組織工程人造皮膚

組織工程人造皮膚1組織工程人造皮膚重要性皮膚是人體的重要器官之一，在60天內(nèi)可完全更新一次。皮膚不僅能使人不受到污物或細(xì)菌的侵襲，也能保持人體內(nèi)的水分不致逃逸。當(dāng)大面積的皮膚受到嚴(yán)重的燒傷或損害，醫(yī)生必須立即輸入液體并保護(hù)傷口，如果僅是皮膚的淺層受損，新皮膚會(huì)再生。如果病人受到了嚴(yán)重的燒傷，皮膚就不能靠自己修復(fù)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們對(duì)嚴(yán)重的皮膚缺損創(chuàng)面，只能靠切取自體正常部位的皮膚移植修復(fù)，盡管能治愈創(chuàng)面，但在取皮部位卻留下了新的創(chuàng)傷，常常導(dǎo)致疤痕增生，甚至因取皮過(guò)深，供皮區(qū)難以自愈，形成水皰，反復(fù)潰瘍，導(dǎo)致“好了舊傷又添新疤”。據(jù)介紹，遇到大面積嚴(yán)重?zé)齻牟∪耍绻湔Ｆつw所剩無(wú)幾，缺乏自體皮源及時(shí)封閉創(chuàng)面，常常引起創(chuàng)面及全身嚴(yán)重的感染等一系列并發(fā)癥，有可能危機(jī)生命。因此，國(guó)際醫(yī)學(xué)界一直試圖在體外制造一種皮膚代用品，用來(lái)更換人體損壞的皮膚組織。過(guò)去，能讓重度燒傷病人活下來(lái)的，在100人中只有22人；用了人造皮膚后，增加到64人。負(fù)面作用是，人造皮膚固然挽救了生命，但也帶來(lái)感染，有時(shí)人體還會(huì)對(duì)它作出不良反應(yīng)：結(jié)成很硬的疤。今天，人造皮膚用于皮膚移植的第一期治療。人造皮膚保護(hù)傷口免受感染，并促進(jìn)結(jié)締組織的生長(zhǎng)。人體的免疫系統(tǒng)會(huì)逐漸分解多聚物，一旦病人自己的表層皮膚被植上以后，傷口會(huì)很快愈合。2組織工程人造皮膚研究歷史臨床上對(duì)組織器官的大量需求,促進(jìn)了組織工程研究及其產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。美國(guó)、歐洲、日本、新加坡和韓國(guó),是世界上組織工程研究最為發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)。美國(guó)在組織工程領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先地位,早在1988年就以基金的形式資助了組織工程的系列研究課題。2001年美國(guó)成立了組織工程學(xué)會(huì)，并逐漸形成全球性的學(xué)術(shù)組織。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1995年－2002年，組織工程領(lǐng)域累計(jì)投入45億美元，產(chǎn)業(yè)的綜合規(guī)模年擴(kuò)增率為11%。到2002年底，16個(gè)國(guó)家從事組織工程產(chǎn)業(yè)的公司有89家、人數(shù)達(dá)2611人。組織工程生產(chǎn)分為4類：細(xì)胞類（如干細(xì)胞/治療性克隆、微囊化細(xì)胞治療）；代謝類（如生物人工肝、生物人工腎、生物人工胰腺）；結(jié)構(gòu)類（如皮膚、心血管病、骨骼?。?；其他類型。近年來(lái)細(xì)胞類公司發(fā)展最為迅速，幾乎占組織工程產(chǎn)業(yè)公司總數(shù)的50%。在組織工程技術(shù)不斷發(fā)展的近20年里,整個(gè)組織工程產(chǎn)業(yè)公司的數(shù)量和模式在不斷進(jìn)行調(diào)整,優(yōu)勝劣汰。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)并公布了11種組織工程皮膚產(chǎn)品:Biobrane(1989年)、Alloderm(1996年)、TransCyte(1997年)、Apligraf(1998年)、Dermagraft(2001年)、OrCel(2001年)、Promogran(2002年)、Integra(2002年),OasisWoundMatrix(2006年)、IntegraFlowableWoundMatrix（2007年）、PriMatrix(2008年)和一種組織工程軟骨Carticel(1997年)，還有多種產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)之中。