2016 中國(guó)痛風(fēng)診療指南

《2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南》深入解讀診斷篇推薦意見(jiàn)1：2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)較1977年ACR制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)在敏感度和特異度方面更高，建議使用2015年的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)；解讀：舊版指南使用了1977年ACR制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)只適用于急性痛風(fēng)患者，并不適用于間歇期和慢性痛風(fēng)患者分類診斷。新版指南采用2015年的分類標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)納入臨床參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和影像學(xué)參數(shù)綜合分析，可用于痛風(fēng)急性期和間歇期，能有效地將痛風(fēng)從其它疾病中區(qū)分出來(lái)。值得注意的是，2015年標(biāo)準(zhǔn)主要基于北美、歐洲的患者資料制定，運(yùn)用于中國(guó)患者是否能達(dá)到預(yù)期的敏感度和特異度，有待臨床檢驗(yàn)。推薦意見(jiàn)2：對(duì)臨床表現(xiàn)不典型的痛風(fēng)疑似患者，可考慮使用超聲檢查受累關(guān)節(jié)及周圍肌腱與軟組織以輔助診斷；推薦意見(jiàn)3：對(duì)血尿酸正常的痛風(fēng)疑似患者，在醫(yī)院有相關(guān)設(shè)備和條件的情況下，可考慮使用雙源CT進(jìn)行輔助診斷。解讀：在診斷方面，超聲檢查和雙源CT不僅僅作為痛風(fēng)分類中的要素，新版指南更是直接將其列入輔助診斷方法進(jìn)行推薦，亦是與時(shí)俱進(jìn)的態(tài)度。尿酸鹽結(jié)晶在超聲下表現(xiàn)為高強(qiáng)回聲，其沉積并廣泛覆蓋于軟骨表面，使得低回聲的軟骨表面回聲增強(qiáng)，與深處的骨性關(guān)節(jié)面強(qiáng)回聲線形成雙軌征。雙軌征不受超聲波的影響，其可以規(guī)則也可以不規(guī)則，可以連續(xù)也可以間斷，其與高尿酸血癥和病程長(zhǎng)短相關(guān)。痛風(fēng)患者有癥狀的關(guān)節(jié)雙軌征檢出率較高，尤其是第一跖趾關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)。但是合并骨關(guān)節(jié)炎或有關(guān)節(jié)積液的患者由于聲波難以穿透，因此雙軌征難以顯像。大量研究表明，雙軌征診斷痛風(fēng)的特異性高，特異度為97.3%～100%。雙源CT能及早發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積情況，對(duì)降低痛風(fēng)漏診率、提高診斷的準(zhǔn)確性有很大的幫助。防治篇推薦意見(jiàn)4：痛風(fēng)急性發(fā)作期，推薦及早（一般應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)）進(jìn)行抗炎止痛治療；推薦意見(jiàn)5：痛風(fēng)急性發(fā)作期，推薦首先使用NSAIDs緩解癥狀；解讀：舊版指南明確指出「痛風(fēng)急性發(fā)作期應(yīng)及早、足量使用NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素」，且將NSAIDs列為「一線用藥」，卻并未指明

NSAIDs

