2020年宮頸癌進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)-實(shí)施三級(jí)預(yù)防策略,《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》

2020年宮頸癌進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)—實(shí)施三級(jí)預(yù)防策略，《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》宮頸癌進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)2020年是不平凡的一年，盡管面臨全球新冠肺炎疫情的挑戰(zhàn)，宮頸癌領(lǐng)域的防控也在不斷推進(jìn)。由于宮頸癌病因明確，人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，即宮頸癌預(yù)防性疫苗已經(jīng)上市多年，宮頸癌篩查和癌前病變?cè)\斷有多年的成功經(jīng)驗(yàn)，宮頸癌的治療有成熟的規(guī)范，可以說(shuō)宮頸癌是當(dāng)代唯一具有完整的腫瘤防治策略的癌種。2018年5月19日，WHO總干事譚德塞提出全球消除宮頸癌的目標(biāo)。2019年2月，WHO宣布加速消除宮頸癌的威脅。2020年11月17日，世界衛(wèi)生大會(huì)上發(fā)布了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》[1]。這是一個(gè)具有歷史意義的里程碑，194個(gè)國(guó)家根據(jù)這項(xiàng)決議首次承諾消除宮頸癌。其實(shí)現(xiàn)主要通過(guò)三個(gè)關(guān)鍵措施（即實(shí)施三級(jí)預(yù)防策略：疫苗接種-宮頸癌篩查-宮頸癌治療），達(dá)到宮頸癌發(fā)病率小于4例/10萬(wàn)女性的指標(biāo)；而要達(dá)到這一指標(biāo)，需在2030年實(shí)現(xiàn)“90-70-90”目標(biāo)（即，90：90%女孩在15歲之前全程接種宮頸癌疫苗；70：70%女性在35-45歲，接受至少1次高質(zhì)量的篩查；90：90%已罹患宮頸癌的女性得到治療和關(guān)懷）。實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)將使全世界所有國(guó)家走上消除宮頸癌的道路，到2050年減少40%以上宮頸癌新發(fā)病例和500萬(wàn)相關(guān)死亡病例。我國(guó)宮頸癌的發(fā)病形勢(shì)不容樂(lè)觀，盡管多年來(lái)我國(guó)加強(qiáng)了宮頸癌的防治工作，但宮頸癌仍在嚴(yán)重威脅我國(guó)女性的健康，并有發(fā)病率增高和逐漸年輕化的趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)家癌癥中心《2020年全國(guó)癌癥中心年度工作報(bào)告》，在我國(guó)，宮頸癌仍為女性癌癥的第六大高發(fā)腫瘤，死亡率仍位于女性惡性腫瘤的第八位。2018年，中國(guó)宮頸癌新發(fā)病例106430例，死亡病例47739例[2]。實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌的戰(zhàn)略目標(biāo)依然任重而道遠(yuǎn)。01一級(jí)預(yù)防——推進(jìn)HPV疫苗的接種中國(guó)健康女性HPV感染情況。2019年，一項(xiàng)納入了198項(xiàng)研究的中國(guó)系統(tǒng)性綜述顯示，中國(guó)25~45歲女性高危型HPV的感染率達(dá)19.9%[3]。2020年，對(duì)中國(guó)5個(gè)省份、7372例18~45歲健康女性HPV感染和中和抗體分布的數(shù)據(jù)分析顯示，高危型HPV的總患病率為14.8%，年輕女性（18~26歲）和中年女性（27~45歲）未感染HPV16/18的比例分別為83.8%和81.4%[4]。中國(guó)37個(gè)城市HPV感染的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV感染與年齡相關(guān)，其中青少女的HPV感染狀況令人擔(dān)憂(yōu)，15-19歲年齡組HPV的感染率最高達(dá)31%[5]。另外，中國(guó)女性高危型HPV感染呈雙峰狀，即存在17~24歲和41~44歲兩個(gè)高峰[6]。而且中國(guó)女性以單一HPV型別感染為主（72.3%），兩種型別感染占19.7%，三種以上只有5.6%。最常見(jiàn)的HPV型別是52、16和58型[7]?；谝陨咸攸c(diǎn)分析，我國(guó)不同年齡、不同狀態(tài)女性接種疫苗均可以獲益。