而獲得FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品的幾家公司又都遇到了一些挫折：出品Apligraf產(chǎn)品的Organogenesis公司已經(jīng)于2002申請(qǐng)破產(chǎn)（2003年擺脫破產(chǎn)，并于2007年實(shí)現(xiàn)收支平衡和利潤(rùn)再投資，同年的Apligraf銷售額達(dá)6000萬(wàn)美元）；出品Dermagraft產(chǎn)品的AdvancedTissueSciences公司經(jīng)營(yíng)斷斷續(xù)續(xù),其產(chǎn)品將被Smith&Nephew公司銷售；出品OrCel產(chǎn)品的OrCel公司財(cái)政上已經(jīng)出現(xiàn)危機(jī)；出品Carticle產(chǎn)品的GenzymeBiosurgery公司規(guī)模已經(jīng)縮小且并入了其母公司Genzyme。從2003年以來(lái)，各國(guó)組織工程研究未出現(xiàn)突破，F(xiàn)DA也再未批準(zhǔn)任何組織工程醫(yī)療產(chǎn)品，組織工程研究和產(chǎn)業(yè)化從初始的狂熱轉(zhuǎn)入低潮階段。第四軍醫(yī)大學(xué)與陜西艾爾膚公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的我國(guó)第1個(gè)組織工程產(chǎn)品安體膚于2007年11月13日獲得批準(zhǔn)。目前他們正在開(kāi)發(fā)組織工程脫細(xì)胞真皮（重組人脫細(xì)胞真皮基質(zhì)）、組織工程皮膚系列產(chǎn)品：含脂肪層組織工程皮膚、含色素組織工程皮膚、含微血管組織工程皮膚、含毛囊組織工程皮膚及組織工程真皮。第三軍醫(yī)大學(xué)采用復(fù)方殼聚糖和動(dòng)物源性材料（異種脫細(xì)胞真皮支架、基因轉(zhuǎn)染豬皮、豬胚胎皮膚前體組織）構(gòu)建組織工程皮膚。目前正在中國(guó)藥品生物制品檢定所進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)檢測(cè)。組織工程（上海）國(guó)家工程研究中心初步建成表皮細(xì)胞庫(kù)、皮膚成纖維細(xì)胞庫(kù)，解決了產(chǎn)品的種子細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題，正在開(kāi)展種子細(xì)胞與殼聚糖-明膠薄膜材料體外構(gòu)建含汗腺的組織工程皮膚，目前正在中國(guó)藥品生物制品檢定所進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)。3國(guó)外組織皮膚簡(jiǎn)介3.1Integra1980年，Yannas等將牛腱Ⅰ型膠原、葡糖胺聚糖、6-硫酸軟骨素共價(jià)交聯(lián)成有一定孔隙的海綿網(wǎng)格,再在其表面涂上一層薄的硅膠膜制成一種兩層結(jié)構(gòu)的真皮替代物，外層薄硅膠膜起臨時(shí)性的“表皮”作用，可防止體液?jiǎn)适Ш臀⑸锶肭?；?nèi)層相當(dāng)于真皮,為海綿網(wǎng)格。移植于全厚創(chuàng)面后，內(nèi)層逐漸降解，患者自體內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等逐漸從傷口周圍長(zhǎng)入，形成新的真皮結(jié)構(gòu)，2周后待真皮部分血管化，再移去上層硅膠膜，即可在新生真皮組織上移植薄層網(wǎng)狀自體皮片。創(chuàng)面愈合后，瘢痕形成和攣縮較少，再生的皮膚彈性好，臨床應(yīng)用療效滿意，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其商品名為“Integra”。隨后,Boyce等簡(jiǎn)化了膠原海綿皮膚的制作方法,提高了機(jī)械強(qiáng)度,并使膠原海綿的形狀、大小和厚度可隨意調(diào)整。