(fā)生的危險等,可能存在某些方面的差異。原則上應(yīng)在成人中進行。必要時，可采取高、中、低三種劑量，每組8-10人，觀察臨床耐受性。（四）減毒活疫苗（病毒或細菌）可能在接種者和接觸過程中造成嚴重感染。評價應(yīng)主要考慮排毒、接觸傳播、遺傳穩(wěn)定性和返祖（毒力回升），因此，需對研究現(xiàn)場進行嚴密監(jiān)控與調(diào)查，候選減毒疫苗早期研究應(yīng)對疫苗初步劑量范圍、免疫應(yīng)答、感染臨床表現(xiàn)和過敏原性（速發(fā)、早期和后期）作出評價。Ⅰ期臨床試驗應(yīng)提供排毒、返祖、接觸傳播和遺傳穩(wěn)定性的研究結(jié)果。八、Ⅱ期臨床試驗（一）Ⅱ期臨床試驗?zāi)康氖菫樽C明疫苗在目標人群中的免疫原性和安全性，最低樣本量為300例。應(yīng)嚴格設(shè)計，適當實施和分析以從中得出支持大范圍的Ⅲ期效力試驗將采用的適宜劑量的結(jié)論。（二）應(yīng)評價與宿主免疫應(yīng)答有關(guān)的多種可變因素，如年齡、性別、母體或已存在的抗體，疫苗劑量、不同劑量的順序或者間隔、疫苗免疫次數(shù)、接種途徑，有條件時也應(yīng)考慮基因型。（三）減毒活疫苗接種后，還應(yīng)動態(tài)監(jiān)測至第2、3周或者更長。（四）免疫應(yīng)答1．應(yīng)仔細評價疫苗抗原的免疫應(yīng)答，特別是與保護作用有關(guān)的特定免疫原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如抗體水平、型別、亞型、特異抗體功能以及抗體滴度出現(xiàn)和持續(xù)時間。也應(yīng)記錄其他相關(guān)信息，如中和抗體、交叉反應(yīng)抗體、細胞免疫和可能影響免疫應(yīng)答的其他因素（如已存在的抗體，同期使用的疫苗和藥物）。如果疫苗保護作用的基本機制是細胞的免疫，則在劑量探索試驗中應(yīng)建立合適的檢測方法，以評價疫苗的保護作用。2．符合免疫學(xué)指標（通常是血清陽轉(zhuǎn)）判定標準的受試者，為有應(yīng)答者（血清陽轉(zhuǎn)）。應(yīng)確定有應(yīng)答者的百分比，并根據(jù)確定的判定標準（抗體和/或細胞免疫）進行描述。3．對尚不清楚免疫學(xué)指標和保護作用是否相關(guān)的疫苗，應(yīng)仔細研究免疫學(xué)反應(yīng)的模式。應(yīng)在整個研究階段根據(jù)預(yù)先規(guī)定的間隔定期收集所有受試者的血清。對某些疫苗（如鼻腔接種疫苗）應(yīng)考慮是否需要另外收集其他體液樣品。Ⅱ期試驗的免疫學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)記錄包括滴度的幾何均數(shù)（GMT）、中位數(shù)、標準差（SD）和免疫前后血清抗體范圍的數(shù)據(jù)。若疫苗判定終點是誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，應(yīng)對免疫前、后抗體滴度或濃度達到規(guī)定（或已知保護性的）抗體水平的情況進行說明；必須使用已驗證的檢測方法。4．在劑量反應(yīng)關(guān)系基礎(chǔ)上根據(jù)每個劑量的抗原量來推薦初始免疫的劑量、次數(shù)、持續(xù)時間及加強免疫的必要性。需考慮免疫持續(xù)時間以及加強免疫的必要性。九、Ⅲ期試驗（一）概述Ⅲ期臨床試驗是為提供疫苗效力和安全性數(shù)據(jù)而設(shè)計的大規(guī)模臨床試驗。最低試驗例數(shù)應(yīng)不低于500例。