的地位。其實(shí)在近年來(lái)的國(guó)內(nèi)外痛風(fēng)指南里，主張急性發(fā)作期的用藥時(shí)間為12～24小時(shí)甚至更早，NSAIDs應(yīng)作為首選用藥。這是基于獲得良效、NSAIDs不良反應(yīng)相對(duì)較少所做出的決定。新版指南采納了這一意見(jiàn)，同時(shí)對(duì)于首選NSAIDs治療進(jìn)行較強(qiáng)級(jí)別的1B級(jí)推薦。另外，為減少胃腸道損傷，可使用選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑。遺憾的是，新舊版指南均未提及NSAIDs的使用時(shí)間。國(guó)外指南有的建議「完全緩解后再維持24h，然后逐漸減量」，也有的建議「治療持續(xù)1～2周」。筆者傾向于此兩條建議的相加應(yīng)用。推薦意見(jiàn)6：痛風(fēng)急性發(fā)作期，對(duì)NSAIDs有禁忌的患者，建議單獨(dú)使用低劑量秋水仙堿；推薦意見(jiàn)7：痛風(fēng)急性發(fā)作期，短期單用糖皮質(zhì)激素，其療效和安全性與NSAIDs類似；解讀：NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素是治療痛風(fēng)急性發(fā)作的「三劍客」。舊版指南提到痛風(fēng)急性發(fā)作期聯(lián)合用藥的問(wèn)題，主要為在服用低劑量秋水仙堿時(shí)合用NSAIDs。2012年美國(guó)ACR指南也推薦重度、多關(guān)節(jié)受累或l～2個(gè)大關(guān)節(jié)受累的病例進(jìn)行聯(lián)合治療。推薦的聯(lián)合方案有NSAIDs和秋水仙堿，口服糖皮質(zhì)激素和秋水仙堿，關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可以和NSAIDs、秋水仙堿、口服糖皮質(zhì)激素中的任一種藥物相聯(lián)合。胃腸道反應(yīng)是「三劍客」的共同短板，新版指南揚(yáng)長(zhǎng)避短，未推薦聯(lián)合用藥，而是推薦除了NSAIDs，其次可以選擇秋水仙堿，對(duì)NSAIDs和秋水仙堿都不耐受時(shí)再使用糖皮質(zhì)激素。關(guān)于糖皮質(zhì)激素和秋水仙堿的劑量，新版指南參照國(guó)內(nèi)外的循證依據(jù)（國(guó)內(nèi)的較多，更貼近國(guó)情），做了低劑量推薦，即糖皮質(zhì)激素每天30mg，連續(xù)3天，秋水仙堿每天1.5～1.8mg。雖然秋水仙堿的使用時(shí)間，新版指南無(wú)提及，但一般經(jīng)驗(yàn)為使用至痛風(fēng)消退為止。推薦意見(jiàn)8：對(duì)急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作(＞2次/年)，有慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石的患者，推薦進(jìn)行降尿酸治療；解讀：痛風(fēng)發(fā)作期血清尿酸可在正常水平，痛風(fēng)石也可出現(xiàn)在痛風(fēng)之前，甚至出現(xiàn)在從未有過(guò)痛風(fēng)的患者中。在痛風(fēng)患者降尿酸治療的適應(yīng)證上，新版指南的推薦比舊版指南更加清晰，易于操作。推薦意見(jiàn)9：痛風(fēng)患者在進(jìn)行降尿酸治療時(shí)，抑制尿酸生成的藥物，建議使用別嘌醇或非布司他；促進(jìn)尿酸排泄的藥物，建議使用苯溴馬??；解讀：作為降尿酸藥物，非布司他被作2B級(jí)推薦并不奇怪。它的安全性和有效性的確優(yōu)于別嘌醇，如在輕中度腎功能不全（Ccr30～89ml/min）時(shí)非布司他無(wú)需調(diào)整劑量，慎用于嚴(yán)重腎功能不全（Ccr＜30/min）時(shí)，而在Ccr<60ml/min時(shí)別嘌醇應(yīng)減量，推薦劑量為50～100mg/d，Ccr<15ml/min禁用。只是身為「新貴」的非布司他不僅新而且貴，藥物經(jīng)濟(jì)成本遠(yuǎn)高于別嘌醇。苯溴馬隆具有肝毒性，故在美國(guó)禁止上市，ACR推薦的促進(jìn)尿酸排泄藥物為丙磺舒，但在中國(guó)的臨床上，苯溴馬隆仍被廣泛運(yùn)用，且嚴(yán)重肝毒性罕見(jiàn)。新版指南考慮到這點(diǎn)，還是根據(jù)國(guó)情推薦苯溴馬隆，其安全性和有效性高于丙磺舒。Ccr＞60ml/min時(shí)無(wú)需減量苯溴馬隆，每日50～100mg，Ccr20～60ml/min才需減量，Ccr＜20ml/min禁用?？紤]到上述因素，新版指南也發(fā)表了推薦意見(jiàn)10：對(duì)合并慢性腎臟疾病的痛風(fēng)患者，建議先評(píng)估腎功能，再根據(jù)患者具體情況使用對(duì)腎功能影響小的降尿酸藥物，并在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)；推薦意見(jiàn)11：痛風(fēng)患者在降尿酸治療初期，建議使用秋水仙堿預(yù)防急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)；解讀：開(kāi)始使用降尿酸藥物時(shí)，必然帶來(lái)血尿酸波動(dòng)，誘發(fā)或加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。