2021年高原心臟病的研究進(jìn)展(全文)

2021年高原心臟病的研究進(jìn)展（全文）??慢性高原病也稱為蒙赫病（Monge′sdisease），是指生活在海拔3000米以上的移居或世居人群中由于高寒、低氧、低氣壓而發(fā)生的一種臨床綜合征，具體表現(xiàn)為紅細(xì)胞異常增多、不同程度的肺動(dòng)脈高壓、低氧血癥等癥狀和體征。其臨床表現(xiàn)在患者轉(zhuǎn)移至低海拔后逐漸減輕甚至消失，返回高海拔時(shí)又常常復(fù)發(fā)[1]。在慢性高原病中，由缺氧引起肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)一步出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)功能改變的高原心臟病對高原居民健康所造成的危害較為突出，因此本文就高原心臟病的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)及診斷、防治研究進(jìn)展進(jìn)行簡要敘述。一、高原心臟病的概念及其流行病學(xué)特征??（一）概念??高原心臟?。╤ighaltitudeheartdisease，HAHD）通常是指發(fā)生在海拔3000m以上由低氧低氣壓引起的肺動(dòng)脈高壓，導(dǎo)致右心肥厚和（或）右心功能不全，甚至累及左心室結(jié)構(gòu)及功能的一種慢性高原病[1]。關(guān)于對本病的命名，在國內(nèi)通常使用高原心臟病，國際上通常稱為高原肺動(dòng)脈高壓（highaltitudepulmonaryhypertension，HAPH）。??（二）流行病學(xué)特點(diǎn)??我國最早于1955年報(bào)道[2]了第一例嬰兒高原心臟病，隨后在1965年吳天一等人[3]對成人高原心臟病的臨床資料進(jìn)行了報(bào)道。根據(jù)青藏高原地區(qū)HAHD發(fā)病率的普查結(jié)果[4]發(fā)現(xiàn)：1）患病率隨海拔的升高而升高；2）男性患病率高于女性，與年齡因素?zé)o關(guān)；3）成人HAHD的患病率低于兒童；4）漢族和哈薩克族移民者患病率遠(yuǎn)高于當(dāng)?shù)夭刈搴兔晒抛?。吉爾吉斯坦有研究[5,6]估計(jì)當(dāng)?shù)豀APH患病率為18％。在南美，HAPH患病率[7,8]約為5％－18％，男性多于女性。印度Spiti山谷[9]的患病率大約在3.23％。二、高原心臟病發(fā)病機(jī)制??高海拔地區(qū)空氣中含氧量較低，長期的缺氧環(huán)境導(dǎo)致肺動(dòng)脈發(fā)生一系列病理生理改變，進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓（PAP）增高，持續(xù)性的高PAP增加了右心排血的阻力，右心室在高阻力下代償性泵血，逐漸形成右心室壁肥厚，進(jìn)而發(fā)展為右心衰[10]。在晚期還常常出現(xiàn)左心室擴(kuò)大，左室壁增厚，最終導(dǎo)致全心衰竭。??低氧引起的肺動(dòng)脈高壓是高原心臟病的主要環(huán)節(jié)。慢性肺動(dòng)脈高壓主要引起肺血管重塑[11]，而急性低氧性肺動(dòng)脈高壓主要引起肺血管收縮。在長期缺氧的情況下，肺血管病變的特征為肺動(dòng)脈壁的細(xì)胞增加、管壁增厚進(jìn)而導(dǎo)致管腔狹窄。缺氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝紊亂和血管平滑肌一系列病理生理改變導(dǎo)致肺小血管構(gòu)型重建[10]。在高海拔低氧環(huán)境中，長期缺氧導(dǎo)致肺血管平滑肌細(xì)胞從收縮型向合成型轉(zhuǎn)化和一系列調(diào)控因子的失衡，其中包括平滑肌細(xì)胞生長因子增加，細(xì)胞增生導(dǎo)致管腔狹窄，血管阻力增加，肺動(dòng)脈外膜的變硬限制了其舒張[12]，同時(shí)缺氧導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝和分泌異常，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子及其表達(dá)，血管內(nèi)皮生長因子受體（FIT－1）識別內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，而內(nèi)皮抑素的表達(dá)減少，以上這些導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖，管壁狹窄和肺血管阻力增加[10]。低氧條件下還會導(dǎo)致肺血管收縮增強(qiáng)，歸因于鈣（Ca）通道的過度開放，使得Ca離子進(jìn)入細(xì)胞，通過收縮偶聯(lián)作用促使細(xì)胞收縮。低氧還可以抑制鉀（K）離子通道蛋白基因的表達(dá)，以此降低K通道的活性，同時(shí)Ca通道開放。