HPV疫苗接種是宮頸癌一級(jí)預(yù)防的重要內(nèi)容。2006年、2007年、2014年全球分別批準(zhǔn)HPV四價(jià)、二價(jià)和九價(jià)疫苗上市；我國(guó)也在2016至2018年相繼批準(zhǔn)三種進(jìn)口的二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗上市；2019年，我國(guó)自主研發(fā)的第一個(gè)國(guó)產(chǎn)二價(jià)疫苗獲批上市。目前我國(guó)已有四種HPV疫苗在臨床應(yīng)用。二價(jià)疫苗主要用于預(yù)防HPV16、18亞型，接種年齡范圍為9~45歲；根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果，9~14歲女孩可以接種國(guó)產(chǎn)二價(jià)疫苗2劑次。四價(jià)疫苗主要用于預(yù)防兩個(gè)低危型（HPV6、11亞型）和兩個(gè)高危型（HPV16和18亞型）。在完成針對(duì)小年齡組的免疫橋接和安全性試驗(yàn)后，2020年11月8日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)四價(jià)HPV疫苗應(yīng)用于9-19歲女性，即四價(jià)HPV疫苗被批準(zhǔn)接種的年齡范圍從20~45歲擴(kuò)展為9~45歲。至今，我國(guó)已有的二價(jià)和四價(jià)疫苗均可以接種于9~45歲女性。按照年齡，我國(guó)女性中可以接種HPV疫苗的人群為3.2億。四種疫苗的相繼上市，無(wú)疑大大推動(dòng)了我國(guó)HPV疫苗的推廣和應(yīng)用。9~14歲女孩是HPV疫苗接種的重點(diǎn)人群。今年發(fā)布的世界癌癥報(bào)告[8]指出，從已實(shí)施國(guó)家免疫計(jì)劃的國(guó)家數(shù)據(jù)可以看到，HPV疫苗全球上市后十余年觀察到的疫苗有效性表明，除了可以預(yù)防相關(guān)的HPV型別外，疫苗對(duì)HPV31、33、45、52和58型也有預(yù)防效果。一項(xiàng)對(duì)26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果的系統(tǒng)綜述中[9]，共納入73428例15-26歲婦女，隨訪(fǎng)時(shí)間1.3~8年。與對(duì)照組比較，預(yù)防HPV16/18引起的高級(jí)別病變（CIN2+和CIN3+）風(fēng)險(xiǎn)從164例/萬(wàn)降低至2例/萬(wàn)，疫苗的有效性均高達(dá)99%（95%CI：95%～100%），對(duì)原位腺癌（AIS）的有效性高達(dá)90%。所有年輕女性中，無(wú)論接種疫苗前（基線(xiàn)）HPV狀態(tài)如何，接種疫苗后與HPV16/18相關(guān)的CIN2+風(fēng)險(xiǎn)均從341例/萬(wàn)下降到157例/萬(wàn)；疫苗有效性方面，對(duì)任意型別引起的CIN2+達(dá)到63%，CIN3+達(dá)到79%，對(duì)任意型別引起的AIS也達(dá)到了90%。九價(jià)疫苗可以達(dá)到100%的預(yù)防效果。在24~45歲接種疫苗的HPV陰性婦女中，疫苗也可預(yù)防CIN2+。但是無(wú)論基線(xiàn)HPV狀態(tài)如何，HPV疫苗對(duì)所有女性人群HPV16/18相關(guān)CIN2+的保護(hù)作用都弱于年輕女性，疫苗有效性為26%。在HPV疫苗安全性的研究中，包括接種者自身免疫性疾病在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在接種組和對(duì)照組中相似。此外，HPV疫苗沒(méi)有顯著增加流產(chǎn)、妊娠終止、先天性異?；蛩喇a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步證明HPV疫苗是安全的。我國(guó)疫苗接種工作由疾病預(yù)防控制中心主管，而觀察疫苗的有效性和安全性又離不開(kāi)臨床醫(yī)生和公共衛(wèi)生專(zhuān)家，鑒于此，2019年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布了由多學(xué)科專(zhuān)家合作制定的《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)》[10]。該共識(shí)全面系統(tǒng)地介紹了HPV相關(guān)知識(shí)和疾病，以及如何發(fā)揮HPV疫苗的最佳作用。