2020血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第六次修訂版)

2020血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）摘要中國侵襲性真菌感染工作組在2005年首次制定了血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病（IFD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則，并先后經(jīng)歷多次修訂。近年來,血液腫瘤領(lǐng)域出現(xiàn)了很多新治療手段（如靶向治療等），使得IFD的高危人群、IFD的流行病學(xué)、IFD診治策略都發(fā)生了一些變化；同時IFD的診斷方法累積了更多的臨床研究數(shù)據(jù)?；谶@些變化，中國侵襲性真菌感染工作組經(jīng)反復(fù)討論，參照歐洲癌癥研究和治療組織-感染性疾病協(xié)作組（EORTC-IDG）和美國真菌病研究組（MSG）標(biāo)準(zhǔn)、美國抗感染學(xué)會（IDSA）指南及歐洲白血病抗感染委員會（ECIL）指南對我國原有IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則進(jìn)行了再次修訂。本版診治原則對流行病學(xué)部分進(jìn)行了相應(yīng)修訂；診斷體系上保留了確診、臨床診斷、擬診及未確定的診斷分層；治療方面則仍按預(yù)防治療、經(jīng)驗治療、診斷驅(qū)動治療及目標(biāo)治療的策略進(jìn)行修訂；新增體外藥敏試驗、治療性藥物濃度監(jiān)測相關(guān)內(nèi)容。侵襲性真菌?。╥nvasivefungaldisease，IFD）系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病。中國侵襲性真菌感染工作組在2005年首次制定了血液病/惡性腫瘤患者IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則，并先后經(jīng)歷多次修訂。自2017年第五次修訂以來，血液腫瘤領(lǐng)域出現(xiàn)了很多新治療手段（如靶向治療等），同時IFD診斷方法累積了更多的臨床研究數(shù)據(jù)，這些方面對IFD的高危人群、IFD的流行病學(xué)、IFD診治策略都帶來了一些變化?；谶@些變化，中國侵襲性真菌感染工作組經(jīng)反復(fù)討論，參照歐洲癌癥研究和治療組織-感染性疾病協(xié)作組（EORTC-IDG）和美國真菌病研究組（MSG）標(biāo)準(zhǔn)［1］、美國抗感染學(xué)會（IDSA）指南［2,

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4］及歐洲白血病抗感染委員會（ECIL）［5,

6］指南對我國原有IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則進(jìn)行了再次修訂［7］。本版診治原則流行病學(xué)部分進(jìn)行了相應(yīng)修訂；診斷體系上保留了確診（proven）、臨床診斷（probable）及擬診（possible）、未確定（undefined）的診斷分層；治療方面則仍按預(yù)防治療（antifungalprophylaxis）、經(jīng)驗治療（empiricalantifungaltherapy）、診斷驅(qū)動治療（diagnostic-drivenantifungaltherapy）及目標(biāo)治療（targetedantifungaltherapy）的策略進(jìn)行修訂；新增體外藥敏試驗、治療性藥物濃度監(jiān)測相關(guān)內(nèi)容。流行病學(xué)一、血液病/惡性腫瘤患者IFD流行病學(xué)特征國內(nèi)前瞻性、多中心流行病學(xué)研究（Chinaassessmentofantifungaltherapyinhematologicaldiseasestudy,CAESAR研究）顯示，接受化療血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD總發(fā)生率為2.1%，其中骨髓增生異常綜合征（MDS）/急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）IFD發(fā)生率最高，尤其在誘導(dǎo)化療期間［8］。接受造血干細(xì)胞移植患者，確診和臨床診斷IFD發(fā)生率7.7%，擬診IFD為19.0%。異體和自體造血干細(xì)胞移植1個月內(nèi)IFD發(fā)生率相當(dāng)，在移植6個月后，異體造血干細(xì)胞移植確診和臨床診斷IFD累積發(fā)生率顯著增高（9.2%比3.5%）。異體移植中人類白細(xì)胞抗原（HLA）全相合親緣供體、HLA相合非血緣供體和親緣半相合供體移植組IFD累積發(fā)生率分別達(dá)到4.3%、13.2%和12.8%［9］。近年來腫瘤分子靶向治療的應(yīng)用也導(dǎo)致IFD風(fēng)險的增高，尤其是布魯頓酪氨酸激酶（Bruton′styrosinekinase,BTK）抑制劑。國外一項研究顯示，在接受BTK抑制劑治療的復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中IFD的發(fā)生率可達(dá)7.1%，其中81.8%為曲霉菌，多數(shù)發(fā)生在BTK抑制劑使用的前3個月之內(nèi)［10］。值得注意的是，發(fā)生IFD的患者中40%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及［10］。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常見致病菌。真菌血癥以念珠菌多見；肺部IFD以絲狀真菌為主，其中曲霉菌為主要致病菌。中國醫(yī)院侵襲性真菌病監(jiān)測網(wǎng)（CHIF-NET）2015—2017年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，從全國77家醫(yī)院念珠菌血癥患者中分離鑒定出的4010株念珠菌中，最常見病原菌依次為白念珠菌（32.9%）、近平滑念珠菌（27.1%）、熱帶念珠菌（18.7%）、光滑念珠菌（12.0%）等；但在內(nèi)科住院病房分離的菌株中，最常見為熱帶念珠菌（37.3%）［11］。國內(nèi)CAESAR研究顯示在血液病化療患者IFD病原菌以念珠菌為主；而在1401例造血干細(xì)胞移植病例中確診和臨床診斷IFD且明確病原學(xué)的51例患者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14例（27.5%），毛霉菌相對少見［8,