K離子外流減少和Ca離子內(nèi)流增加促使電信號傳遞，通過收縮偶聯(lián)機(jī)制最終導(dǎo)致肺小血管收縮[13]。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生缺氧時(shí)，細(xì)胞可分泌血管收縮物質(zhì)，例如組胺、前列腺素等，也是引起肺血管收縮的機(jī)制之一[10]。三、高原心臟病臨床特點(diǎn)??本病的誘因、病因主要包括慢性低氧、感冒、疲勞、感染、抽煙和喝酒等，該病大多數(shù)是一個(gè)慢性進(jìn)展過程，臨床上大多為非特異性表現(xiàn)，例如呼吸困難、氣短、心慌、干咳、頭痛頭暈、心悸失眠等癥狀，發(fā)生右心衰竭時(shí)，可出現(xiàn)右心衰相關(guān)的浮腫、頸靜脈充盈或怒張等癥狀[14,15]。??體格檢查會有紫紺、心率和呼吸的頻率增快、浮腫和肺部聽診啰音等。右心衰時(shí)心臟聽診可聞及肺動(dòng)脈瓣的聽診區(qū)域第二心音亢進(jìn)或分裂、主動(dòng)脈瓣第二聽診區(qū)出現(xiàn)雜音等[14]。四、高原心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)??高原心臟病可根據(jù)患者的高原地區(qū)的生活史、臨床表現(xiàn)、心電圖、影像學(xué)檢查以及其他輔助檢查進(jìn)行診斷。??（一）生活史[10]??從低海拔轉(zhuǎn)移到高原（3000m以上）或在高原久居者。??（二）臨床表現(xiàn)[14,15]??有高原缺氧的一般臨床表現(xiàn)，如口唇發(fā)紺、血氧飽和度降低等；高原心臟病的表現(xiàn)為胸悶、浮腫、頭暈、呼吸困難、全身無力、心率增加等。心臟聽診可聞及主動(dòng)脈瓣第二聽診區(qū)和肺動(dòng)脈瓣聽診區(qū)雜音等。??（三）心電圖及影像學(xué)檢查??高原心臟病患者的心電圖常常提示電軸右偏和（或）右心室肥厚；X線檢查可提示肺動(dòng)脈擴(kuò)張和（或）右肺下動(dòng)脈干增寬；心導(dǎo)管檢查，當(dāng)平均肺動(dòng)脈壓＞30mmHg或肺動(dòng)脈收縮壓＞50mmHg時(shí)提示肺動(dòng)脈高壓[1]。近年來，超聲心動(dòng)圖在高原心臟病的診斷價(jià)值已逐漸得到認(rèn)可，有研究表明，隨著肺動(dòng)脈收縮壓的升高，肺動(dòng)脈明顯增寬，右心室和心房的內(nèi)徑增大，右室前壁及室間隔厚度（IVS）增厚，右室流出道（RVOT）增寬，三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣返流等[16,17]。一項(xiàng)以海拔分層的研究發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈收縮壓隨海拔的升高而升高[18]。??（四）實(shí)驗(yàn)室檢查??研究表明，隨著肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）的升高，全血N端前腦鈉肽（NT－proBNP）也隨之升高[16]。血漿腦鈉肽（BNP）也可用作診斷高原心臟病的發(fā)生心功能不全的診斷指標(biāo)之一，目前尚未建立適用于高原地區(qū)的參考值范圍，仍沿用平原地區(qū)的參考值范圍。五、高原心臟病防治??首先要加強(qiáng)預(yù)防，重視科學(xué)的生活方式、飲食習(xí)慣。為了保持良好的身體狀況，更好地適應(yīng)高原環(huán)境，可以通過以下幾種方法來預(yù)防和緩解高原?。海?）養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣：戒煙戒酒，規(guī)律作息。（2）重視進(jìn)入高原前的健康體檢：進(jìn)入高原地區(qū)之前，進(jìn)行相關(guān)體格檢查。如果合并有有較嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，應(yīng)充分控制原發(fā)病的基礎(chǔ)上進(jìn)行科學(xué)評估，在高原醫(yī)學(xué)專家指導(dǎo)下決定是否進(jìn)入高原地區(qū)。（3）保持心理健康：良好的心態(tài)有利于維持良好的生理狀況，提高身體對高原環(huán)境的耐受[10,19,20]。??其次可以通過緩解血管收縮、促進(jìn)血管舒張，減輕肺動(dòng)脈壓（PAP），進(jìn)而減輕或緩解HAHD的癥狀。具體措施：??（一）轉(zhuǎn)移至低海拔地區(qū)??有研究者[20]認(rèn)為，HAPH治療的根本措施是離開高原環(huán)境，轉(zhuǎn)移至低海拔地區(qū)。研究[21]報(bào)道高海拔居民的平均肺動(dòng)脈壓在轉(zhuǎn)移至低海拔地區(qū)兩年后可恢復(fù)正常，返回高原地區(qū)后，平均肺動(dòng)脈壓會再次升高。因此對于HAPH患者而言，在其自身?xiàng)l件和家庭狀況允許的情況下，建議移居或間歇居住于低海拔地區(qū)。??（二）吸氧??氧氣療法是治療該疾病的首選。