關(guān)于中藥新藥開發(fā)的淺思

關(guān)于中藥新藥開發(fā)的淺思王輝（Y40150295）引言中藥主要起源于中國，是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)人體機(jī)能的藥物。中醫(yī)和中藥在我國已存在和發(fā)展了上千年，為人民的身體健康和生活幸福一度做出過巨大貢獻(xiàn)。隨著現(xiàn)代科學(xué)和現(xiàn)代制藥技術(shù)的高速發(fā)展，中醫(yī)和中藥逐漸退居二線，鑒于此我國適時提出并為之努力了多年要實(shí)現(xiàn)中醫(yī)和中藥現(xiàn)代化的目標(biāo)，前路漫長。世界中藥市場中，日本、韓國所占份額高達(dá)80%~90%，作為中草藥的發(fā)源地，我國所占份額只是全球草藥銷量的2%。1997年作為中國第一例通過美國FDAIND（臨床前申請）的復(fù)方丹參滴丸，至今還沒有通過FDA的III期臨床實(shí)驗達(dá)到上市批準(zhǔn)。再看看國家中藥發(fā)展規(guī)劃中對中藥的定位，2016年2月14日，國務(wù)院審議并通過了《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016~2030）》，到2020年，實(shí)現(xiàn)人人基本享有中醫(yī)藥服務(wù)，中醫(yī)醫(yī)療、保健、科研、教育、產(chǎn)業(yè)、文化各領(lǐng)域得到全面協(xié)調(diào)發(fā)展，中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化、信息化、產(chǎn)業(yè)化、現(xiàn)代化水平不斷提高；到2030年，中醫(yī)藥治理體系和治理能力現(xiàn)代化水平顯著提升，中醫(yī)藥服務(wù)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)全覆蓋，中醫(yī)藥健康服務(wù)能力顯著增強(qiáng)，在治未病中的主導(dǎo)作用、在重大疾病治療中的協(xié)同作用、在疾病康復(fù)中的核心作用得到充分發(fā)揮。也就是說，國家層面已經(jīng)把中藥發(fā)展列入重大疾病治療中的協(xié)同作用之中，把中藥列入非治療性藥物范疇了。再來看看醫(yī)藥公司的發(fā)展，頂級藥物公司一個藥物的年銷售額超過100億美金早已經(jīng)不稀奇了，而中藥一個產(chǎn)品能過10億人民幣就很了不起了，為什么有如此巨大的差異？究其根源還是創(chuàng)新性的問題：西方的藥物銷售榜首已經(jīng)從小分子藥物發(fā)展到生物大分子藥物了，而與之匹配的“免疫治療”、“精準(zhǔn)醫(yī)療”理論也逐步建立和完善，而作為指導(dǎo)中藥使用的理論——中醫(yī)到如今還是古代樸素的唯物論和自發(fā)的辨證法思想。中醫(yī)是通過長期醫(yī)療實(shí)踐逐步形成并發(fā)展成的醫(yī)學(xué)理論體系，以陰陽五行作為理論基礎(chǔ)，為樸素的“系統(tǒng)論”觀點(diǎn)

；而西醫(yī)在文藝復(fù)新時期開始逐步剝離古典醫(yī)學(xué)的哲學(xué)思辨部分，轉(zhuǎn)而以“實(shí)證精神”及“實(shí)驗精神”為本的科學(xué)方法，建立現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，追求的是客觀證據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿?，信服的是精密的方法，以“還原論”為基礎(chǔ)?，F(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展也是建立在“還原論”的基礎(chǔ)上的，因此隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，西醫(yī)理論得到了長足的發(fā)展。