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10］。近年來，隨著唑類藥物預(yù)防的廣泛應(yīng)用，非曲霉屬絲狀真菌的比例呈現(xiàn)升高趨勢［12］。IFD是血液系統(tǒng)惡性腫瘤重要死亡原因之一，國外數(shù)據(jù)顯示過去20年中IFD相關(guān)病死率整體呈下降趨勢，但造血干細(xì)胞移植后IFD相關(guān)病死率仍可高達(dá)50%［5］。國內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示血液惡性疾病接受化療總病死率僅1.5%，確診和臨床診斷IFD患者病死率為11.7%［8］。造血干細(xì)胞移植后死亡病例中18.6%為IFD相關(guān)。造血干細(xì)胞移植合并確診IFD、臨床診斷IFD和擬診IFD病死率分別為31.3%（5/16）、21.7%（20/92）和22.9%（61/266）。IFD對異體造血干細(xì)胞移植患者生存具有顯著影響，IFD相關(guān)病死率為16.2%（171/1053）顯著高于自體移植患者（4.9%，17/348）

［9］。CHIF-NET2015—2017年的藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示白念珠菌和近平滑念珠菌對唑類敏感性總體保持敏感，但熱帶念珠菌對氟康唑（63.5%）和伏立康唑（49.2%）的敏感性下降，光滑念珠菌對伏立康唑的敏感性有所下降（耐藥的比例可高達(dá)50%）［11］。同時CHIF-NET也監(jiān)測到棘白菌素耐藥的光滑念珠菌和熱帶念珠菌菌株［11］。唑類耐藥的曲霉菌總體較為少見（<5%）。二、血液病/惡性腫瘤患者IFD危險因素和評估導(dǎo)致IFD的危險因素眾多，常見因素包括：（1）疾病因素：基礎(chǔ)疾病MDS/AML、疾病初發(fā)、復(fù)發(fā)或未緩解；（2）治療相關(guān)因素：接受異體造血干細(xì)胞移植、接受治療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏［中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）<0.5×109/L］、重度粒細(xì)胞缺乏（ANC<0.1×109/L）和長時間粒細(xì)胞缺乏（粒細(xì)胞缺乏時間持續(xù)>10d）、應(yīng)用免疫抑制劑或移植后出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅VHD）、接受小分子激酶抑制劑（如BTK抑制劑）治療等；（3）患者合并癥：合并糖尿病、呼吸道基礎(chǔ)疾病、既往真菌感染病史等；（4）環(huán)境因素：未在全環(huán)境保護(hù)條件下接受化療和/或造血干細(xì)胞移植、接受治療醫(yī)院存在建筑工地等［8,

