醫(yī)學(xué)教程 黃東平多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理

多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理

—硼替佐米不良反應(yīng)的防治皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液科黃東平196219831986199619992000+BisphosphonatesOralmelphalan

andprednisoneVADHigh-dosedexamethasoneHigh-dosetherapywithautologousstemcellsupportProteasomeinhibitorsOtherimmuno-modulatoryagents多發(fā)性骨髓瘤治療的里程碑High-dosemelphalan1984ThalidomideABMT新藥誘導(dǎo)治療：提高治療反應(yīng)率和CR率Harousseauetal.Haematologica2005;90(Suppl1):148(AbstractP0.724)Oakerveeetal.BrJHaematol2005;129:755–62Jakubowiaketal.Bloodabs3093.presentatiaonatASH2006Jagannathetal.ASH2006;abs796＃Popatetal.Blood2005;106(Abstract2554);PosteratASH2005Wangetal.Blood2005;106(Abstract784);PresentedatASH2005RobertZetal.Blood,abs797#.pretationatASH2006硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)+ASCT:更高的CR率(post-transplantresponses)Reduced-dosePADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%19%B±Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD誘導(dǎo)

ASCT和新藥治療使年輕MM的療效明顯提高（1984-1986-2002-2004）Brenneretal;Blood2008;111:2521-26新藥的應(yīng)用明顯延長(zhǎng)中國(guó)MM的生存(BDH1990-1999)median=40月(BDH2000-2007)硼替佐米近遠(yuǎn)期療效優(yōu)于沙利度胺

方案N

中位療程

ORR

VGPR

PAD

70

4

97.2%77.2%

TAD

30

4

91.3

47.8%

硼替佐米副作用常見(jiàn)應(yīng)予重視

8硼替佐米的神經(jīng)毒性外周感覺(jué)神經(jīng)?。鹤畛Ｒ?jiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙聽(tīng)力損傷中樞神經(jīng)損傷：上行性腦脊髓膜炎

罕見(jiàn)但致命PN是MM的常見(jiàn)并發(fā)癥PN的原因神經(jīng)淀粉樣變性神經(jīng)脫髓鞘脊髓壓迫

藥物損傷長(zhǎng)春堿鉑類新藥

沙利度胺：50%以上

硼替佐米：31%to50%PN的危害影響生活質(zhì)量影響后繼治療影響生存增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)少數(shù)威脅生命PN是硼替佐米常見(jiàn)的不良反應(yīng)Cancer2007;110:1042–8硼替佐米治療前后外周神經(jīng)病變比較影響硼替佐米外周神經(jīng)病的因素13硼替佐米引起PN：與累積劑量相關(guān)5個(gè)療程之后，PN無(wú)顯著增加JPeripherNervSyst.2008;13:27-46.

緩解的深度與長(zhǎng)期療效密切相關(guān)MR：微小緩解；PR：部分緩解；VGPR：非常好的部分緩解；nCR：接近完全緩解；CR：完全緩解；sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解；Molecular/FlowCR:分子學(xué)上的完全緩解NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.Harousseauetal.Blood2009;114(15):3139-46Chanan-Khanetal.JClinOncol2010;28(15):2612-24初始治療疾病進(jìn)展時(shí)間VISTA：硼替佐米足程治療（24周）能使更多患者獲得最大療效周數(shù)最大療效患者數(shù)84%N=682

建議VMP方案治療初治非移植MM患者，至少24周

VMP方案足程治療，使更多的初治非移植MM患者獲得CR84%的顯效患者在24周內(nèi)達(dá)到最大療效102例獲得CR的患者中，28%是在24周后的持續(xù)治療中獲得HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005硼替佐米治療有效的患者最大血清M蛋白減少的發(fā)生時(shí)間大約20%的硼替佐米治療有效患者在8個(gè)或更多療程之后獲得最大的血清M蛋白減少最大療效:M蛋白下降后，指標(biāo)水平持續(xù)2個(gè)療程不變*在最初的緩解之后APEX研究：

超過(guò)80%患者在24周獲得最大療效萬(wàn)珂?治療獲得高質(zhì)量緩解確認(rèn)最大療效鞏固和維持療效

最佳療效最佳療效

最佳療效最佳療效

初次判定期確認(rèn)期鞏固期維持期（至少4個(gè)療程）（2個(gè)療程）（2個(gè)療程）

MM指標(biāo)水平持續(xù)不變療程

4

6

8緩解程度足程治療（8療程：24周）是獲得最大療效的保障VHAclinicalguidancefortheinitialmanagementofadultswithmultiplemyeloma.2009.中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011).