在上述共識(shí)制定的基礎(chǔ)上，為了更好的指導(dǎo)臨床醫(yī)生了解和掌握HPV疫苗的應(yīng)用原則，今年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)和中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定了《HPV疫苗臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，即將發(fā)表在人民衛(wèi)生出版社《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2021年第2期，旨在對(duì)特殊醫(yī)學(xué)狀態(tài)下女性HPV疫苗接種進(jìn)行指導(dǎo)。除對(duì)一般人群有疫苗接種的原則外，共識(shí)對(duì)高危人群及特殊人群，如HPV感染細(xì)胞學(xué)異常人群、妊娠期和哺乳期女性、宮頸病變患者治療后如何應(yīng)用HPV疫苗也給出了明確意見(jiàn)，明確了推薦原則。同時(shí)從中國(guó)臨床試驗(yàn)（RCT）證據(jù)和國(guó)外上市后真實(shí)世界研究（RWS）數(shù)據(jù)兩個(gè)維度，介紹了疫苗接種后的安全性。最后提出了疫苗接種的注意事項(xiàng)，包括HPV疫苗接種的禁忌，并強(qiáng)調(diào)HPV疫苗接種必須與定期進(jìn)行宮頸癌篩查相結(jié)合。在我國(guó)，目前HPV疫苗屬于非免疫規(guī)劃疫苗（第二類(lèi)疫苗），應(yīng)按照疫苗說(shuō)明書(shū)規(guī)定和知情同意、自愿自費(fèi)的原則進(jìn)行接種[10]。目前群眾對(duì)疫苗的認(rèn)知度不足，還需要加強(qiáng)宣傳教育；同時(shí)疫苗供應(yīng)不足；我國(guó)疫苗接種率不足1%。期待更多國(guó)產(chǎn)疫苗的上市和提高進(jìn)口疫苗的可及性，以滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的需求，逐步實(shí)現(xiàn)宮頸癌一級(jí)預(yù)防。02宮頸癌的二級(jí)預(yù)防1．宮頸癌篩查從多元化逐步走向以HPV初篩為主

宮頸癌篩查是二級(jí)預(yù)防中的重要環(huán)節(jié)。細(xì)胞學(xué)篩查是傳統(tǒng)的宮頸癌篩查方法。50多年來(lái)，發(fā)達(dá)國(guó)家采用細(xì)胞學(xué)篩查作為宮頸癌的初篩方法，檢出率的提高使宮頸癌發(fā)病率顯著下降。但細(xì)胞學(xué)篩查也有其不足之處：盡管特異性好，但敏感性不足，約20%的宮頸癌會(huì)被漏診。隨后應(yīng)用的液基細(xì)胞學(xué)和TBS分期可以提高敏感性，但仍存在一定不足。近年來(lái)研究數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞學(xué)篩查聯(lián)合P16染色可以提高敏感性，有著良好的應(yīng)用前景。近20年來(lái)，不少作者探討HPV檢測(cè)可否作為宮頸癌初篩的方法。大量研究結(jié)果表明，高危型HPV檢測(cè)用于初篩，比單獨(dú)使用細(xì)胞學(xué)篩查更敏感，且與細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測(cè)結(jié)果相似，但成本更低。今年，在篩查策略方面，美國(guó)公布了兩個(gè)指南。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ASC）公布的《美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2020年在一般風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查指南更新》其中提到[11]，篩查應(yīng)在25歲以后開(kāi)始，到65歲以前每5年應(yīng)進(jìn)行一次HPV檢測(cè)的初篩，對(duì)65歲以上女性、既往25年內(nèi)沒(méi)有宮頸CIN2+、既往10年內(nèi)有陰性篩查記錄者，可以終止宮頸癌篩查。在初篩方法方面，再次強(qiáng)調(diào)將HPV作為主要篩查方法，在無(wú)法進(jìn)行HPV初篩時(shí)可以采用聯(lián)合篩查或細(xì)胞學(xué)檢查；但當(dāng)完全過(guò)渡到以HPV進(jìn)行初篩后，應(yīng)逐步取消聯(lián)合篩查或單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查的初篩方案。