巨幼細胞貧血的診治

巨幼細胞貧血匯報人：醫(yī)學生文獻學習巨幼細胞貧血概述巨幼細胞貧血（megaloblasticanemia，MA）是由脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所引起的一組貧血，主要是體內缺乏葉酸和/或維生素B12，亦可因遺傳或藥物因素等導致的獲得性DNA合成障礙引起。本病的特點是呈大細胞性貧血，骨髓內出現巨幼紅細胞、粒細胞及巨核細胞系列。此類貧血的幼紅細胞DNA合成障礙，故又有學者稱之為幼紅細胞增殖異常性貧血。巨幼細胞貧血概述根據缺乏物質的種類，分為單純葉酸缺乏性貧血單純維生素B12缺乏性貧血葉酸和維生素B12同時缺乏性貧血巨幼細胞貧血概述根據病因可分為：①攝入不足：葉酸或維生素B12攝入不足；②吸收不良：胃腸道疾病、藥物干擾和內因子抗體形成（惡性貧血）；③代謝異常：肝病、某些抗腫瘤藥物的影響；④需要增加：哺乳期、妊娠期女性；⑤利用障礙：嘌呤、嘧啶自身合成異?；蚧熕幬镉绊懙?。巨幼細胞貧血流行病學巨幼細胞貧血具有地區(qū)性，我國以山西和陜西等地較多見，患病率可達5.3%惡性貧血在我國則相對少見巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（一）?葉酸代謝及缺乏的原因1.?葉酸代謝和生理作用葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸及L-谷氨酸組成，屬B族維生素，富含于新鮮水果、蔬菜、肉類食品中。食物中的葉酸經長時間烹煮，可損失50%～90%。葉酸主要在十二指腸及近端空腸吸收。每日需從食物中攝入葉酸200μg。人體內葉酸儲存量為5～20mg，近1/2在肝臟。葉酸主要經尿和糞便排出體外，每日排出2～5μg。葉酸代謝過程食物中多聚谷氨酸型葉酸單谷氨酸或雙谷氨酸型葉酸經腸黏膜細胞產生的解聚酶作用進入小腸黏膜上皮細胞經葉酸還原酶催化及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作用還原為二氫葉酸（FH2）和四氫葉酸（FH4）后者再轉變?yōu)橛猩砘钚缘腘?5-甲基四氫葉酸（N?5-FH4）經門靜脈入肝血漿中N?5-FH4與白蛋白結合后轉運到組織細胞（經葉酸受體）一部分N?5-FH4經膽汁排泄到小腸后重新吸收，即葉酸的腸肝循環(huán)在細胞內，經維生素B12依賴性甲硫氨酸合成酶的作用，N?5-FH4轉變?yōu)镕H4，一方面為DNA合成提供一碳基團如甲基（—CH3）、亞甲基（—CH2—）和甲?；ā狢H=O）等；另一方面，FH4經多聚谷氨酸葉酸合成酶的作用再轉變?yōu)槎嗑酃劝彼嵝腿~酸，并成為細胞內輔酶。巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（一）?葉酸代謝及缺乏的原因2.?葉酸缺乏的原因①攝入減少：主要原因是食物加工不當，如烹調時間過長或溫度過高，破壞大量葉酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉、蛋類減少。②需要量增加：妊娠期婦女每天葉酸的需要量是400～600μg，生長發(fā)育的兒童及青少年以及慢性反復溶血、白血病、腫瘤、甲狀腺功能亢進及長期慢性腎衰竭用血液透析治療的患者，葉酸的需要量都會增加，如補充不足就可導致葉酸缺乏。③吸收障礙：腹瀉、小腸炎癥、腫瘤、手術，以及某些藥物（抗癲癇藥物、柳氮磺吡啶、乙醇等）影響葉酸的吸收。巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（一）?葉酸代謝及缺乏的原因2.?葉酸缺乏的原因④利用障礙：抗核苷酸合成藥物如甲氨蝶呤、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干擾葉酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4轉移酶、N?5，N10-亞甲基FH4還原酶、FH2還原酶和亞氨甲基轉移酶）可影響葉酸的利用。⑤葉酸排出增加：血液透析、酗酒可增加葉酸排出。巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（二）?維生素B12代謝及缺乏的原因1.?維生素B12代謝和生理作用維生素B12在人體內以甲基鈷胺素形式存在于血漿，以5-脫氧腺苷鈷胺素形式存于肝及其他組織。