中華內(nèi)科雜志[J].2011;50(10):892-896.外周神經(jīng)病變及其處理

周圍神經(jīng)病變的分級(jí)分級(jí)定義0級(jí)1級(jí)正常淺感覺(jué)異常2級(jí)深腱反射消失或感覺(jué)異常，但不影響功能3級(jí)客觀感覺(jué)喪失或感覺(jué)異常，影響功能，但不妨礙日常生活4級(jí)感覺(jué)喪失或感覺(jué)異常，妨礙日常生活*NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,Version3.0,Dec.2003預(yù)防：基線評(píng)估和密切監(jiān)測(cè)

對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)

定期評(píng)估---每次用藥前---治療期間用特異性的問(wèn)題積極詢問(wèn)患者相關(guān)的癥狀

患者很少自己表述不適癥狀—這些癥狀很難描述

在難以確定外周神經(jīng)病等級(jí)時(shí)—選擇高一級(jí)別

用神經(jīng)毒性評(píng)估工具對(duì)患者PN情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)調(diào)查問(wèn)卷提高了患者對(duì)PN癥狀的知曉率并且為追蹤其變化提供了模板問(wèn)題完全沒(méi)有稍微有點(diǎn)有一些相當(dāng)多非常嚴(yán)重我的手/腳有麻木、刺痛感我有耳鳴我扣鈕扣有困難我對(duì)感覺(jué)手中小物品形狀有困難我行走有困難ColsonK,etal.CancerNurs.2008;31:239-249.PN的藥物預(yù)防：？丙種球蛋白：新加坡氨磷酊：蔡真（中華血液學(xué)雜志）胸腺肽：陳文明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物PN處理的關(guān)鍵：及時(shí)發(fā)現(xiàn)、迅速處理迅速做出反應(yīng)至關(guān)重要

——?jiǎng)┝繙p少或間隔延長(zhǎng)

——更換無(wú)神經(jīng)毒性的藥物

——改善癥狀DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11:1086-1095.

周圍神經(jīng)病的處理：Bortezomib的劑量調(diào)整公司推薦NCCN推薦1級(jí)無(wú)需處理減1個(gè)劑量水平或改為1周1次1級(jí)（疼痛）/2級(jí)減量至1.0mg/m21周2次者：減少1個(gè)劑量水平或改為1周1次1周1次者：減少1個(gè)劑量水平或暫時(shí)停用2級(jí)（疼痛）/3級(jí)暫停至癥狀恢復(fù)；重新應(yīng)用開(kāi)始劑量0.7mg/m2并改為1周1次停用4級(jí)停用停用1.Velcade[packageinsert].Cambridge,MA;MillenniumPharmaceuticals,Inc.;2011;

2.RichardsonP,etalLeukemia2011,23Dic[Epubaheadofprint]1級(jí)無(wú)需處理2級(jí)減量至50%3級(jí)停用至癥狀改善至1級(jí)，重新開(kāi)始應(yīng)用為50%劑量4級(jí)停用周圍神經(jīng)病的處理：沙利度胺劑量調(diào)整周圍神經(jīng)病變處理：對(duì)癥治療止痛劑：口服或局部用藥抗抑郁藥物營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物：vitaminB1，B6，B12，氨基酸，神經(jīng)妥洛平等穿舒適的鞋，局部按摩及針灸等物理治療提高硼替佐米治療耐受性的策略調(diào)整用藥方法--調(diào)整用藥頻率

--調(diào)整用藥劑量

改變給藥途徑硼替佐米靈活的給藥方法和給藥劑量VMPⅢ期相關(guān)臨床研究匯總30weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weekly5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib:d1,8,22,29ineachcycleonce-weekly24weeksVMPVISTA1-39x5weekcycles(9x35d)Bortezomibond1,8,15,22ineachcycle;

once-weekly

54weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib;twice-weeklyVMP5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib;once-weekly45weeksGIMEMA4,525weeks6weeksUpto3years5x5weekcycles(5x35d)Bortezomib:d1,8,15,22ineachcycleonce-weekly1x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weeklyBortezomib:every3monthsone21-dcycle(d1,4,8,11)PETHEMA/GEM6VMP1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.硼替佐米實(shí)際給藥劑量：一周1次與一周2次相同研究計(jì)劃給藥總量實(shí)際給藥總量VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,767.6mg/m238.5mg/m2VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