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14］。國內(nèi)多中心臨床研究提示血液惡性疾病化療患者中男性、既往真菌感染病史、未緩解疾病接受誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療、中心靜脈置管、化療后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)超過10d、化療后出現(xiàn)低蛋白血癥7項臨床指標(biāo)為IFD相關(guān)獨立危險因素［8］。接受異體造血干細(xì)胞移植患者中非血緣供體移植、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>14d、接受CD25單抗免疫抑制劑治療、合并糖尿病、未接受抗真菌預(yù)防治療5項臨床指標(biāo)為IFD相關(guān)獨立危險因素［9］。診斷標(biāo)準(zhǔn)IFD診斷分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個級別（表1），具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。一、確診IFD（表2）（一）深部組織真菌感染1.霉菌：相關(guān)組織存在損害時（鏡下可見或影像學(xué)證據(jù)確鑿），在針吸或活檢取得組織中采用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲菌絲或球形體（非酵母菌絲狀真菌）；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染部位，無菌術(shù)下取得標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。2.酵母菌：從非黏膜組織采用針吸或活檢取得標(biāo)本，通過組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲酵母菌細(xì)胞和/或假菌絲；或通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻竇和黏膜組織），無菌術(shù)下取得的標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢（印度墨汁或黏蛋白卡紅染色）發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)呈陽性。3.肺孢子菌：肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。（二）真菌血癥血液真菌培養(yǎng)出現(xiàn)或獲得霉菌（不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬）、念珠菌或其他酵母菌陽性，同時臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。二、臨床診斷IFD具有至少1項宿主因素、1項臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（表3）。三、擬診IFD具有至少1項宿主因素、1項臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。四、未確定IFD具有至少1項宿主因素，但臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。五、影像學(xué)和微生物學(xué)檢查在臨床診斷中的意義1.影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查是目前IFD診斷的重要手段，有助于判斷感染部位、感染類型、病灶數(shù)量和大小、局部浸潤和指導(dǎo)CT引導(dǎo)穿刺活檢和相應(yīng)部位支氣管鏡檢和肺泡灌洗，是IFD臨床診斷重要參照標(biāo)準(zhǔn)之一。對氣道傳播為主真菌病原菌如曲霉菌和毛霉菌多累及肺部和/或鼻竇部，影像學(xué)檢查尤其是高分辨CT檢查（HRCT）具有重要臨床診斷意義［15］。侵襲性曲霉?。↖A）胸部CT影像學(xué)出現(xiàn)伴或不伴暈征的致密邊界清楚病變，楔型和節(jié)段性或大葉性實變，結(jié)節(jié)或?qū)嵶儾≡钪谐霈F(xiàn)新月征和空洞形成，是IFD肺部感染臨床標(biāo)準(zhǔn)。近年來研究表明上述影像學(xué)表現(xiàn)除“楔型和節(jié)段性或大葉性實變”外均為曲霉菌侵襲肺部血管的特征性表現(xiàn)，常見于伴重度或長時間粒細(xì)胞缺乏血液惡性疾病化療患者。IFD肺部影像學(xué)表現(xiàn)可呈多樣性，曲霉菌侵襲累及肺泡和細(xì)支氣管壁，影像學(xué)可呈現(xiàn)非特征性改變?nèi)缰夤苤車鷮嵶冇啊⒅夤軘U張征、小葉中心型微小結(jié)節(jié)影、樹芽征和毛玻璃樣改變等表現(xiàn)，為曲霉菌氣道侵襲特征性表現(xiàn)，更多見于肺部IFD發(fā)病早期或不伴有粒細(xì)胞缺乏、以合并GVHD接受免疫抑制劑為特征的造血干細(xì)胞移植治療患者［15,