Chu等進(jìn)一步改進(jìn)了Integra的制作方法，應(yīng)用一步操作法制成的網(wǎng)狀復(fù)合皮片,比常規(guī)的二步操作法更能有效地利用供體皮膚，加快傷口愈合,且收縮少、外形好。Dantzer等為31例患者的39處創(chuàng)面進(jìn)行Integra移植，平均每次移植的面積達(dá)267cm2，隨訪6個(gè)月～4年，優(yōu)良率達(dá)91.9%。其操作簡(jiǎn)便，外觀較好，但需二期手術(shù)移植自體表皮,住院時(shí)期長(zhǎng)，并可能出現(xiàn)感染、硅膠膜剝離等并發(fā)癥。3.2AlloDerm是由美國(guó)LifeScience公司生產(chǎn)的一種商品化脫細(xì)胞真皮基質(zhì)，將新鮮尸體皮通過(guò)理化作用去除表皮和細(xì)胞成分制成。AlloDerm去除了細(xì)胞成分，大大降低了免疫原性，但仍保留了細(xì)胞外基質(zhì)支架的三維結(jié)構(gòu)和完整的基底膜復(fù)合體，可引導(dǎo)新生細(xì)胞擴(kuò)展，與培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞構(gòu)成復(fù)合膜片。Gryskiewicz等應(yīng)用AlloDerm進(jìn)行58例(原發(fā)21例，繼發(fā)37例)鼻面部病人的整形。手術(shù)時(shí)在移植物上覆蓋上AlloDerm進(jìn)行鼻外形缺陷矯正，經(jīng)長(zhǎng)期隨訪，總體結(jié)果優(yōu)良，僅部分發(fā)生了移植物吸收。3.3Biobrane它是雙層膜狀物，外層是薄的硅膠膜，內(nèi)層整合有大量的膠原顆粒，可以迅速與創(chuàng)面緊密貼附。Biobrane允許創(chuàng)面生理性液體蒸發(fā),但可防止蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)丟失，并能有效減輕疼痛，促進(jìn)表皮再生及降低膿毒血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)期以來(lái)被用作一種臨時(shí)性敷料來(lái)覆蓋大面積的燒傷創(chuàng)面。3.4Dermagraft-TM由AdvancedTissueSciences公司生產(chǎn)的一種人工真皮。它是從新生兒包皮中獲取的成纖維細(xì)胞接種于生物可吸收的聚乳酸網(wǎng)架上，14～17d后，由于成纖維細(xì)胞在網(wǎng)架上大量增殖并分泌多種基質(zhì)蛋白，如膠原、纖維連接蛋白、生長(zhǎng)因子等,形成由成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和可降解生物材料構(gòu)成的人工真皮Dermagraft-TM。其結(jié)構(gòu)更類似天然真皮,能夠減少創(chuàng)面收縮,促進(jìn)表皮粘附和基底膜分化。Dermagraft-TM既可用于燒傷創(chuàng)面，又可用于皮膚慢性潰瘍創(chuàng)面的治療。Marston等在美國(guó)35個(gè)醫(yī)療中心314例糖尿病慢性足部潰瘍的隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，驗(yàn)證了Dermagraft治療的安全有效性。3.5Dermagraft-TC是AdvancedTissueSciences公司生產(chǎn)的另一種人工真皮。將新生兒包皮的成纖維細(xì)胞接種到一種由一層硅膠薄膜和與之相貼的尼龍網(wǎng)組成的膜上。外層的硅膠薄膜發(fā)揮表皮的屏障作用,可防止創(chuàng)面水分丟失和環(huán)境中細(xì)菌侵入。在其尼龍網(wǎng)眼中的來(lái)源于新生兒包皮的成纖維細(xì)胞在幾周后形成致密的細(xì)胞層并可分泌膠原、氨基多糖、生長(zhǎng)因子等基質(zhì)成分。由于新生兒成纖維細(xì)胞免疫原性很低,Dermagraft-TC常作為一種臨時(shí)性敷料應(yīng)用于燒傷創(chuàng)面。