舊版指南降尿酸時(shí)使用低劑量秋水仙堿或NSAIDs至少1個(gè)月，新版給出的答案是秋水仙堿，至少3～6個(gè)月，與國(guó)外指南推薦一致。推薦意見(jiàn)12：調(diào)整生活方式有助于痛風(fēng)的預(yù)防和治療。解讀：此條的推薦級(jí)別也是較高的1B級(jí)。在常規(guī)的生活方式干預(yù)之外，新版指南依據(jù)最新的研究成果進(jìn)行推薦，如防止劇烈運(yùn)動(dòng)和受涼、規(guī)律飲食運(yùn)動(dòng)和作息、禁煙亦可防止痛風(fēng)發(fā)生或發(fā)作。這些研究來(lái)自國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心及國(guó)內(nèi)其它關(guān)于痛風(fēng)的高質(zhì)量研究，貼近國(guó)情，十分接地氣。本文作者：徐乃佳，武漢市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師痛風(fēng)規(guī)范治療的精髓第一步正確評(píng)估病情1.尿酸測(cè)定真的準(zhǔn)確嗎？在非發(fā)作期測(cè)定尿酸更準(zhǔn)確。另外，抽血前5天至少停用影響尿酸藥物；抽血前一天避免高嘌呤飲食，禁酒，晚12點(diǎn)后禁食。在抽血當(dāng)天，需空腹，凌晨抽血，避免劇烈活動(dòng)。2.痛風(fēng)是否反復(fù)發(fā)作？ACR和EULAR指南認(rèn)為，痛風(fēng)發(fā)作≥2次/年，則降尿酸。但筆者個(gè)人認(rèn)為，痛風(fēng)發(fā)作≥1次/年的患者，60%都會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，故需降尿酸治療。3.有無(wú)痛風(fēng)石？要注意觀察有無(wú)淺表和深部、腎臟部位的痛風(fēng)石；注意評(píng)估疼痛程度；檢查關(guān)節(jié)是否破壞；利用腎功能、尿常規(guī)、腎超聲檢查腎臟有無(wú)損害；患者有無(wú)肥胖、高血壓、心腦血管病、糖尿病、高血脂等合并癥。4.其他因素呢？患者有無(wú)家族史？目前在間歇期還是發(fā)作期？有無(wú)長(zhǎng)期服用噻嗪類、阿司匹林、環(huán)孢素、他克莫司的既往史？是否為鉛中毒？飲食情況如何？患者的尿酸增高屬于尿酸排泄不良型、生成過(guò)多型還是混合型呢？這些都是我們?cè)u(píng)估病情是應(yīng)該考慮的因素。第二步正確選擇藥物1.急性發(fā)作選鎮(zhèn)痛藥無(wú)優(yōu)先我國(guó)指南中推薦鎮(zhèn)痛藥一線藥物是秋水仙堿和NSAID，ACR和EULAR推薦一線藥多了一項(xiàng)糖皮質(zhì)激素，而美國(guó)曾經(jīng)回顧了30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究得出的結(jié)果是：NSAID、激素、秋水仙堿、ACTH和卡納單抗治療急性痛風(fēng)均有效。故筆者認(rèn)為，急性發(fā)作時(shí)鎮(zhèn)痛藥的選擇，三者并無(wú)優(yōu)先，可以根據(jù)患者喜好、相關(guān)禁忌癥、先前治療反應(yīng)史選擇用藥。2.痛風(fēng)鎮(zhèn)痛藥的三大選擇原則時(shí)機(jī)比種類更重要，用藥越早越好（24小時(shí)內(nèi)）；非甾類抗炎藥需足量；秋水仙堿需適量。這是急性痛風(fēng)發(fā)作期選擇鎮(zhèn)痛藥的三大原則。非甾體抗炎藥和秋水仙堿不耐受的患者可采用以下方案：服用激素0.5mg/（kg·d），足量5～10天停，或者足量3～5天，逐步減量，7～10天停用。根據(jù)ACR指南，不能口服藥者可以關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素（劑量依關(guān)節(jié)大小決定），可以靜點(diǎn)激素甲強(qiáng)龍0.5～2mg/（kg·d），可以ACTH25～40U皮下注射，依治療反應(yīng)重復(fù)。3.三種聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥用藥方案（1）秋水仙堿+NSAIDS；

（2）激素+秋水仙堿；