但是隨著對世界和事物認(rèn)識的加深，人們也漸漸的意識到“系統(tǒng)論”、“整體論”的重要性，開始逐步發(fā)展相關(guān)方面的理論，這也給中醫(yī)和中藥的發(fā)展和完善帶來了契機(jī)。香港的一位腎科專家陳文巖說過：“病不因人而分黑白，豈能臟腑有中西？”進(jìn)而斷言：“世界上沒有兩種醫(yī)學(xué)?！备鼫?zhǔn)確的說應(yīng)該是指“世界上不可能有兩種同時符合科學(xué)真理卻又互相矛盾的醫(yī)學(xué)?！睘槭裁催@么說呢？因為無論中藥還是西藥從本質(zhì)上來說兩者并沒有區(qū)別，都是化合物，這就是內(nèi)在的統(tǒng)一了。我們應(yīng)看到當(dāng)遵循“還原論”的西方醫(yī)學(xué)遇到大量不能分析出終極病因的疾病時，如大到精神分裂癥、系統(tǒng)性紅斑斕瘡、美尼爾氏綜合癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，小到習(xí)慣性便秘、鼻炎、焦慮失眠，或者許多疾病的病因很明確，但就是找不到消除病因的有效方法，大到癌癥、艾滋病、乙肝，小到痔瘡、帶狀皰疹、牛皮癬，醫(yī)學(xué)專家們可謂用盡渾身解數(shù)，但至今找不到有效的治療方案。我們應(yīng)當(dāng)慶幸中醫(yī)藥的發(fā)展留給了我們寶貴的資源和想象的空間，事實(shí)上大量的方劑在治療一些重大疾病時確也顯示出比西醫(yī)治療手段更好的效果。在此背景下我們應(yīng)該如何發(fā)展中藥產(chǎn)業(yè)，開發(fā)中藥新藥呢？中醫(yī)和中藥是相輔相成互相制約的，完全脫離中醫(yī)理論發(fā)展中藥最終只能釀成苦果，譬如日本的小柴胡湯事件；而中醫(yī)的樸素理論體系也有待發(fā)展和完善。個人認(rèn)為中藥的發(fā)展可著力于兩個主要方向：一是中藥西藥化，運(yùn)用西醫(yī)理論去尋求中藥的發(fā)展；二是在中醫(yī)理論下運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)儀器和科學(xué)方法對中藥方劑進(jìn)行研究，可以預(yù)料的是這是一個龐大的工程，如果能取得一些成果，也可以反過來促使中醫(yī)理論的進(jìn)步。任何新藥的開發(fā)都是一項多學(xué)科，高技術(shù)，高投入，高風(fēng)險，周期長的系統(tǒng)性工程，是基于市場，生產(chǎn)，臨床三位一體的。因而醫(yī)藥產(chǎn)品是一個整體概念，它包含著三個層次的內(nèi)容，即核心產(chǎn)品、形式產(chǎn)品和附加產(chǎn)品，如下圖所示。從理論上講，對整體產(chǎn)品的任一水平及層次的任何一個要素實(shí)現(xiàn)變革，使產(chǎn)品產(chǎn)生變化而形成的“新意”，都可能開發(fā)出新產(chǎn)品。但是其中核心醫(yī)藥產(chǎn)品是最基本、最主要的部分，也是消費(fèi)者最為關(guān)注的地方。圖藥品整體概念一、選題我國目前正大規(guī)模的推行藥占比，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于城市公立醫(yī)院綜合改革試點(diǎn)的指導(dǎo)意見》規(guī)定力爭到2017年試點(diǎn)城市公立醫(yī)院藥占比（不含中藥飲片）總體降30%左右。怎樣實(shí)現(xiàn)30%？就是保留治療性藥物，把非治療性藥物列入輔助范圍內(nèi)予以踢出。中藥注射液、中西藥復(fù)方制劑這類具有爭議性的藥物會首當(dāng)其沖被限定在30%之外，其次就是中成藥，在西醫(yī)為主的現(xiàn)有公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，中成藥已經(jīng)不作為治療型為主的藥物，所以會被列入輔助用藥范圍內(nèi)。