血清學(xué)數(shù)據(jù)至少來自根據(jù)預(yù)定的時間間隔采集血清樣本，至少收集一個中心受試者的血清樣品，以及所有確定為疫苗免疫失敗的人。Ⅲ期試驗中應(yīng)盡可能采取隨機對照雙盲和多中心設(shè)計。若含相同抗原成分的疫苗已廣泛應(yīng)用，或疫苗相關(guān)疾病的發(fā)病率很低，可考慮用與臨床保護相關(guān)的免疫學(xué)指標作為疫苗效力評價的替代終點，也可以用其他與保護作用相關(guān)的參數(shù)來評價。在方案設(shè)計時，應(yīng)考慮因各種原因退出試驗人數(shù)對樣本量的影響，并應(yīng)對退出的原因進行分析。（二）保護效力試驗應(yīng)考慮的因素1．疫苗效力指免疫人群相對于未免疫人群發(fā)病率下降的百分率，為直接保護作用。2．試驗設(shè)計效力試驗通常有兩種方法，分別為試驗性研究和觀察性研究。Ⅲ期試驗中，評價疫苗對預(yù)防疾病或感染的金標準是前瞻性隨機雙盲對照的保護性效力試驗。3．隨機雙盲對照試驗（1）效力試驗應(yīng)按雙盲、隨機和對照要求設(shè)計。受試人群的免疫接種策略、地理分布和流行病學(xué)特征,決定了雙盲、隨機對照試驗的選擇和可行性。（2）幾種可能應(yīng)用的方法①前瞻性隊列研究；②暴露前隊列研究：如對旅行者接種疫苗的研究。（3）應(yīng)對疾病的發(fā)生進行雙盲評價，以減少潛在的判定偏倚，真實反映疫苗的效果。隨機化可避免研究分組產(chǎn)生偏倚，可發(fā)現(xiàn)疫苗和對照間的細小差別。4．獲得效力數(shù)據(jù)的其他替代研究方法（1）根據(jù)疾病的發(fā)生率、流行病學(xué)情況、人口特征及疫苗的預(yù)期效力，可選擇其他替代研究方法，但那些非隨機雙盲對照試驗提供的效力數(shù)據(jù)必須經(jīng)過驗證。（2）替代方法包括①續(xù)發(fā)率研究或家庭內(nèi)接觸研究（可隨機化），為一種特殊類型的暴露前隊列研究，樣本小于其他隨機對照試驗；②非對照、開放性研究：僅用在獲取血清學(xué)反應(yīng)和耐受等附加信息時使用；③觀察性隊列研究：如果倫理學(xué)依據(jù)不支持雙盲隨機對照試驗、需要長時間隨訪或臨床保護判定終點的（如新生兒乙型肝炎疫苗接種）及所需個體數(shù)目太大不能作隨訪等非常情況，可考慮應(yīng)用觀察性隊列研究。但實施大規(guī)模和長時間的試驗難度較大，因此，申請者應(yīng)充分考慮所確定的樣本大小和試驗持續(xù)時間；④病例對照研究。5．對照選擇（1）對照選擇由多個因素決定，安慰劑對照通常在比較組中使用。當試驗疫苗為聯(lián)合組份時，可用已獲批準的非研究組份作為對照疫苗，也可用與研究無關(guān)的預(yù)防其他傳染病的疫苗，因此對照可認為是對其他疾病有效的疫苗，而陽性對照是可預(yù)防相同疾病的疫苗；（2）安慰劑對照：常用在評價新疫苗的保護效力時使用。無活性安慰劑或?qū)ζ渌膊∮行?，但對所研究疾病無效的疫苗可作為單價疫苗對照。試驗組與安慰劑組按1：1比例分配，而其他類型的研究該比例可為2或更高。對多價疫苗，如其中包含預(yù)防新傳染病的組份，對照中不應(yīng)含有該組份；如這種新傳染病疫苗已獲批準或其效力和安全性已被證明，可包含在對照組中，但應(yīng)單獨進行接種；（3）當不符合倫理學(xué)或由于發(fā)病率較低，計算效力所需隨訪期較長而造成隨機對照試驗或續(xù)發(fā)率試驗不可行時，可應(yīng)用觀察性隊列研究獲取支持性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可估計疫苗的效力；（4）發(fā)病率低，不能使用前瞻性對照試驗時，可采用病例對照研究。