正常人每日需維生素B121μg，主要來源于動物肝、腎、肉，魚、蛋及乳品類等食品。人體內維生素B12的儲存量約為2～5mg，其中50%～90%在肝。維生素B12主要經糞便、尿排出體外。維生素B12代謝過程食物中的維生素B12與蛋白結合經胃酸和胃蛋白酶消化與蛋白分離再與胃黏膜壁細胞合成的R蛋白結合R-維生素B12復合物（R-B12）進入十二指腸，經胰蛋白酶作用R蛋白被降解兩分子維生素B12又與同樣來自胃黏膜上皮細胞的內因子（IF）結合形成IF-B12復合物IF保護維生素B12不受胃腸道分泌液破壞，到達回腸末端與該處腸黏膜上皮細胞刷狀緣的IF-B12受體結合進入腸上皮細胞，繼而經門靜脈入肝巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（二）?維生素B12代謝及缺乏的原因2.?維生素B12缺乏的原因（1）攝入減少（2）吸收障礙（3）利用障礙巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（二）?維生素B12代謝及缺乏的原因2.?維生素B12缺乏的原因（1）攝入減少：完全素食者因攝入減少導致維生素B12缺乏，正常時，每天有5～10μg的維生素B12隨膽汁進入腸腔，胃壁分泌的內因子足夠幫助重吸收膽汁中的維生素B12，故素食者一般約10～15年才會發(fā)展為維生素B12缺乏。巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（二）?維生素B12代謝及缺乏的原因2.?維生素B12缺乏的原因（2）吸收障礙：這是維生素B1212缺乏最常見的原因，可見于：①內因子缺乏，如惡性貧血、胃切除、胃黏膜萎縮等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④腸道疾病；⑤先天性內因子缺乏或維生素B12吸收障礙；⑥藥物（對氨基水楊酸、新霉素、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍等）影響；⑦腸道寄生蟲（如闊節(jié)裂頭絳蟲?。┗蚣毦罅糠敝晨上木S生素B12。巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（二）?維生素B12代謝及缺乏的原因2.?維生素B12缺乏的原因（3）利用障礙：先天性轉鈷蛋白Ⅱ（TCⅡ）缺乏引起維生素B12輸送障礙；麻醉藥氧化亞氮可將鈷胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（三）?發(fā)病機制葉酸的各種活性形式，包括N?5-甲基FH4和N?5，N10-亞甲基FH4作為輔酶，為DNA合成提供一碳基團。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，繼而形成dTTP。由于葉酸缺乏，dTTP形成減少，DNA合成障礙，DNA復制延遲。而RNA合成所受影響不大，細胞內RNA/DNA比值增大，造成細胞體積增大，胞核發(fā)育滯后于胞質，形成巨幼變。骨髓中紅系、粒系和巨核系細胞發(fā)生巨幼變，分化成熟異常，在骨髓中過早死亡，導致全血細胞減少。DNA合成障礙也累及黏膜上皮組織，影響口腔和胃腸道功能。巨幼細胞貧血病因和發(fā)病機制（三）?發(fā)病機制維生素B12缺乏導致甲硫氨酸合成酶催化同型半胱氨酸轉變?yōu)榧琢虬彼嵴系K，這一反應由N?5-甲基FH4提供甲基。因此，N?5-甲基FH4轉化為FH4障礙，繼而引起N?5，N10-亞甲基FH4合成減少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供體，故dTTP合成和DNA合成障礙。維生素B12缺乏還可引起神經精神異常。其機制與兩個維生素B12依賴性酶（L-甲基丙二酰-CoA變位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反應發(fā)生障礙有關。前酶催化反應障礙導致神經髓鞘合成障礙，并有奇數碳鏈脂肪酸或支鏈脂肪酸摻入髓鞘中；后酶催化反應障礙引起神經細胞甲基化反應受損。藥物干擾核苷酸合成也可引起巨幼細胞貧血。巨幼細胞貧血臨床表現1.?血液系統(tǒng)表現起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭暈、頭昏、心悸等貧血表現。重者全血細胞減少，反復感染和出血。少數患者可出現輕度黃疸。巨幼細胞貧血臨床表現