所以中藥新藥的開發(fā)應(yīng)結(jié)合注重其自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢，優(yōu)先考慮中藥治療有優(yōu)勢和特點(diǎn)的治療領(lǐng)域：腦血管病藥、抗腫瘤藥、肝炎防治藥、抗病毒類藥、免疫功能調(diào)節(jié)藥、功能紊亂調(diào)節(jié)藥、急性熱病用藥、延緩衰老藥、抗風(fēng)濕藥、補(bǔ)益類藥、養(yǎng)生保健藥等。像針對抗感染的治療領(lǐng)域而言，主流化學(xué)藥物和抗生素已經(jīng)可以做到廉價高效，中藥很難做出更好療效的就應(yīng)當(dāng)有所舍棄。此外，傳統(tǒng)中藥強(qiáng)項如婦科和兒科用藥也可以是中藥研發(fā)的熱點(diǎn)。二、方法論1、中藥西藥化現(xiàn)代科學(xué)的基礎(chǔ)是“還原論”，西醫(yī)也是如此，因此當(dāng)科學(xué)技術(shù)高速發(fā)展時，就帶動西醫(yī)的醫(yī)療手段和藥物設(shè)計跟著進(jìn)步，新的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)會引起新的治療藥物的發(fā)展，而各種藥物設(shè)計的平臺可供大量藥物分子的篩選。從物質(zhì)結(jié)構(gòu)上來講，西藥和中藥本質(zhì)上并沒有區(qū)別，因此，中藥借助西醫(yī)理論和技術(shù)來開發(fā)新產(chǎn)品也不失為一個快速高效的手段。1967年5月23日，我國緊急啟動“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作”項目，代號為“523”，屠呦呦被任命為“523”項目中醫(yī)研究院科研組長。項目背后是殘酷的現(xiàn)實(shí)：由于惡性瘧原蟲對以氯喹為代表的老一代抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性，如何發(fā)明新藥成為世界性的棘手問題。屠呦呦通過翻閱歷代本草醫(yī)籍，四處走訪老中醫(yī)，甚至連群眾來信都不放過，終于在2000多種中草藥中整理出一張含有640多種草藥、包括青蒿在內(nèi)的《抗瘧單驗訪集》?？稍谧畛醯膭游飳?shí)驗中，青蒿的效果并不出彩，屠呦呦的尋找也一度陷入僵局。在查閱了大量文獻(xiàn)后，屠呦呦在東晉葛洪的《肘后備急方》中發(fā)現(xiàn)了對青蒿治療方法的描述：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！蓖肋线弦庾R到可能是煮沸和高溫提取破壞了青蒿中的活性成分，她改用沸點(diǎn)較低的乙醚進(jìn)行試驗，嘗試在不同攝氏溫度的條件下制取青蒿提取物。在失敗了一百九十次之后，1971年10月4日，屠呦呦終于如愿以償?shù)貜牡谝话倬攀惶枠悠分蝎@得了抗瘧效果達(dá)到百分之百的提取物。1972年，屠呦呦和她的同事們在青蒿中提取到了一種分子式為C15H22O5的無色結(jié)晶體，他們將這種無色的結(jié)晶體物質(zhì)命名為青蒿素。為進(jìn)一步完善這種新型特效藥物，屠呦呦還率隊歷時六年，排除干擾，克服困難，成功開發(fā)出了一種抗瘧療效比青蒿素高十倍，但復(fù)發(fā)率卻極低、用藥劑量更小、使用起來更方便的抗瘧新藥物，即雙氫青蒿素。如今采用“青蒿素綜合療法”拯救了成千上萬人的生命，上億人從中受益，而屠呦呦本人也因此獲得了諾貝爾獎。讓我們來看看青蒿素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，青蒿素分子式為C15H22O5，屬倍半萜內(nèi)酯，具有過氧鍵和6-內(nèi)酯環(huán)，有一個包括過氧化物在內(nèi)的1,2,4-三呃烷結(jié)構(gòu)單元。青蒿素半衰期很短，只有1~3小時。青蒿素是很強(qiáng)的CYP表達(dá)誘導(dǎo)劑，一次服藥即可誘導(dǎo)2B6和3A4這兩個代謝青蒿素自己的CYP，令后面服藥血藥濃度下降。