6．效力試驗的一般考慮（1）試驗規(guī)模是以用臨床保護判定終點或用與保護作用有關(guān)的免疫學(xué)指標為判定終點來確定。以臨床保護判定終點為基礎(chǔ)的效力試驗，通常需要大樣本，可能各組需幾千名受試者。如果受試人群的預(yù)期發(fā)病率較低，為準確評價效力，也需大量受試者。若疾病發(fā)病率高，較小樣本即可。（2）如果以臨床保護作用相關(guān)的免疫學(xué)指標為效力判定終點，在滿足統(tǒng)計學(xué)評價的前提下，每組受試者所需要數(shù)目可以較小。（3）陽性對照①如疫苗含一種新抗原或為不同劑型的已知抗原（如液體與凍干、佐劑改變、賦型劑、防腐劑或抗原劑量改變）或接種途徑改變（如流感疫苗氣霧吸入取代肌肉注射），需要應(yīng)用抗原性相似的陽性對照進行比較；②當陽性對照疫苗效力穩(wěn)定性和有效性受疫苗質(zhì)量、抗原變異、接種覆蓋率及其他保護措施、地區(qū)、流行病學(xué)、社會經(jīng)濟及其他人群特征等因素所影響時，應(yīng)考慮另設(shè)安慰劑對照作為內(nèi)部對照。（4）保護作用的考慮①臨床試驗是以預(yù)防疾病作為判定終點，但有時可能存在實施與倫理上的困難，應(yīng)努力發(fā)現(xiàn)、建立保護作用與免疫學(xué)指標之間的相關(guān)聯(lián)系；②保護作用與免疫學(xué)指標相關(guān)聯(lián)的研究可以群體或個體為基礎(chǔ)。血清學(xué)分析所用實驗室方法需經(jīng)驗證；③以群體為基礎(chǔ)的與保護作用相關(guān)聯(lián)的特定抗體水平，是根據(jù)絕大多數(shù)免疫組人群免疫后具有該抗體水平來確定，而絕大多數(shù)易感人群（未免疫）檢測不出，為此必須在Ⅲ期隊列研究中測定免疫和未免疫人群中具有代表性和具有統(tǒng)計學(xué)意義樣品的免疫學(xué)指標。與保護效果相關(guān)的抗體水平實際上是Ⅲ期試驗疫苗的效力；④對以個體為基礎(chǔ)的與保護相關(guān)聯(lián)指標的研究，免疫前和至少一次免疫后進行抗體水平測定。分析抗體水平與發(fā)病間的關(guān)聯(lián)，目的是了解獲得保護性的最低抗體水平（臨界水平）。在Ⅲ期隊列研究中，若以個體為基礎(chǔ)，必須測定免疫后抗體水平，對用于測定與保護作用相關(guān)的免疫學(xué)指標的方法（抗體或細胞免疫）必須驗證和標準化，以便不同臨床試驗數(shù)據(jù)間有可比性。為建立免疫應(yīng)答與疫苗保護效力之間的聯(lián)系，應(yīng)確定他們之間的定性和定量關(guān)系。（5）保護作用持續(xù)時間和加強免疫的必要性。①隨機對照試驗可為保護期長短和是否需要加強免疫提供早期指征；②對含新抗原疫苗的長期隨訪除考慮抗體應(yīng)答與臨床保護的關(guān)聯(lián)外，還需對抗體反應(yīng)的質(zhì)量和動態(tài)進行觀察，如抗體滴度、血清陽轉(zhuǎn)率和回憶誘導(dǎo)等動態(tài)信息；③疫苗效力試驗完成后及疫苗批準上市后仍應(yīng)對已受試群體進行長期隨訪研究，收集血清學(xué)資料，以進一步確定與保護作用相關(guān)性，以及為是否需要加強免疫及加強免疫程序提供數(shù)據(jù)。（6）Ⅲ期試驗的安全性評價①Ⅱ、Ⅲ期試驗中，對安全性評價的描述和定義，一定程度上應(yīng)與將來實際應(yīng)用情況一致；②應(yīng)盡可能提供用來預(yù)防相同傳染病、抗原性相似的陽性對照數(shù)據(jù)比較的結(jié)果。