46.8mg/m239.4mg/m2PETHEMA/GEM6,736.4mg/m2n/aGIMEMA4

twice-weeklyonce-weeklyPlanneddose67.6mg/m246.8mg/m2

Delivereddose40.1mg/m239.4mg/m2

**Estimatedtotalmgperpatient68mg67mg**Estimatedwithaveragepatient1.7m21.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.硼替佐米一周一次療效相當(dāng)?shù)褪苄愿纳芐tudydetailsEfficacySensoryPNDiscont.duetoPNDiscont.duetoAEsoverallORRCRMedianPFS3-yrOSAllgradesGrade3/4VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,771%30%21.7m68.5%47%13%14%*34%VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

79%23%27m87%22%2%4%17%PETHEMA/GEM6,780%20%34m74%n/a7%n/a12%?1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-9172.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259-22664.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-51095.Bringhenetal.Blood2010;116:4745-47536.Mateosetal.LancetOncol2010;11:934-9417.Mateosetal.Haematologica2011;96(s1):S81(AbstractP-175);posterpresentationatIMW2011?DiscontinuationsduetoSAEs*3%discontinuedVMP;11%selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN54例患者隨機(jī)分為兩組：1.3mg/m2(n=26)

或1.0mg/m2(n=28)

2個(gè)療程時(shí)疾病進(jìn)展或4個(gè)療程時(shí)疾病穩(wěn)定的患者，可以加上地塞米松治療。中位既往3線治療失?。?8%接受過(guò)SCT）。21天為1個(gè)療程。第1、4、8和11天給藥，休息10天，最多應(yīng)用8療程總緩解率由獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)判定，采用Bladé等制定的

EBMT判定標(biāo)準(zhǔn)CREST試驗(yàn)（II期）：標(biāo)準(zhǔn)劑量?jī)?yōu)于低劑量療效對(duì)比

CREST

分組萬(wàn)珂劑量ORR中位TTP中位OS1.3mg/m250%1.0mg/m233%1.3mg/m262%11.7

月60月1.0mg/m244%7.0月26.7

月硼替佐米單藥硼替佐米

+/-地塞米松1.3mg/m2組的療效明顯優(yōu)于1.0mg/m2組Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.JagannathASH2007,abstract#2717Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.CREST試驗(yàn)：兩個(gè)劑量組安全性相似硼替佐米皮下注射：

——減少PN，維持療效硼替佐米皮下給藥和靜脈給藥

在MM患者的I期對(duì)照試驗(yàn)

主要目標(biāo)和次要目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）有效性和安全性24例RRMM患者隨機(jī)（未分層）接受8個(gè)療程的硼替佐米治療，在第1、4、8和11天給予：1.3mg/m2

靜脈（IV）推注

（A組）1.3mg/m2

皮下（SC）注射（B組）

患者接受既往治療的中位療程數(shù)為2Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911治療暴露與副反應(yīng)A組-IV(n=12)B組-SC(n=12)治療暴露中位療程數(shù)66平均總劑量28.55mg/m224.25mg/m2副反應(yīng)所有AE12(100%)11(92%)所有

≥3級(jí)的AE9(75%)7(58%)所有SAE5(42%)1(8%)所有引起停藥的AE6(50%)3(25%)所有需要減量的AE4(33%)7(58%)Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911兩組副反應(yīng)（AEs）的發(fā)生率與類型類似(AEs)3/4級(jí)副反應(yīng)A組-IV(n=12)B組-SC(n=12)中性粒細(xì)胞減少6(50%)2(17%)血小板減少3(25%)3(25%)周圍神經(jīng)病變2(17%)2(17%)貧血1(8%)1(8%)白細(xì)胞減少1(8%)1(8%)Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911緩解率：兩組ORR類似A組-IV(n=12)B組-SC(n=12)ORR(CR+VGPR+PR)5(42%)7(58%)CR1(8%)1(8%)VGPR3(25%)2(17%)PR1(8%)4(33%)

MR4(33%)1(8%)

NC3(25%)1(8%)

PD01(8%)

無(wú)法評(píng)估02(17%)NC–無(wú)變化Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911

