2020 ASH慢性髓系白血病 CML治療

2020ASH慢性髓系白血病CML治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）問世后，慢性髓系白血病（CML）已經(jīng)成為一種可控的疾病，但是由于其病程漫長，需要患者與醫(yī)生長期與之斗爭，因此，CML的管理逐漸成為大家關(guān)注的話題。在2020年第62屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，報告了諸多CML的研究進展。今年ASH大會CML繼續(xù)教育板塊對以下三個問題進行了解答與討論。第一，對于初診患者，該如何選擇一代和二代藥物？要考慮哪些因素？第二，用藥之后可能出現(xiàn)哪些副作用，該如何管理？在存在合并癥的情況下，該如何監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)？第三，哪些患者可以嘗試停藥，停藥過程中可能出現(xiàn)的問題及結(jié)果如何？這三個部分非常清晰的把CML從初始治療選擇、治療過程中面臨的問題和需要考慮的因素，包括停藥的問題，都一一進行了呈現(xiàn)，將國際知名專家的主流觀點和管理經(jīng)驗分享給大家，值得國內(nèi)的專家學(xué)者觀看借鑒?！踉\CML的診治進展對于初診CML患者，來自澳大利亞的TIDELII研究結(jié)果（摘要49）提示，不能忽視染色體細胞遺傳學(xué)異常對預(yù)后的影響意義，Ph染色體和癌癥相關(guān)基因異常均與不良預(yù)后有關(guān)。通過二代測序技術(shù)獲得基因組數(shù)據(jù)，并與ELTS評分相結(jié)合，可以更好地識別初診患者的疾病風(fēng)險，甚至有助于指導(dǎo)更優(yōu)的一線治療選擇。目前，二代TKI達沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼（Bosutinib）、氟馬替尼等已經(jīng)獲批上市，不同藥物的結(jié)構(gòu)和抑制靶點差異導(dǎo)致其療效和安全性有所差別。然而，在CML的一線治療選擇中，一直沒有頭對頭研究對比二代TKI之間的療效差別。令人驚喜的是，在今年的ASH大會上，來自日本成人白血病研究組（JALSG）的研究者報告了尼洛替尼與達沙替尼在慢性期CML患者一線治療中的療效對比數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，尼洛替尼與達沙替尼的療效是一致的，這提示我們，在尼洛替尼和達沙替尼之間做選擇時，根據(jù)患者的疾病狀態(tài)、共存疾病等，只需要考慮藥物的安全性問題即可?！猅KI耐藥患者的治療進展對于在治療過程中出現(xiàn)耐藥或不耐受的患者，在一代TKI伊馬替尼、二代TKI尼洛替尼和達沙替尼耐藥或不耐受的情況下，國外通常換用博舒替尼治療。新型的BCR-ABL1抑制劑Asciminib特異靶向ABL1STEMP，有別于傳統(tǒng)TKI，在既往研究中也顯示出臨床療效。今年ASH大會上報告的ASCEMBL研究（摘要LBA-4），首次在既往接受≥2種TKI治療的CML患者中，對比了Asciminib與博舒替尼的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，相比博舒替尼，Asciminib具有更好的安全性和療效，深度緩解率更高，為耐藥或不耐受的患者提供了新的治療選擇。此外，對于耐藥患者，三代TKI普納替尼（Ponatinib）的療效也非常好，但是其毒性讓人有所顧慮，特別是心血管系統(tǒng)毒性。再加上大多數(shù)CML患者年齡較大，基礎(chǔ)疾病較多，因此，優(yōu)化普納替尼的用藥劑量和給藥方案成為了值得探討的問題。今年ASH大會上報告的OPTIC研究（摘要48）就對普納替尼的劑量優(yōu)化進行了探索。研究設(shè)置了三個初始劑量組，分別為45mg、30mg和15mg，當(dāng)患者達到BCR-ABL1IS≤1%時，再減量至15mg進行治療。研究結(jié)果顯示，初始劑量45mg組獲益最大，同時保證了很好的療效和安全性，為毒性通常較大的三代TKI的使用提供了很好的借鑒。除了臨床研究以外，今年ASH大會上還有TKI耐藥的基礎(chǔ)研究結(jié)果公布，尤其是對急變期CML的分子學(xué)特征進行了探索，甚至通過單細胞測序進行基因組學(xué)分析等，其目的主要是揭示CML疾病進展的分子機制，希望對未來治療方案設(shè)計與新藥研發(fā)有所幫助?！猅315I突變CML的治療進展T315I突變的CML患者對所有一代和二代TKI耐藥，既往研究顯示普納替尼對于T315I突變患者具有一定療效，但是其毒性限制了其在患者中的使用。而Asciminib在經(jīng)過多線治療的CML患者（有或無T315I突變）中均表現(xiàn)出臨床療效。今年ASH大會上報告了Asciminib（200mg，bid）治療T315I突變CML患者的療效數(shù)據(jù)（摘要650）。研究結(jié)果顯示，Asciminib對T315I突變CML患者（包括普納替尼耐藥/不耐受患者）具有良好的安全性和臨床療效，接近半數(shù)患者可長期維持MMR。另外，中國自主研發(fā)的新型三代TKI新藥HQP1351（olverembatinib，奧瑞巴替尼）的II期臨床研究數(shù)據(jù)也由我在今年ASH大會上進行了報告（摘要651），研究結(jié)果顯示，HQP1351在伴有T315I突變的TKI耐藥的慢性期和加速期CML患者中均具有良好的療效及耐受性。除此之外，還有很多針對TKI耐藥或不耐受患者研發(fā)的新藥數(shù)據(jù)在本次ASH大會上進行了披露，這也說明TKI耐藥或不耐受的CML患者還有很多未滿足的臨床需求，引起了國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注，新藥的臨床試驗數(shù)據(jù)值得期待。全面評估，謹慎嘗試停藥TKI停藥是CML治療領(lǐng)域一個很重要的組成部分，但是相比去年，今年ASH大會上報告的關(guān)于CML停藥的研究并不是很多，大部分在poster部分發(fā)布，主要為二代TKI停藥的研究數(shù)據(jù)。目前的研究數(shù)據(jù)顯示，停藥的成功率并不是很高，盡管大多數(shù)患者復(fù)發(fā)后再治療仍然可獲得深度緩解，但是在停藥的過程中，患者需要進行長期密集的監(jiān)測，還要面對復(fù)發(fā)可能帶來的恐懼與焦慮等，這對于患者的心理等各方面都是一個極大的挑戰(zhàn)。因此，在臨床實踐中，我們并不一味地鼓勵患者停藥。我們需要根據(jù)國際指南的停藥標準，在征求患者的意見并充分交代停藥可能的獲益與風(fēng)險后，謹慎考慮停藥。立足實際，未來可期停藥是在患者獲得深度緩解之后的“錦上添花”，而耐藥是醫(yī)生和患者不得不面對的、可能危及患者生命的、亟待解決的“剛需”。盡管這些患者占少數(shù)（10%以內(nèi)），但其治療需求非常迫切，這也是多年來研究者的工作動力