青蒿素在多個動物模型顯示神經(jīng)毒性，但在人卻是安全性非常好。青蒿素分子有一過氧鍵，所以以前認(rèn)為其殺蟲機(jī)理是通過自由基。后來發(fā)現(xiàn)雖然自由基確實(shí)生成了，但并非其作用機(jī)理?？梢栽O(shè)想下如果今天以西藥開發(fā)設(shè)計模式來開發(fā)青蒿素會出現(xiàn)什么結(jié)果？除了測量體外殺蟲效果，還要有測量自由基活性的所謂機(jī)理標(biāo)記。即使通過這一關(guān)，1~3小時的半衰期也和一日一次口服不一致。CYP誘導(dǎo)在現(xiàn)在的研發(fā)體制中是個重罪，很難在killthelosers模式中存活。在諸多動物模型的神經(jīng)毒更是無可爭議的no-go。青蒿素的分子結(jié)構(gòu)怪異，如果出現(xiàn)在今天的HTS中多數(shù)藥物化學(xué)家不會跟蹤這個結(jié)構(gòu)。所以在現(xiàn)在的研發(fā)體制中即使青蒿素出現(xiàn)也無法成為藥物。它必須在現(xiàn)在的選拔標(biāo)準(zhǔn)下繼續(xù)優(yōu)化，延長半衰期，改善水溶性，去掉CYP誘導(dǎo)和神經(jīng)毒性，沒準(zhǔn)過氧鍵需要被替代以改善穩(wěn)定性。最后得到的化合物雖然理論上更好但能否在臨床上和青蒿素一樣有效誰也不知道。因此可以說青蒿素的發(fā)現(xiàn)是來自中藥百草園的重大成就。再比如黃連素又叫鹽酸小檗堿（人工合成）是一種重要的生物堿，是我國應(yīng)用很久的中藥，可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取。因為它在腸胃中幾乎不溶解，因此在傳統(tǒng)中醫(yī)中被長期用于治療由細(xì)菌感染引起的胃腸道疾病，但大量研究表明，小檗堿還在抗心律失常、抗氧化、降糖、調(diào)脂、降壓、強(qiáng)心、腫瘤、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎癥、細(xì)菌和病毒感染、腦缺血性損傷、精神疾病、阿爾茨海默病、骨質(zhì)疏松等多方面有應(yīng)用。為了解決鹽酸小檗堿的毒性、溶解度差、生物利用度差、生物活性有限等方面的缺陷可以對其進(jìn)行衍生化，從而使這一傳統(tǒng)中藥煥發(fā)出新的光彩。2.中藥組方合理化（1）經(jīng)典方劑新產(chǎn)品的來源雖然有多種，而從經(jīng)典古方中挖掘仍然是一個主要的方向。千百年來，前人在方劑的理論、應(yīng)用方面留下來了極其豐富和寶貴的遺產(chǎn)，有很多歷試不爽的名方，沿用至今而不衰。如《傷寒論》中的桂棱湯、小柴胡湯；《和劑局方》中的四君子湯、四物湯、二陳湯；《溫病條辨》中的桑菊飲、銀翹散、安宮牛黃丸。這些方劑，立法嚴(yán)謹(jǐn)，組方全面，用藥精煉，療效確切，是歷代醫(yī)家的經(jīng)驗總結(jié)，也是我們開發(fā)中藥新產(chǎn)品的重要源泉。由古方加減化裁亦是開發(fā)中藥新產(chǎn)品的一種常用方法。有些古方雖然十分效驗，但組成龐雜，方中藥物有的藥源少，價格貴，或毒副作用較大，不宜長服，或有的效果不明顯，有必要對其精簡化裁。也可根據(jù)近代醫(yī)家的應(yīng)用體會，結(jié)合中藥的藥理研究，適當(dāng)加入某些藥物，以提高原有方劑的治療效果。如用于冠心病心絞痛的冠心蘇合丸（《中國藥典》）就是保留了溫開名方蘇和香丸中的五味主要藥物精簡而成。在冠心蘇合丸的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥理篩選，選擇療效最顯著的二睞藥蘇合香、冰片，又制成了蘇冰滴丸（《中藥成藥學(xué)》），療效與之相仿，由于服用劑量小，相應(yīng)地提高了療效。