長期低流量吸氧或生活工作在福氧環(huán)境可減輕PAP，延緩疾病的進(jìn)展[20]。??（三）降低肺動(dòng)脈壓的藥物??1.磷酸二酯酶抑制劑：正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的體液因子處于平衡狀態(tài)；在缺氧環(huán)境中，這種平衡狀態(tài)就被打破了，內(nèi)皮細(xì)胞就會發(fā)生代謝紊亂、結(jié)構(gòu)重組，導(dǎo)致血管收縮。西地那非是環(huán)磷酸鳥苷（CGMP）－磷酸－5（PDE－5）高選擇性抑制藥，可使一氧化氮（NO）含量增加，NO可擴(kuò)張肺部血管，減緩肺動(dòng)脈高壓從而達(dá)到治療HAHD的目的[22]。研究表明西地那非、他達(dá)拉非等可降低PAP，對HAPH患者有益[23]。有研究[24]采用西地那非結(jié)合吸氧治療HAHD，觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示HAHD的癥狀得到顯著緩解，心功能得到顯著改善。??2.鈣拮抗劑：硝苯地平是一種鈣拮抗劑，據(jù)1998年的一項(xiàng)病例對照研究顯示[25]，硝苯地平可使PAP降低，心輸出量（CO）升高。??3.血管內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素[26]是擁有較強(qiáng)的血管收縮作用的體液因子，而肺動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞含有血管內(nèi)皮素受體，因此，內(nèi)皮素是發(fā)生低氧肺動(dòng)脈收縮的重要因素之一。2012年的一項(xiàng)開放性研究[27]顯示波生坦可使HAPH患者PAP降低，肺動(dòng)脈加速時(shí)間增加。馬西替坦同樣有降低PAP作用[28]。4）前列環(huán)素類似物：前列環(huán)素[29]主要是由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物。前列環(huán)素在抑制血小板聚集、擴(kuò)張肺血管、阻止肺血管重塑方面具有強(qiáng)大作用，而肺動(dòng)脈高壓患者存在前列環(huán)素代謝途徑調(diào)節(jié)異常。據(jù)相關(guān)研究[30]，12例HAPH患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用依洛前列素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可降低PAP和肺血管阻力，增加CO、血氧水平，幾乎不影響體循環(huán)動(dòng)脈壓。另有研究[31]也表明前列地爾對治療肺動(dòng)脈高壓的具有一定效果。5）鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑：HAPH患者存在NO合成不足，而可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是目前唯一已知的NO受體，其代表藥物利奧西呱（riociguat）可以增強(qiáng)肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量，有強(qiáng)心的作用，延緩其病情進(jìn)展[32，33]，但是目前缺乏該藥用于高原心臟病的臨床研究。6）Rho激酶抑制劑：代表藥物法舒地爾，可抑制血管平滑肌的收縮，具有雙靶點(diǎn)作用其最終階段的作用[34]。Kojonazarov等[35]采用隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，研究了Rho激酶抑制劑（法舒地爾）和安慰劑對HAPH患者的作用，結(jié)果顯示該藥物可降低肺動(dòng)脈收縮壓，并且對全身血壓無影響。7）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺作為其代表藥物，Richalet等[36]學(xué)者發(fā)現(xiàn)其可降低肺血管阻力，改善肺循環(huán)，減輕HAPH的肺通氣不足，也有降低紅細(xì)胞數(shù)量的作用。乙酰唑胺有較低的副作用，其用藥是安全和有效的。8）他汀類：辛伐他汀可能是通過增加一氧化氮合酶（eNOS）的活性，促進(jìn)NO的合成[37]，擴(kuò)張肺血管，減輕PAP，達(dá)到治療HAHD的目的。??（四）其他??給予對癥治療，例如電解質(zhì)紊亂、心力衰竭及心率失常等。??當(dāng)前隨著降低肺動(dòng)脈壓的藥物日益增多以及對高原心臟病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，其防治研究的前景也日益廣闊。六、高原心臟病預(yù)后??根據(jù)一項(xiàng)長達(dá)55年的隨訪研究顯示[38]在年輕時(shí)患有高原肺動(dòng)脈高壓觀察組與沒有肺動(dòng)