應(yīng)在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中特別注意安全性問題。包括基因改變的活疫苗對環(huán)境影響等；③應(yīng)徹底調(diào)查常見的不良反應(yīng)，了解所研究產(chǎn)品的特征（如與其他藥物、疫苗相互作用、年齡或流行病學(xué)特性導(dǎo)致的不同效果的因素等）。這些結(jié)果需通過進行大規(guī)模的隨機試驗而獲得，涉及到臨床流行病學(xué)、生物統(tǒng)計、實驗室檢測等很多方法；④隨機研究必須考慮到能發(fā)現(xiàn)常見不良反應(yīng)（≥1/100～≤1/10）及罕見不良反應(yīng)（≤1/10000〉的可能性；⑤安全性評價對象應(yīng)包括所有甚至僅（至少）接種過一個劑量疫苗的受試者，且安全性監(jiān)測應(yīng)從入選開始；⑥在試驗的早期階段就應(yīng)制定對所有受試者進行監(jiān)測的計劃和方案。若有Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)，Ⅲ期中可以僅嚴密監(jiān)測部分受試者（如每組幾百人），以確定受試人群中常見和不嚴重的局部和全身反應(yīng)。對其他的Ⅲ期受試者，應(yīng)監(jiān)測是否有重大或未預(yù)期的嚴重反應(yīng)，如住院、死亡等事件；⑦嚴重不良事件涉及嚴重不良事件的資料須詳細記錄：病人試驗編號或身份證號碼；研究證明不良事件類型、發(fā)生時間、病人臨床特征，包括任何亞臨床疾??；同期預(yù)防接種和用藥及采取的措施和治療；事件起止、持續(xù)時間、結(jié)果及研究者對因果關(guān)系的評價。雖然以群體為基礎(chǔ)的研究通常不易得到引起不良事件的真正原因，但應(yīng)盡可能調(diào)查每個病例與疫苗接種相關(guān)的生物學(xué)聯(lián)系或/和因果關(guān)系。在注冊技術(shù)審評中，須對不良事件報告進行審議，根據(jù)嚴重程度采取相應(yīng)措施，如暫停產(chǎn)品開發(fā)（或僅是短期）或增加其他臨床安全性研究以證實疫苗與反應(yīng)事件之間的關(guān)系。嚴重不良事件跟蹤監(jiān)測期的長短應(yīng)根據(jù)其特性而定。應(yīng)建立標準的病例報告書，用以記錄嚴重不良事件信息，該報告書應(yīng)從Ⅰ期臨床開始使用。免疫接種后的一些嚴重不良事件可能非常少，在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中觀察不到。因此在Ⅳ期臨床試驗期間還應(yīng)進行監(jiān)控。十、Ⅳ期臨床試驗疫苗上市后使用時，對其有效性、安全性和質(zhì)量的監(jiān)測稱為Ⅳ期臨床試驗。（一）Ⅳ期臨床試驗的目的是監(jiān)測疫苗在大量目標人群常規(guī)使用狀態(tài)下的各種情況，目的是發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并監(jiān)控有效性/效力。對不良反應(yīng)和有效性更精確的評價可通過主動監(jiān)測和仔細統(tǒng)計Ⅳ期臨床試驗的數(shù)據(jù)獲得。對于偶發(fā)疾病及罕見疾病，需調(diào)查整個群體以保證統(tǒng)計學(xué)的可信性，但一般研究常局限于分組人群。（二）多數(shù)情況下Ⅳ期臨床試驗采取病例對照或者觀察性隊列研究。（三）上市后監(jiān)測和研究主要針對如下方面1．疫苗的最佳應(yīng)用（與其他疫苗同