北京中醫(yī)學(xué)院對涼開方安宮牛黃丸進(jìn)行分析，將其藥物分為清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神和芳香化濁、辟穢開竅兩類，在清熱鎮(zhèn)靜類藥物中去藥源稀少的牛黃，代之以主要成分牛膽酸和豬膽酸，去價貴的犀角、珍珠，代之以有效成分基本相同的水牛角、珍珠母；去黃連，加板藍(lán)根；并去朱砂及金箔，制成清開靈（I）注射液；在芳香開竅類藥中，以麝香皮代麝香，去雄黃，加藿香，制成復(fù)方醑劑，名清開靈（II）滴鼻液，經(jīng)臨床驗證，效果較好。（2）名醫(yī)名家的經(jīng)驗方劑依據(jù)中醫(yī)的分類，中藥的使用主要按照“四性五味歸經(jīng)”的方法，講究君臣佐使，注重辨證施治，其根本內(nèi)涵是病例經(jīng)驗積累的過程，因此有許多方劑都是醫(yī)生經(jīng)過臨床總結(jié)出來的心得。這些經(jīng)驗方劑有著實(shí)踐作為基礎(chǔ)，具有一定的科學(xué)性，值得我們研究和開發(fā)。而為了繼承整理老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗和技術(shù)專長，培養(yǎng)造就高層次中醫(yī)藥人才，研究、繼承與發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)術(shù)，國家中醫(yī)藥管理局不斷的推進(jìn)全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作。因此基于這些老中醫(yī)專家的一些學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗的驗案良方的發(fā)表為我們提供了更多的開發(fā)素材。為了傳承與弘揚(yáng)中醫(yī)國學(xué)，學(xué)苑出版社出版了《中國當(dāng)代30位國醫(yī)大師驗案良方輯錄》系列叢書，該叢書較系統(tǒng)地收集整理了30位國醫(yī)大師在治療心腦血管、呼吸、消化、泌尿、婦兒、五官以及腫瘤、免疫疾病等方面的臨床驗案和良方。并本著“擇效而輯”原則，會要篡定總計十卷，每本書都精選國醫(yī)大師們臨證治療常見上述病癥的病例、醫(yī)案、及多首效驗方。（3）確有成效的中成藥的二次開發(fā)由于中藥方劑自身的特性，使得中成藥有著標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)體系不完善，功能主治缺乏合理性，活性成分含量不確定性和不良反應(yīng)不明確性等等弊端。而藥監(jiān)局的《藥品注冊管理辦法》不斷提高新藥和仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)，提升了藥品生產(chǎn)品種的準(zhǔn)入條件，給藥品的市場準(zhǔn)入設(shè)立了較高的標(biāo)準(zhǔn)。隨著人們對健康意識的不斷提升，對藥物的安全性和副作用的要求也越來越高，因此對那些確有成效的中成藥進(jìn)行二次開發(fā)也是一個很好的方法。中藥復(fù)方清開靈注射液由古方安宮牛黃丸拆方后由膽酸和豬去氧膽酸、珍珠母（粉）、水牛角（粉）、梔子、黃芩、板藍(lán)根、金銀花組成，并將劑型由丸劑改進(jìn)為注射劑，提高藥物的利用度，臨床已廣泛用于熱病神昏、中風(fēng)偏癱、神志不清，亦可用于急慢性肝炎、肝癌、高脂血癥、上呼吸道感染、肺炎、肺性腦病、慢性阻塞性肺病、高燒以及腦血栓形成、血管性癡呆、腦出血具上述征候，為享譽(yù)二十多年的名優(yōu)中藥產(chǎn)品。但是清開靈注射液的臨床應(yīng)用顯示有大量不良反應(yīng)，主要為過敏反應(yīng)。國家973項目“祛邪扶正方劑的研究”確定了清開靈注射液對中風(fēng)病缺血損傷核心病理過程產(chǎn)生主要有益影響的有效組分為梔子、黃芩、牛黃、珍珠母的有效成分，并找到了導(dǎo)致其不良反應(yīng)的物質(zhì)為板藍(lán)根和金銀花。為了清開靈注射液能在臨床上得到更廣泛的應(yīng)用，即在原方基礎(chǔ)上減去金銀花、板藍(lán)根、水牛角，另加活血化瘀之品三七，并經(jīng)過工藝改進(jìn)，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而制成了新清開靈注射液。