16］。反暈征在肺部絲狀真菌病，尤其是毛霉菌感染中具有一定意義，也可以作為非曲霉屬絲狀真菌病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［17］。2.微生物學(xué)檢查：真菌抗原檢測是IFD診斷的重要微生物學(xué)檢查，其中（1,3)-β-D-葡聚糖試驗［(1,3)-β-D-glucan，G試驗]和半乳甘露聚糖試驗（galactomannan，GM試驗）被推薦用于IFD早期診斷的重要篩選指標(biāo)［4,

5,

14］。（1）GM試驗為常規(guī)IFD尤其是IA篩選試驗，適用于具有IFD高危因素的成人或兒童患者（如血液惡性疾病化療或接受造血干細(xì)胞移植）。對接受廣譜抗真菌藥物預(yù)防治療患者，推薦更具臨床指導(dǎo)意義的肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALF)GM試驗［18,

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20］。GM試驗可采用血清、BALF、腦脊液標(biāo)本，但由于其診斷效能與基礎(chǔ)人群、是否接受預(yù)防、診斷試劑等因素相關(guān)，建議各中心制定相應(yīng)診斷界值。（2）血清G試驗也推薦為侵襲性真菌感染的篩選試驗，不具有IA特異性。GM/G試驗對IFD陰性預(yù)測價值更高，因此GM/G試驗結(jié)果陽性時診斷IFD需聯(lián)合臨床、影像學(xué)或其他微生物學(xué)指標(biāo)［20,

21］。應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）檢測真菌核酸可以幫助在確診患者的無菌組織中進(jìn)一步確定病原［22］。盡管PCR檢測血液及BALF中核酸在IFD的診斷中具有較好的敏感度和特異度，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的試劑盒，目前僅推薦作為輔助IFD診斷的微生物學(xué)證據(jù)。二代測序技術(shù)（NGS）對于明確診斷具有困難的疑難病例，有助于排除IFD診斷。IFD治療一、預(yù)防治療1.初級預(yù)防（primaryanti-fungalprophylaxis）：初級預(yù)防是指具有IFD高危因素患者，出現(xiàn)感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物防止IFD發(fā)生。研究提示IFD發(fā)生率≥5%人群通過抗真菌預(yù)防治療獲益，IFD發(fā)生率≥10%高危人群獲益顯著［23］。國內(nèi)多中心研究提示惡性血液病接受化療患者依據(jù)IFD獨立危險因素將患者分為高危（IFD發(fā)生率17.5%）、中危（6.4%）和低危（1.2%）三組，中/高?；颊呖拐婢A(yù)防治療獲益，而低?；颊哳A(yù)防治療未顯著降低IFD發(fā)生［24］。造血干細(xì)胞移植患者接受預(yù)防治療能顯著降低IFD發(fā)生和系統(tǒng)性抗真菌藥物治療使用［10］。因此具有IFD高危因素患者，如異基因造血干細(xì)胞移植患者、急性白血?。ò∕DS）初次誘導(dǎo)或挽救化療患者、預(yù)計中性粒細(xì)胞減少持續(xù)>10d患者、伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白（ATG）治療或造血干細(xì)胞移植的重癥再生障礙性貧血等，應(yīng)接受抗真菌預(yù)防。初級預(yù)防推薦抗真菌藥物：（1）中性粒細(xì)胞缺乏化療患者：泊沙康唑（200mg，3次/d，口服）、氟康唑（200~400mg/d，口服或靜脈滴注）、伊曲康唑（200mg，2次/d，靜脈序貫口服）、伏立康唑（4mg/kg，2次/d，靜脈序貫口服）。（2）異基因造血干細(xì)胞移植患者：泊沙康唑、米卡芬凈（50mg/d，靜脈滴注）、氟康唑（200~400mg/d,口服或靜脈滴注）、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈（50mg/d，靜脈滴注）等。2.再次預(yù)防（secondaryanti-fungalprophylaxis）：再次預(yù)防是指對既往具有確診或臨床診斷IFD病史患者，在IFD達(dá)到完全或部分緩解后再次接受化療或造血干細(xì)胞移植治療時，給予抗真菌藥物以防止IFD再次發(fā)生。再次預(yù)防推薦抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效藥物，劑量與初級預(yù)防相同，多采用伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈或兩性霉素等［25］。3.預(yù)防性治療療程：預(yù)防治療療程主要取決于患者IFD高危因素的改善，如再生障礙性貧血或接受化療病例應(yīng)覆蓋粒細(xì)胞缺乏期（至中性粒細(xì)胞恢復(fù)>0.5×109/L），造血干細(xì)胞移植患者一般至少覆蓋移植后3個月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療則療程應(yīng)延長至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止［6］。二、經(jīng)驗治療和診斷驅(qū)動治療1.經(jīng)驗治療：經(jīng)驗治療以持續(xù)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱且廣譜抗菌藥物治療4~7d無效作為啟動治療主要標(biāo)準(zhǔn)，推薦適用于IFD高?；颊撸?6,