（3）關(guān)節(jié)腔注射激素+口服激素/秋水仙堿/NSAIDs。不推薦NSAIDs+激素。劑量上兩藥均需足量，或一種足量+一種預(yù)防量。VAS評(píng)分≥7分、尤其是多關(guān)節(jié)受累的患者，推薦起始聯(lián)合鎮(zhèn)痛，其他情況可以單藥起始治療，療效不佳者換另一種或聯(lián)合。對(duì)于急性痛風(fēng)首次治療反應(yīng)不佳、24小時(shí)內(nèi)疼痛評(píng)分改善＜20%、一線藥物更換治療后仍舊無(wú)效的患者可使用白介素-1受體拮抗劑：阿那白滯素（連續(xù)3天，皮下注射）、利納西普（每周皮下注射）、卡納單抗（皮下注射、單劑量）。4.痛風(fēng)降尿酸治療的指征縱觀我國(guó)指南、EULAR指南、ACR指南，降尿酸治療指征無(wú)非3方面：發(fā)作數(shù)、痛風(fēng)石、有無(wú)腎病。根據(jù)指南指征，筆者結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為可按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行降尿酸治療：（1）何時(shí)開(kāi)始加用降尿酸藥？傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，急性發(fā)作期的血尿酸水平變化可加重痛風(fēng)發(fā)作，但此觀點(diǎn)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，缺乏大樣本臨床研究，國(guó)內(nèi)亦無(wú)相關(guān)研究發(fā)表。筆者認(rèn)為，降尿酸治療推后3～4周，對(duì)長(zhǎng)期療效的影響并不大。研究結(jié)果顯示，別嘌醇急性期應(yīng)用不會(huì)影響急性緩解期、不增加急性復(fù)發(fā)率。（2）降尿酸藥已加上，痛風(fēng)再次發(fā)作怎么辦？已服降尿酸藥者發(fā)作時(shí)應(yīng)繼續(xù)用藥，以免血尿酸波動(dòng)，延長(zhǎng)發(fā)作時(shí)間或引起轉(zhuǎn)移性發(fā)作。（3）首選哪種降尿酸藥？EULAR和ACR指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選丙磺舒，也可聯(lián)合用藥。而中國(guó)和日本指南中推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥，應(yīng)根據(jù)患者尿酸代謝情況來(lái)定，尿酸排泄不良型以促尿酸排泄藥為主，尿酸合成過(guò)多型應(yīng)以抑制尿酸合成為主。而苯溴馬隆因其療效明顯優(yōu)于丙磺舒和別嘌醇，且藥物相互作用少、副作用低、對(duì)腎功的要求也低（僅要求Ccr＞25ml/min），故為促尿酸排泄藥中的首選藥。5.難治性痛風(fēng)可聯(lián)合用藥促尿酸排泄藥+抑制尿酸合成藥：別嘌醇（200～600mg/d）+苯溴馬?。?00mg/d）/丙磺舒（0.5g/d）/RDEA594（200～600mg/d）方案；RDEA594（600mg/d）+非布索坦（40～80mg/d）方案。兩種抑制尿酸合成藥之間的聯(lián)合：別嘌醇（100～300mg/d）+BCX4208（20～80mg/d）方案。第三步治療理念要正確1.非藥物治療是基礎(chǔ)，與藥物治療同樣重要非藥物治療應(yīng)該貫穿痛風(fēng)治療的始終，一定要與患者強(qiáng)調(diào)飲食控制的重要性。啤酒、白酒、含糖飲料、肉類和海鮮都會(huì)使血尿酸升高，而適當(dāng)紅酒可輕微降尿酸，維生素C、奶制品等有降尿酸作用，低脂奶和低脂酸奶可降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)進(jìn)食嘌呤含量高的蔬菜并不會(huì)增加痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。2.降尿酸期間預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵：平穩(wěn)降尿酸，用鎮(zhèn)痛藥預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作應(yīng)該在降尿酸治療前2周開(kāi)始，服用低劑量秋水仙堿或NSAIDs6～12個(gè)月。3.痛風(fēng)一旦發(fā)作，無(wú)論血尿酸高低，均應(yīng)降尿酸痛風(fēng)發(fā)作提示尿酸已經(jīng)超飽和，雙能CT示深部已有小痛風(fēng)