（4）基于大數(shù)據(jù)的計算機(jī)組方中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的主要形式，也是中藥新藥研發(fā)的主要來源。新藥研發(fā)的過程中，候選處方的確立是中藥新藥創(chuàng)制的首要步驟，因此，處方發(fā)現(xiàn)是中藥新藥開發(fā)的源頭。為此，引進(jìn)新技術(shù)和新方法，從浩如煙海的數(shù)據(jù)中快速挖掘出針對病證具有療效確切的中藥核心組合是解決這一問題的關(guān)鍵。例如，運(yùn)用“復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法”對數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行運(yùn)算和篩選，所得到的結(jié)果聘請相應(yīng)病證的有關(guān)專家，結(jié)合他們的臨床經(jīng)驗，對數(shù)學(xué)計算出的一系列藥物的核心組合進(jìn)行綜合判斷，即數(shù)學(xué)計算與專家判斷相結(jié)合，確立用于中藥新藥研發(fā)的候選處方。例如，對于感冒方劑而言，可以選取篩選結(jié)果中治療感冒中藥相關(guān)性最大的核心組合，包括3味藥物、4味藥物、5味藥物的不同組合，聘請有經(jīng)驗的臨床專家，對上述數(shù)學(xué)計算出的核心組合進(jìn)行判斷和評價，最終確立用于抗感冒新藥研發(fā)的候選處方。見下表。表基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法的抗感冒新藥處方發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果編號候選處方1板藍(lán)根薄荷金銀花連翹石膏2薄荷金銀花荊芥連翹牛蒡子3薄荷淡竹葉金銀花連翹4陳皮桔梗前胡紫蘇葉5荊芥桔梗連翹牛蒡子6白術(shù)防風(fēng)黃芪7板藍(lán)根黃芩石膏8半夏陳皮茯苓9薄荷菊花連翹10柴胡黃芩石膏11陳皮茯苓桔梗12淡竹葉桔梗連翹13防風(fēng)黃芩荊芥（5）實(shí)驗室現(xiàn)代藥理研究結(jié)果組成的方劑隨著以電子計算機(jī)為標(biāo)志的信息時代的到來，信息科技已經(jīng)滲透到各個領(lǐng)域，現(xiàn)代信息技術(shù)具有宏觀、系統(tǒng)、聯(lián)系的特性，能滿足組規(guī)律邏輯推理的需求，為中醫(yī)藥的研究提供了新的思路和手段。方劑學(xué)目前我們國家的多個研究機(jī)構(gòu)都建立了方劑數(shù)據(jù)庫，但是通過對現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫的研究現(xiàn)狀表明：目前我國現(xiàn)有的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，大多數(shù)只能提供檢索、統(tǒng)計等一般性服務(wù)，使得包涵在這些數(shù)據(jù)庫中的大量隱含知識尚未得到充分的采掘和利用。因此，如果對傳統(tǒng)的來自于臨床經(jīng)驗總結(jié)的中醫(yī)理論進(jìn)行科學(xué)描述和量化表達(dá)，探討并形成新的中醫(yī)藥理論，并用以指導(dǎo)中醫(yī)藥科研及開發(fā)研究，從而可以使得以往中藥復(fù)方新藥的開發(fā)多為臨床醫(yī)生利用自己的知識和經(jīng)驗進(jìn)行組方的經(jīng)驗開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)槔矛F(xiàn)有中醫(yī)藥理論、中藥數(shù)據(jù)和專家知識，借助數(shù)據(jù)庫知識再發(fā)掘的方法為主技術(shù)，確定可以組成所需復(fù)方的有效藥味，組成多個可供實(shí)驗研究的組方方案，供新藥開發(fā)者進(jìn)行選擇。