27］；對于IFD低?；颊?，則推薦在出現(xiàn)臨床影像學(xué)異?；蜓錑M/G試驗陽性等IFD診斷依據(jù)時進(jìn)行，即診斷驅(qū)動治療。血液病患者IFD病原體中曲霉菌多見，因此經(jīng)驗性抗真菌治療藥物一般選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物，目前可選擇藥物包括卡泊芬凈（70mg/d靜脈滴注1劑，隨后50mg/d靜脈滴注）、脂質(zhì)體兩性霉素B（3mg·kg-1·d-1靜脈滴注）、兩性霉素B（0.5~1.5mg·kg-1·d-1靜脈滴注）、米卡芬凈（100~150mg/d靜脈滴注）和伏立康唑（6mg/kg，1次/12h，靜脈滴注2劑；隨后4mg/kg，1次/12h，靜脈滴注，或200mg，2次/d口服）、伊曲康唑（200mg/12h靜脈滴注4劑，隨后200mg/d靜脈滴注）。對于已經(jīng)接受廣譜抗真菌藥物預(yù)防的患者，在需要啟動IFD經(jīng)驗治療時的藥物選擇仍不明確，一般推薦換用其他類型抗真菌藥物，如棘白菌素類（卡泊芬凈）或脂質(zhì)體兩性霉素B。診斷驅(qū)動治療：診斷驅(qū)動治療指患者在無臨床感染癥狀或出現(xiàn)廣譜抗菌藥物治療無效持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱時，合并IFD的臨床影像學(xué)標(biāo)志（如肺部CT出現(xiàn)曲霉菌感染相關(guān)影像學(xué)改變）和微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗陽性、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）時，尚未達(dá)到確診或臨床診斷IFD時給予的抗真菌治療。診斷驅(qū)動治療的優(yōu)勢在于避免單純依據(jù)發(fā)熱進(jìn)行的經(jīng)驗性抗真菌治療的過度應(yīng)用，并且根據(jù)IFD相關(guān)敏感標(biāo)志，盡早開展真菌治療以保證療效。與經(jīng)驗治療比較，尤其適用于IFD低危患者，診斷驅(qū)動治療顯著降低臨床抗真菌治療使用率，且未明顯增加患者臨床診斷和確診IFD發(fā)生率，對總體生存率無顯著影響［28］。診斷驅(qū)動治療的藥物選擇原則可參考經(jīng)驗治療，選擇藥物包括卡泊芬凈、米卡芬凈、伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B及其脂質(zhì)體。3.經(jīng)驗治療和診斷驅(qū)動治療療程：經(jīng)驗治療和診斷驅(qū)動療程根據(jù)IFD證據(jù)而定，至少應(yīng)用至體溫降至正常、臨床狀況穩(wěn)定，診斷驅(qū)動治療應(yīng)包括IFD相關(guān)微生物學(xué)和/或影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。三、IFD目標(biāo)治療IFD目標(biāo)治療是指患者達(dá)到臨床診斷或確診IFD標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抗真菌治療。由于感染病原菌較明確，可依據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、患者具體情況選擇用藥。（一）念珠菌感染目標(biāo)治療1.念珠菌血癥：念珠菌血癥患者，卡泊芬凈（70mg/d靜脈滴注1劑，隨后50mg/d靜脈滴注）和米卡芬凈（100mg/d靜脈滴注）均為初始治療推薦藥物；氟康唑（800mg/d靜脈滴注1劑，隨后400mg/d靜脈滴注），脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑可作為備選。其中氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑可用于輕癥，或無三唑類藥物抗真菌預(yù)防病史患者的替代治療。