解讀與關(guān)聯(lián)(共25張PPT)精選

解讀(jiědú)與關(guān)聯(lián)第一頁(yè)，共25頁(yè)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(guīfàn)（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)）2011年2月12日發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(guīfàn)（2010年修訂）》已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過(guò)，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。部長(zhǎng)陳竺2011年1月17日公告2011年第16號(hào)

關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理(guǎnlǐ)規(guī)范（2010年修訂）》無(wú)菌藥品等5個(gè)附錄的公告有關(guān)管理(guǎnlǐ)事宜的公告根據(jù)衛(wèi)生部令第79號(hào)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理(guǎnlǐ)規(guī)范（2010年修訂）》第三百一十條規(guī)定，現(xiàn)發(fā)布無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個(gè)附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理(guǎnlǐ)規(guī)范（2010年修訂）》配套文件，自2011年3月1日起施行。特此公告。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理(guǎnlǐ)局SFDA,StateFoodandDrugAdministration關(guān)于貫徹實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的通知(tōngzhī)國(guó)食藥監(jiān)安[2011]101號(hào)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA,StateFoodandDrugAdministration新版GMP-2010頒布中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第81號(hào)

《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》已于2010年12月13日經(jīng)衛(wèi)生部會(huì)議審議通過(guò)，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年7月1日起施行。

部長(zhǎng)陳竺2011年5月4日GMP第二頁(yè)，共25頁(yè)。目前我國(guó)共有7346家藥品生產(chǎn)企業(yè)，13500家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)?？缮a(chǎn)化學(xué)藥品制劑60個(gè)劑型、4500余個(gè)品種；生產(chǎn)各類(lèi)生物制品300多種；生產(chǎn)47大類(lèi)3000多種醫(yī)療器械產(chǎn)品。2010年我國(guó)已經(jīng)成為全球最具潛力的第三大醫(yī)藥新興市場(chǎng)。預(yù)計(jì)(yùjì)到2015年我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值將達(dá)到3萬(wàn)億元（其中化學(xué)制藥工業(yè)產(chǎn)值將達(dá)1.5萬(wàn)億元），年均增長(zhǎng)將達(dá)20%。目前我國(guó)獲得歐、美、日注冊(cè)或通過(guò)cGMP認(rèn)證的企業(yè)有19家；通過(guò)WHO認(rèn)證的和類(lèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)10多家。正在申請(qǐng)歐、美、日注冊(cè)和等待cGMP認(rèn)證的企業(yè)約20家；將要申請(qǐng)歐、美、日等注冊(cè)或cGMP認(rèn)證的企業(yè)逾50家。為推動(dòng)我國(guó)制藥行業(yè)GMP的國(guó)際化進(jìn)程，使我國(guó)藥品進(jìn)入世界主流市場(chǎng)，我國(guó)出臺(tái)新版GMP-2010（2011年3月1日起實(shí)施，并設(shè)置不超過(guò)5年的過(guò)渡期）。我國(guó)新版GMP-2010采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D四級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（GMP-2010附錄1無(wú)菌藥品第三章第八條~第十三條）；同時(shí)關(guān)注PIC/S-GMP的動(dòng)態(tài)（其文本對(duì)我國(guó)藥企在國(guó)外注冊(cè)與認(rèn)證有重大的影響）。2010年1月8日PIC/S發(fā)布了針對(duì)PIC/S-GMP第一附件《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》2008年修訂版中重點(diǎn)條文解釋文件的新修訂文本（2010年1月1日實(shí)施）。該文本將現(xiàn)代制藥質(zhì)量管理的理念整合到GMP中，如ICHQ8、ICHQ9、ICHQ10；同時(shí)引入ISO14644《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境》相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)(zhōnɡɡuó)新版GMP-2010GMPGMPGMP，GoodManufacturingPrcticeforPharmaceuticals藥品生產(chǎn)質(zhì)量(zhìliàng)管理規(guī)范：質(zhì)量(zhìliàng)風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)全過(guò)程管理，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品——安全、有效、優(yōu)質(zhì)藥品。生產(chǎn)環(huán)境采用WHO和歐盟的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，質(zhì)量(zhìliàng)管理體系。第三頁(yè)，共25頁(yè)?，F(xiàn)行歐盟藥事法規(guī)（共9卷）第1卷人用藥品法令、法規(guī)。第2卷藥品注冊(cè)管理辦法(bànfǎ)——申請(qǐng)人須知。2A——上市許可申請(qǐng)程序2B——注冊(cè)申請(qǐng)卷宗的格式及內(nèi)容第3卷人用藥品指南書(shū)，3A質(zhì)量和生物技術(shù)。包括質(zhì)量和生物技（質(zhì)量指南22個(gè)，生物技術(shù)指南17個(gè)）。3B安全環(huán)境和信息，3C有效性方面的指南，包括通則、臨床計(jì)29個(gè)指南。第4卷人用藥品及獸藥的GMP指南。第5卷獸藥注冊(cè)管理辦法(bànfǎ)。第6卷獸藥注冊(cè)——申請(qǐng)人須知。第7卷獸藥指南。7A通則、藥效、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；7B免疫產(chǎn)品-質(zhì)量。第8卷最大殘留限度。建立以禽畜食品中獸藥最大殘留限度的標(biāo)準(zhǔn)。第9卷藥品安全的持續(xù)監(jiān)控?；疽螈瘢喝擞盟幤芳矮F藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范基本要求Ⅱ：原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行歐盟法令2004/27/EC和2004/28/EC（2005年10月）附錄1無(wú)菌藥品的生產(chǎn)附錄2人用生物制品的生產(chǎn)附錄3放射性藥品生產(chǎn)附錄4獸用非免疫藥品的生產(chǎn)附錄5免疫類(lèi)獸藥制品的生產(chǎn)附錄6醫(yī)用氣體生產(chǎn)附錄7草藥(cǎoyào)制劑的生產(chǎn)附錄8原輔包裝材料的取樣附錄9液劑、霜?jiǎng)┖陀透嗟纳a(chǎn)附錄10定量吸入式氣霧劑的生產(chǎn)附錄11計(jì)算機(jī)系統(tǒng)附錄12藥品生產(chǎn)中電離輻射的應(yīng)用附錄13臨床試驗(yàn)用藥的生產(chǎn)附錄14人血液或血漿制品的生產(chǎn)附錄15確認(rèn)和驗(yàn)證附錄16藥品放行責(zé)任人簽發(fā)證書(shū)和放行批產(chǎn)品附錄17參數(shù)放行（附錄18被替代）附錄19對(duì)照樣品和留樣附錄20質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（2008年3月采用ICHQ9）歐盟GMP術(shù)語(yǔ)歐盟GMP指南(zhǐnán)（歐盟藥事法規(guī)第4卷）（1989年第一版，1992年第二版，2004年更新，2005年調(diào)整，2008年增加附錄20）GMP中國(guó)GMP-2010以歐盟GMP為藍(lán)本中國(guó)GMP-2010《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