②網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已成為當(dāng)前中藥研究的學(xué)科前沿，主要應(yīng)用為：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡釋中藥多成分、多靶點(diǎn)；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選中藥活性成分；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡釋中藥藥效作用機(jī)制；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)詮釋中藥飲片的主治、功能與歸經(jīng)等屬性間相互關(guān)系；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)詮釋中藥新的適應(yīng)癥；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡釋中藥方劑主成分及配伍關(guān)系；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥現(xiàn)代研究思路探討。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)對信號通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高藥物的治療效果，降低毒副作用，從而提高新藥臨床試驗的成功率，是發(fā)展創(chuàng)新藥物的重要途徑。三、產(chǎn)品學(xué)由于治療經(jīng)驗的積累和臨床證治的需要，長期以來，中藥劑型不但有傳統(tǒng)劑型丸、散、膏、丹、酒、露、湯、飲、膠、茶、糕、錠、線、條、棒、釘、灸、熨、糊等外，還包括了現(xiàn)代劑型如片劑、膠囊劑、顆粒劑、氣霧劑、注射劑、膜劑等。劑型的選擇需要服從于療效，為了更好的發(fā)揮中藥的作用，我們選擇合理的劑型，最大限度的發(fā)揮其療效。隨著時代的發(fā)展，人們的醫(yī)療保健需求也在發(fā)展，所以中藥劑型的選擇還要符合當(dāng)代人們的高節(jié)奏、高效率、高質(zhì)量的生活方式。近年來，日本、韓國及西方發(fā)達(dá)國家采用真空冷凍干燥對漢方藥（中草藥）進(jìn)行改革，制備中藥超細(xì)粉體。日本將我國的名貴中藥天麻制成粉體膠囊（300目左右，粉體中心粒徑D50～50μm），用來治療失眠取代西藥安定等安眠藥，取得很好效果，因安定等西藥會影響神經(jīng)、損害肝臟及腎功能；而且不僅將名貴中藥杜仲制成超細(xì)粉體膠囊用于醫(yī)療，而且還制成稱為長壽面的杜仲面、杜仲茶，大量應(yīng)用。又如口腔崩解片(orallydisintegratingtablets，ODT)是一種在口腔內(nèi)能迅速崩解起效的新型固體制劑，具有服用方便、適用人群廣、起效速度快、生物利用度高、患者順應(yīng)性好等優(yōu)勢，已成為近幾年來新藥研發(fā)的熱點(diǎn)劑型。目前該劑型已在化學(xué)藥物制劑中得到廣泛應(yīng)用，但在中成藥中的應(yīng)用仍處于發(fā)展階段。對中藥口腔崩解片的開發(fā)為中藥新劑型研究提供了一種新的方向，該劑型有著廣闊的市場前景，在無水或少量水的狀況下，置于口腔內(nèi)，遇唾液即可快速崩解，溶于唾液中，借助自身吞咽動力，藥物進(jìn)入胃腸從而發(fā)揮功效，其中部分藥物在口腔黏膜即可得到吸收，減少了首過效應(yīng)，提高了生物利用度，增強(qiáng)了藥物的療效，解決了嬰幼兒、老人及在缺水或無水工作環(huán)境下人群的服藥問題，大大的提高了他們的適應(yīng)性，有利于疾病的預(yù)防和治療。