一項(xiàng)III期前瞻性隨機(jī)研究（MMY-3021）：

硼替佐米皮下與靜脈用藥治療復(fù)發(fā)性MM患者的比較主要目的硼替佐米SC與IV給藥治療既往治療過(guò)的MM患者4個(gè)療程后，ORR（CR+PR）的比較。評(píng)估兩種用藥方式的安全性和耐受性，包括SC給藥的局部耐受性Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.研究設(shè)計(jì)SC:

硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天如4個(gè)療程后≤PR：添加地塞米松20mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天IV:

硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天如4個(gè)療程后≤PR：添加地塞米松20mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天18個(gè)21天療程隨機(jī)22:1隨機(jī)分配到SC組和IV組

(N=222)

10個(gè)國(guó)家的53個(gè)中心（歐洲、亞洲和南美）Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.皮下（SC）注射部位旋轉(zhuǎn)在同一個(gè)療程內(nèi)應(yīng)該避免在相同部位注射在下列部位之間交替右側(cè)和左側(cè)腹部上象限和下象限或者在下列部位之間右側(cè)和左側(cè)大腿近端部位和遠(yuǎn)端部位12345678LRMoreauP,etal.LancetOncol.2011;12(5):431-40.治療暴露硼替佐米

IV(N=74)硼替佐米

SC(N=147)中位治療療程數(shù),n

(范圍)8

(1–10)8

(1–10)中位研究治療時(shí)間，周(范圍)22.6(0.6–30.7)22.6

(0.1–33.1)中位硼替佐米蓄積劑量，mg/m2

(范圍)31.46

(2.6–51.8)33.76

(1.2–52.8)接受地塞米松治療的患者，%5356中位地塞米松劑量強(qiáng)度，mg/cycle

(范圍)160

(72–160)160

(40–163.3)患者安全性數(shù)據(jù)：SC組1例患者未接受治療Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.主要終點(diǎn)：

—4療程緩解率（硼替佐米單藥治療）緩解率,%硼替佐米IV

(N=73)硼替佐米SC(N=145)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

(95%CI)ORR(CR+PR)42420.99(0.71,1.37),p=0.002CR86CR+nCR1412PR3436nCR56VGPR34≥VGPR(CR+nCR+VGPR)1616緩解可評(píng)估患者數(shù)據(jù)清晰闡述了4個(gè)療程后ORR非劣效假說(shuō)Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.8療程緩解率(硼替佐米

±地塞米松)

緩解率,%硼替佐米IV

±地塞米松

(N=73)硼替佐米SC±地塞米松(N=145)ORR(CR+PR)5252

CR*1210

PR4042nCR1010VGPR35≥VGPR(CR+nCR+VGPR)2525患者接受地塞米松治療后緩解改善(療程

48)，n/N(%)n=39n=82PR

CR2/15(13)4/31(13)<PRPR7/23(30)14/47(30)緩解可評(píng)估患者數(shù)據(jù)*骨髓評(píng)估確定CRsMoreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.至緩解時(shí)間及DOR緩解患者硼替佐米

IV,N=38硼替佐米SC,N=76中位至首次緩解時(shí)間,月(范圍)1.4(0.7–5.3)1.4(0.7–5.9)中位至最佳緩解時(shí)間,月(范圍)1.5(0.7–6.3)1.6(0.7–9.1)中位DOR,月(95%CI)8.7(7.6,12.1)9.7(8.4,15.3)1009080706050403020100

患者緩解率(%)IVSC隨機(jī)分配天數(shù)

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.至疾病進(jìn)展時(shí)間1009080706050403020100

無(wú)進(jìn)展患者(%)IVSC隨機(jī)分配天數(shù)TTPIVSCP值中位數(shù),天

(95%CI)(11.6–10.6)9.4個(gè)月(8.5–11.7)10.4個(gè)月0.387風(fēng)險(xiǎn)比

(95%CI)0.839(0.564,1.249) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.1年存活率1009080706050403020100患者存活率(%)

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600IVSC隨機(jī)分配天數(shù)IVSC1年存活率,%(95%CI)76.7(64.1,85.4)72.6(63.1,80.0)Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.

藥動(dòng)學(xué)SC注射后硼替佐米暴露與IV推注相同硼替佐米

IV

(N=14)硼替佐米

SC

(N=17)Cmax(ng/mL),平均

(SD)223(101)20.4(8.87)Tmax(min),平均(范圍)2(2–5)30(5-60)AUClast(ng.h/mL),平均

(SD)151(42.9)155(56.8)10001001010.10.01硼替佐米平均濃度

(ng/mL)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72時(shí)間(小時(shí))IV(n=14)SC(n