對于光滑念珠菌，棘白菌素類藥物推薦首選，其次為脂質(zhì)體兩性霉素B；對于克柔念珠菌，可選擇藥物為棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑。念珠菌血癥應(yīng)考慮拔除中心靜脈置管，若保留靜脈導(dǎo)管，推薦棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素B治療。念珠菌血癥患者抗真菌治療應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀和體征恢復(fù)，且確認(rèn)血流病原學(xué)清除后2周以上。2.播散性念珠菌?。簩εR床情況穩(wěn)定、沒有中性粒細(xì)胞缺乏患者使用氟康唑400mg/d靜脈滴注或伊曲康唑靜脈滴注。伴中性粒細(xì)胞缺乏的播散性念珠菌病、治療無效或臨床情況不穩(wěn)定患者，推薦棘白菌素類、兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伏立康唑等。播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病抗真菌治療療程至少持續(xù)至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰和影像學(xué)提示病灶完全吸收，常需數(shù)月。慢性播散性念珠菌病持續(xù)接受抗真菌治療條件下可根據(jù)原發(fā)疾病治療需要進(jìn)行后續(xù)化療和造血干細(xì)胞移植治療。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)念珠菌病推薦脂質(zhì)體兩性霉素B和伏立康唑治療。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定、既往未進(jìn)行三唑類藥物預(yù)防、粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)且體外藥敏試驗證實敏感，可推薦氟康唑治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病治療持續(xù)至臨床癥狀、體征和影像學(xué)異常完全恢復(fù)后至少4周。（二）IA目標(biāo)治療1.IA治療藥物選擇：臨床診斷和確診IA患者治療一線推薦伏立康唑（6mg/kg，1次/12h，靜脈滴注2劑；隨后4mg/kg，1次/12h，靜脈滴注）。隨機對照臨床試驗提示伏立康唑和兩性霉素比較能有效提高IA綜合治療反應(yīng)率和生存率。脂質(zhì)體兩性霉素B（3~5mg·kg-1·d-1）也有較好治療反應(yīng)。IA目標(biāo)治療的其他備選藥物還包括卡泊芬凈（70mg/d靜脈滴注1劑，隨后50mg/d靜脈滴注）、米卡芬凈（100~150mg/d靜脈滴注）和伊曲康唑（200mg，1次/12h，靜脈滴注4劑，隨后200mg，1次/d靜脈滴注）。目標(biāo)治療療程推薦6~12周，根據(jù)IA臨床嚴(yán)重程度、相關(guān)癥狀和體征恢復(fù)速度以及免疫抑制狀態(tài)改善決定。2.聯(lián)合治療：IA目標(biāo)治療常規(guī)推薦抗真菌藥物單藥治療，對于單藥治療失敗或無法耐受、多部位或耐藥真菌感染的高危病例，為擴大抗真菌譜覆蓋范圍并增強療效，可采用兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。臨床試驗提示對于高危IA患者如持續(xù)長時間粒細(xì)胞缺乏血液惡性疾病化療或接受造血干細(xì)胞移植，作用機制不同的抗真菌藥物聯(lián)合可能更有效，如：棘白菌素類藥物聯(lián)合伏立康唑或脂質(zhì)體兩性霉素可能進(jìn)一步提高治療反應(yīng)，對臨床診斷IA患者有可能提高生存率［29,

30］。四、IFD輔助治療宿主中性粒細(xì)胞數(shù)量和功能異常以及免疫抑制狀態(tài)是IFD危險因素，而中性粒細(xì)胞和免疫功能恢復(fù)則與