結(jié)束語：隨著科技的飛速發(fā)展，我們看到了中醫(yī)和中藥的勢弱，為了繼承和發(fā)揚(yáng)這一古老智慧結(jié)晶而努力使它現(xiàn)代化；我們同時也應(yīng)當(dāng)看到西醫(yī)的發(fā)展其實(shí)也還處于嬰兒時期，有許多的重大疾病并沒有好的解決手段。因此當(dāng)人們受到疾病折磨或者手術(shù)治療手段創(chuàng)傷而感到絕望時，多一種古老智慧的選擇，那是對尊重生命莫大的欣喜。中藥新藥的開發(fā)、中醫(yī)的長足發(fā)展需要我們所有科技工作者的認(rèn)真付出與持續(xù)努力。參考文獻(xiàn)：[1]楊哲.關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)中藥現(xiàn)代化的戰(zhàn)略思考[D].中南大學(xué),2004.[2]區(qū)結(jié)成.當(dāng)中醫(yī)遇上西醫(yī):歷史與省思[M].生活?讀書?新知三聯(lián)書店,2005.[3]楊昉.還原論、非線性與醫(yī)學(xué)[4]馮世綸.從日本的小柴胡湯事件說起[5]陳素紅,呂圭源.“性,味結(jié)合歸經(jīng)”層面研究中藥藥性[J].中藥藥理與臨床,2008,24(4):58-62.[6]張曉東,王海南,張磊.關(guān)于中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新的幾點(diǎn)思考[J].中國新藥雜志,2011,20(23):2308-2312.[7]賴娟.基于臨床,市場,生產(chǎn)的中藥新藥設(shè)計模式[D].成都中醫(yī)藥大學(xué),2007.[8]王凱良.開發(fā)中成藥新產(chǎn)品的幾點(diǎn)體會[J].中成藥,1984,8:027.[9]王冬.中藥企業(yè)新產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略研究[D][D].中國海洋大學(xué),2008.[10]李光耀.基于研發(fā)和市場的中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略研究[D][D].沈陽藥科大學(xué),2011.[11]胥云.試論中藥新藥研究開發(fā)選題與市場定位[J].世界科學(xué)技術(shù),2000,2(2):37-40.[12]胡穎軍,張進(jìn)朝.中藥新藥研發(fā)立題問題探析[J].中醫(yī)研究,2011,24(7):27-29.[13]張婧波,李云飛,邢花,等.從2010—2014年國內(nèi)獲批中藥新藥的治療領(lǐng)域看中藥研發(fā)方向[J].中草藥,2015,46(15):2339-2342.[14]語文網(wǎng).屠呦呦與青蒿素[15]美中藥源.青蒿素的發(fā)現(xiàn)給我們什么啟示,2015[16]章健,黃安寧.從古方中開發(fā)中藥新產(chǎn)品思路與方法探討[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,1997,4(7):17-18.[17]冉懋雄.略論古方研究與新藥開發(fā)[J].中國藥房,1992,3(5):18-20.[18]李波,朱維良,陳凱先.小檗堿及其衍生物的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報,2008,43(8):773-787.[19]崔秋兵,趙啟鵬,王張,等.中藥活性成分小檗堿的結(jié)構(gòu)修飾研究進(jìn)展[J].中成藥,2010,32(4):642-645.[20]學(xué)苑出版社.中國當(dāng)代30位國醫(yī)大師驗案良方輯錄.[21]崔海月,王慶國.試從增效減毒論清開靈[J].陜西中醫(yī),2010(5):598-599.[22]程發(fā)峰,王慶國.淺談名優(yōu)中藥二次開發(fā)的思路和途徑——兼析精制清開靈注射液的研發(fā)思路[J].北京中醫(yī)