Purdue等多中心研究顯示，66例燒傷病人平均燒傷面積為44%，移植Dermagraft-TC與異體皮比較，14d時(shí)接受率分別是94.7%與93.1%，從粘附、積膿情況看，兩者沒(méi)有差別，而Dermagraft-TC易于去除，不易造成創(chuàng)面出血。3.6OrCelOrCel是一種雙層細(xì)胞外基質(zhì)，其中正常的人類異體皮膚細(xì)胞（表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞）是分別培養(yǎng)在兩個(gè)I型牛膠原海綿層次中的。捐助者的皮膚成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)膠原質(zhì)基質(zhì)多孔海綿一面，而來(lái)自同一供者的角質(zhì)形成細(xì)胞，是覆蓋在非膠原基質(zhì)多孔面培養(yǎng)。Orcel是作為人道主義豁免發(fā)明用于一種罕見(jiàn)的遺傳性手部疾病--營(yíng)養(yǎng)障礙性大皰性表皮松解癥的治療。3.7Apligraf1998年由Organogenesis公司注冊(cè)生產(chǎn)的Apligraf是目前最成熟的既含有表皮層又含有真皮層的組織工程復(fù)合皮,其細(xì)胞成分均來(lái)源于新生兒包皮。Apligraf(開(kāi)始稱為Graftskin)系采用異體成纖維細(xì)胞接種于牛膠原凝膠中形成細(xì)胞膠原凝膠，1周后接種角質(zhì)形成細(xì)胞，浸沒(méi)培養(yǎng)4d，角質(zhì)形成細(xì)胞融合成片，然后進(jìn)行氣液界面培養(yǎng)1～2周，即為產(chǎn)品Apligraf，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療靜脈性潰瘍和糖尿病性潰瘍。用法：直接貼到患處，再覆蓋非粘性的輔料保持濕潤(rùn)和固定Apligraf位置，并不需要通常醫(yī)生護(hù)士每周換輔料，通常數(shù)周內(nèi)傷口就會(huì)愈合。Veves等在美國(guó)24個(gè)中心觀察了208例病人的非感染性神經(jīng)性糖尿病足部潰瘍。結(jié)果表明，采用Apligraf治療的試驗(yàn)組112例中有63例(56%)創(chuàng)面完全愈合，而采用濕紗布治療的對(duì)照組96例僅有36例(38%)(P=0.0042)；平均愈合時(shí)間前者為65d，后者為90d(P=0.0026)，兩者差異非常顯著。而Fivenson等的臨床研究也表明，應(yīng)用Apligraf治療靜脈性潰瘍比傳統(tǒng)方法更為經(jīng)濟(jì)有效。此外,Apligraf還用于治療一些其它疾病。Falabella等采用Apligraf治療1例大皰性表皮松解癥患者，發(fā)現(xiàn)覆蓋Apligraf部位的皮膚愈合速度明顯快于常規(guī)治療區(qū)域，而且治愈后抗外傷能力增強(qiáng)多數(shù)不會(huì)出現(xiàn)水皰復(fù)發(fā)。deImus等應(yīng)用Apligraf加環(huán)孢素治療壞疽性膿皮病，能明顯減輕疼痛,加速潰瘍的愈合。Streit等報(bào)道1例有25年病史的73歲老年女性潰瘍性結(jié)節(jié)病患者，潰瘍持續(xù)半年未愈，局部用皮質(zhì)類固醇無(wú)效，予Apligraf治療后潰瘍?cè)?個(gè)月內(nèi)愈合，避免了口服皮質(zhì)類固醇治療所造成的并發(fā)癥。它還具有潛在的改善美容和皮膚功能的作用，Apligraf結(jié)合網(wǎng)狀刃厚自體皮膚移植用于治療燒傷，對(duì)照采用網(wǎng)狀的自體皮與異體皮或單純網(wǎng)狀的自體皮，40例病人有38例進(jìn)行了評(píng)價(jià)，從移植成功率大于75%的平均天數(shù)來(lái)看，無(wú)論移植Apligraf與否，自體皮的移植成功率在兩組間沒(méi)有差異，但是移植Apligraf的22創(chuàng)面(58%)成功率優(yōu)于對(duì)照，6個(gè)點(diǎn)(16%)差于對(duì)照，在24個(gè)月時(shí)色素沉著明顯優(yōu)于對(duì)照組，17個(gè)移植創(chuàng)面(45%)呈正常膚色,對(duì)照組僅為5個(gè)(13%)，局部皮膚的血管化和柔韌性也得到了明顯改善，23個(gè)創(chuàng)面(61%)與皮面一致，而對(duì)照組為14個(gè)創(chuàng)面(37%)；Vancouver燒傷疤痕評(píng)分也顯示從第一周到24月時(shí)明顯優(yōu)于對(duì)照組。