美國(guó)陰道鏡和病理學(xué)會(huì)（ASCCP）今年公布的《基于風(fēng)險(xiǎn)的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識(shí)指南》，其中提出了評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)閾值的概念，即結(jié)合既往篩查史，以及當(dāng)前的篩查結(jié)果，評(píng)估現(xiàn)在和今后5年患高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值大于4%，則應(yīng)即刻轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查[12]。同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了HPV檢測(cè)作為初篩的意義。近年來(lái)，我國(guó)各地推行HPV檢測(cè)方法，但因品種繁多，影響了HPV檢測(cè)的質(zhì)量。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已提出對(duì)HPV試劑的管理辦法。然而，當(dāng)前我國(guó)對(duì)適齡女性的宮頸癌篩查率不足40%[13]。2017年發(fā)布的《中國(guó)子宮頸癌綜合防控指南》[14]和《中國(guó)宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家共識(shí)》[15]對(duì)篩查及篩查異常的管理均給出了明確的建議。應(yīng)用HPV檢測(cè)作為宮頸癌初篩的優(yōu)點(diǎn)是敏感性高。HPV陽(yáng)性并不意味著已有宮頸病變，但卻常使這些女性產(chǎn)生焦慮，可能導(dǎo)致過(guò)度診斷和治療。年輕女性感染HPV后，絕大部分可以通過(guò)自身免疫力清除病毒，后續(xù)需要注意隨訪(fǎng)，不必反復(fù)檢查，進(jìn)行過(guò)多干預(yù)和治療。2.陰道鏡檢查是二級(jí)預(yù)防中的重要內(nèi)容

對(duì)于宮頸癌篩查出現(xiàn)異常者，陰道鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)下生殖道病變，通過(guò)對(duì)異常部位的組織病理學(xué)檢查結(jié)果，來(lái)制訂管理策略、子宮頸癌前病變的治療方案以及治療后的隨訪(fǎng)。2020年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)陰道鏡及子宮頸病變專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織專(zhuān)家撰寫(xiě)了《陰道鏡應(yīng)用的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[16]，明確提出進(jìn)行規(guī)范、安全、準(zhǔn)確的陰道鏡檢查，需要掌握陰道鏡檢查的適應(yīng)證、操作流程、陰道鏡檢查術(shù)語(yǔ)、臨床策略以及相關(guān)的病理知識(shí)。2017年CSCCP[17]也提出了進(jìn)行陰道鏡檢查的指征和陰道鏡報(bào)告的必備要素。特別是對(duì)于陰道鏡下組織病理學(xué)檢查的建議，強(qiáng)調(diào)應(yīng)在陰道鏡下異常部位取材，如未發(fā)現(xiàn)異常部位，則應(yīng)做宮頸管搔刮（ECC），而不建議盲目做四象限取材。《基于風(fēng)險(xiǎn)的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識(shí)指南》[12]中也提出不推薦在陰道鏡下無(wú)目標(biāo)活檢。因?yàn)楫?dāng)細(xì)胞學(xué)低于HSIL、HPV16/18陰性和陰道鏡下正常時(shí)，患者發(fā)生CIN2+的風(fēng)險(xiǎn)為1%~7%，CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)小于1%。因此對(duì)于年輕女性，如果陰道鏡下未見(jiàn)異常，則不要盲目四象限取材，避免造成宮頸損傷，甚至影響生育。3.宮頸病變的治療

子宮頸活檢病理學(xué)檢查是確診宮頸病變的可靠辦法。對(duì)于宮頸低度病變（LSIL/CIN1），特別是年輕女性（有較高的逆轉(zhuǎn)率），可以隨訪(fǎng)觀察；對(duì)于高度病變（HSIL/CIN2、3），推薦采取宮頸錐形切除術(shù)（包括宮頸環(huán)形電切和冷刀錐切）[18]。4.原位腺癌的處理原則

宮頸腺癌（AC）中大部分與HPV相關(guān)，但約5%~10%為非HPV相關(guān)腫瘤，且多為惡性程度較高的腫瘤，如漿液性癌、小細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等[8]。對(duì)于這些腫瘤，細(xì)胞學(xué)篩查可能會(huì)更有意義。現(xiàn)有的篩查方法對(duì)子宮頸原位腺癌（AIS）不敏感，陰道鏡下的改變?nèi)狈μ禺愋裕≡钣侄辔挥谧訉m