【臨床表現】2.?消化系統(tǒng)表現口腔黏膜、舌乳頭萎縮，反復發(fā)作的舌炎，舌面光滑，舌乳頭消失，呈“牛肉樣舌”，可伴舌痛。胃腸道黏膜萎縮可引起食欲缺乏、惡心、腹脹、腹瀉或便秘。牛肉樣舌鏡面舌巨幼細胞貧血臨床表現

3.?神經系統(tǒng)表現和精神癥狀對稱性遠端肢體麻木、深感覺障礙；共濟失調或步態(tài)不穩(wěn)；味覺、嗅覺降低；錐體束征陽性、肌張力增高、腱反射亢進；視力下降、黑矇征；重者可有大小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神癥狀。維生素B12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺、妄想甚至精神錯亂等表現。巨幼細胞貧血實驗室檢查1.?血象呈大細胞性貧血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。網織紅細胞計數可正?；蜉p度增高。重者全血細胞減少。血涂片中可見紅細胞大小不等、中央淡染區(qū)消失，有大橢圓形紅細胞、點彩紅細胞等；中性粒細胞核分葉過多（5葉核占5%以上或出現6葉以上核），亦可見巨型桿狀核粒細胞。血涂片巨幼細胞貧血實驗室檢查2.?骨髓象增生活躍或明顯活躍。紅系細胞增生顯著、巨幼變（胞體大，胞質較胞核成熟，“核幼漿老”）；粒系細胞也有巨幼變，成熟粒細胞多分葉；巨核細胞體積增大，分葉過多。骨髓鐵染色常提示貯鐵增多。骨髓涂片巨幼細胞貧血實驗室檢查3.?血清維生素B12、葉酸及紅細胞葉酸含量測定血清維生素B12低于74pmol/L（100ng/ml）（維生素B12缺乏）。血清葉酸低于6.8nmol/L（3ng/ml），紅細胞葉酸低于227nmol/L（100ng/ml）（葉酸缺乏）。巨幼細胞貧血實驗室檢查4.?其他①胃酸降低、內因子抗體及希林（Schilling）試驗（測定放射性核素標記的維生素B12吸收情況）陽性（惡性貧血）；②尿同型半胱氨酸24小時排泄量增加（維生素B12缺乏）；③血清非結合膽紅素可稍增高。巨幼細胞貧血診斷①有葉酸、維生素B12缺乏的病因及臨床表現；②外周血呈大細胞性貧血，中性粒細胞核分葉過多；③骨髓呈典型巨幼變，無其他病態(tài)造血表現；④血清葉酸和/或維生素B12水平降低；⑤試驗性治療有效。葉酸或維生素B12治療1周左右網織紅細胞上升者，應考慮葉酸或維生素B12缺乏巨幼細胞貧血鑒別診斷1.?造血系統(tǒng)腫瘤性疾病如急性紅白血病、骨髓增生異常性腫瘤，骨髓可見巨幼變等病態(tài)造血表現，葉酸、維生素B12水平不低且補充后無效。2.?有紅細胞自身抗體的疾病如溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、Evans綜合征、免疫相關性全血細胞減少，不同階段的紅細胞可因抗體附著而“變大”，又有血清非結合膽紅素增高，少數患者尚合并內因子抗體陽性，故極易與單純葉酸、維生素B12缺乏引起的MA混淆。其鑒別點是此類患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血。巨幼細胞貧血鑒別診斷3.?合并高黏滯血癥的貧血如多發(fā)性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附于紅細胞而使紅細胞呈“緡錢狀”，血細胞自動計數儀測出的MCV偏大，但骨髓瘤的特異表現是MA所沒有的。4.?非造血系統(tǒng)疾病甲狀腺功能減退癥、腫瘤化療后等巨幼細胞貧血治療（一）?原發(fā)病的治療有原發(fā)?。ㄈ缥改c道疾病、自身免疫病等）的MA，應積極治療原發(fā)??；用藥后繼發(fā)的MA，應酌情停藥。（二）?補充缺乏的營養(yǎng)物質1.?葉酸缺乏：口服葉酸，每次5～10mg，每日3次，用至貧血表現完全消失；若無原發(fā)病，無須維持治療；如同時有維生素B12缺乏，則須同時注射維生素B12，否則可加重神經系統(tǒng)損傷。2.?維生素B12缺乏：肌內注射維生素B12，每次500μg，每周2次；無維生素B12吸收障礙者可口服維生素B12片劑500μg，每日1次；若有神經系統(tǒng)表現，治療維持半年到1年；惡性貧血患者，治療維持終身。巨幼細胞貧血預防加強營養(yǎng)知識教育，