價(jià)格方面，Apligraf?英國(guó)的價(jià)格（2002年）為每cm214.20英鎊（注：Apligraf?生產(chǎn)的直徑在7.5厘米盤(pán)狀產(chǎn)品626英鎊）。4國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家4.1陜西艾爾膚組織工程有限公司(安體膚)組織工程皮膚主要是通過(guò)收集新鮮、正常的術(shù)后皮膚（新生兒被割掉的、沒(méi)有受過(guò)污染、最為純凈的包皮建立了皮膚細(xì)胞庫(kù)），將其在體外經(jīng)過(guò)消化、分離、培養(yǎng)等步驟，獲取表皮細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞，大量擴(kuò)增，按細(xì)胞類型及代數(shù)建立不同用途的細(xì)胞庫(kù)，再將表皮細(xì)胞、真皮成纖維細(xì)胞復(fù)合與牛膠原蛋白質(zhì)加上，重新形成一定形態(tài)和功能，并具有生命力的活體組織皮膚。只需要小指甲蓋大小的人類皮膚組織，便可培養(yǎng)出數(shù)億倍的“活性皮膚”。安體膚不僅具有真皮和表皮層，而且可直接用于各類皮膚創(chuàng)傷患者，與Apligraf使用方法類似，在無(wú)菌條件下，打開(kāi)內(nèi)包裝，小心清洗皮片，去除殘余液體，然后分清正反面揭除尼龍膜，貼在創(chuàng)面，之后用紗布包住。最終修復(fù)后的創(chuàng)面還會(huì)被人體自身組織替代。然而由于目前組織工程皮膚產(chǎn)品缺乏血管結(jié)構(gòu),移植后無(wú)法為組織工程真皮種子細(xì)胞的分裂、增殖提供充足的營(yíng)養(yǎng)和氧氣,即充足的血液供應(yīng)。使其在面積較大和深度皮膚損傷的移植成功率和修復(fù)效果受到一定的影響。目前陜西艾爾膚組織工程有限公司和第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院合作，（預(yù)計(jì)）2009年7月完成年產(chǎn)六百萬(wàn)平方厘米組織工程皮膚生產(chǎn)線。4.2江蘇華億細(xì)胞組織工程有限公司江蘇華億細(xì)胞組織工程有限公司成立于2009年7月。公司主要利用國(guó)際領(lǐng)先的生物組織醫(yī)學(xué)工程技術(shù)和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，進(jìn)行人類皮膚的體外培養(yǎng)和制備，致力于生物材料、無(wú)菌聚合生物載體、燒傷創(chuàng)面覆蓋物的研發(fā)和組織工程人工合成皮膚的產(chǎn)業(yè)化。創(chuàng)始人及人工皮膚發(fā)明人朱寧文是英國(guó)皇家整形外科學(xué)院院士，是留英高新項(xiàng)目評(píng)審專家委員會(huì)評(píng)審專家，擁有英國(guó)布里斯托大學(xué)（BristolUniversity）醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)博士學(xué)位(M.D.,Ph.D.)，具有美國(guó)哈佛大學(xué)博士后科研經(jīng)歷，現(xiàn)任英國(guó)皇家Bristol與Frenchay醫(yī)院整形外科臨床教授（外科主任醫(yī)師）和英國(guó)謝福爾德大學(xué)（SheffieldUniversity）生物材料臨床研究員，主要從事于腫瘤重建外科學(xué)、整形美容外科學(xué)、激光外科學(xué)與激光細(xì)胞模型、皮膚干細(xì)胞、生物材料與皮膚組織庫(kù)技術(shù)方面的研究。他于1992年獲英國(guó)皇家外科醫(yī)師執(zhí)照，1997年獲英國(guó)皇家整形外科寶德漢姆獎(jiǎng)，1999至2000年歷任全英華人生命科學(xué)學(xué)會(huì)主席，在英期間組建了英國(guó)第一個(gè)皮膚組織庫(kù)和第一個(gè)惡性黑色瘤細(xì)胞庫(kù)?？赡苁枪境闪⑤^晚，沒(méi)有找到更多關(guān)于第二代人造皮膚的技術(shù)信息。5相關(guān)注冊(cè)信息生產(chǎn)場(chǎng)所陜西省西安市國(guó)家級(jí)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)鳳城一路13號(hào)變更日期2008.06.21備注1、本產(chǎn)品上市后僅允許在三甲醫(yī)院內(nèi)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。2、本產(chǎn)品所用細(xì)胞培養(yǎng)液及保存液中的非藥用材料應(yīng)在兩年內(nèi)換為藥用材料，并建立去除或取代牛血清的方法。3、生產(chǎn)者名稱由“陜西艾爾膚生物工程有限公司”變更為“陜西艾爾膚組織工程有限公司”，注冊(cè)證號(hào)由“國(guó)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2007第3461110號(hào)”變更為“國(guó)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2007第3461110號(hào)(更)”，原證自發(fā)證之日起作廢。注冊(cè)號(hào)國(guó)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2007第3461110號(hào)(更)生產(chǎn)單位陜西艾爾膚組織工程有限公司地址陜西省西安市高新一路25號(hào)創(chuàng)新大廈N306室產(chǎn)品名稱組織工程皮膚(商品名：安體膚)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)YZB/國(guó)0698－2005《安體膚－組織工程皮膚》產(chǎn)品性能結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品是一種雙層人工皮膚替代物：表皮層由人表皮細(xì)胞構(gòu)成，真皮層由人成纖維細(xì)胞和牛膠原蛋白構(gòu)成。產(chǎn)品為膜狀物，厚薄均勻、淺粉紅色、有光澤，具有一定的柔韌性和拉伸性，可隨意剪切和縫合。有效期2011.11.13批準(zhǔn)日期2007.11.13產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品適用于：1、深I(lǐng)I度燒傷創(chuàng)面；2、不超過(guò)20cm2的III度燒傷創(chuàng)面(直徑小于5cm)。注冊(cè)號(hào)魯藥管械(準(zhǔn))字2004第2640013號(hào)生產(chǎn)單位山東綠葉制藥股份有限公司產(chǎn)品名稱善密特皮膚修復(fù)膜產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)YZB／魯0259-2003產(chǎn)品性能結(jié)構(gòu)及組成由醫(yī)用乳膠和角叉菜膠等材料制成有效期2008.02.05批準(zhǔn)日期2004.02.05產(chǎn)品適用范圍可用于淺度燒傷創(chuàng)面、供皮區(qū)創(chuàng)面、部分植皮區(qū)創(chuàng)面及其他原因引起的皮膚損傷床面，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，縮短愈合時(shí)間，可作為皮膚淺表?yè)p傷的床上覆蓋材料生產(chǎn)場(chǎng)所煙臺(tái)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)衡山路10號(hào)備注建議生產(chǎn)企業(yè)繼續(xù)開(kāi)展下列研究工作，進(jìn)一步完善質(zhì)量控制體系和出廠檢驗(yàn)要求。1：對(duì)于產(chǎn)品可能存在的潛在免疫原性問(wèn)題，從選材、膠原本身、不期望雜質(zhì)、處理工藝等方面進(jìn)行研究控制，建立有針對(duì)性的檢測(cè)方法系統(tǒng)，切實(shí)有效控制產(chǎn)品可能存在的潛在免疫原