附錄1無(wú)菌藥品附錄2原料藥附錄3生物制品附錄4血液制品附錄5中藥制劑第四頁(yè)，共25頁(yè)。中國(guó)(zhōnɡɡuó)GMP-98版新版GMP-2010無(wú)菌藥品(yàopǐn)生產(chǎn)環(huán)境要求采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：潔凈度級(jí)別靜態(tài)測(cè)試最大允許數(shù)（個(gè)/m3）靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)≥0.5μm≥5μm浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(shí)百級(jí)35000<5<1萬(wàn)級(jí)3500002000≤100≤310萬(wàn)級(jí)350000020000≤500≤1030萬(wàn)級(jí)1050000060000–≤15“靜態(tài)”（at-rest），GMP-2010附錄1：指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒(méi)有生產(chǎn)活動(dòng)且無(wú)操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。“動(dòng)態(tài)”（operational），GMP-2010附錄1：指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行(yùnxíng)并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。GMP第五頁(yè)，共25頁(yè)。藥品生產(chǎn)潔凈(jiéjìng)區(qū)分級(jí)示例潔凈區(qū)分級(jí)最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例A級(jí)（背景區(qū)為B級(jí)或C級(jí)）●高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域、無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域?！駪?yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。●單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36~0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級(jí)A級(jí)背景區(qū)（1）處于未完全密封③狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋④等；（2）灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；（3）直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；（4）無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。B級(jí)（1）處于未完全密封③狀態(tài)下的產(chǎn)品置于安全密封容器內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；（2）直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)A級(jí)背景區(qū)高污染風(fēng)險(xiǎn)①的產(chǎn)品灌裝（或灌封）（1）灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制；（2）產(chǎn)品的過(guò)濾。C級(jí)（1）產(chǎn)品灌裝（或灌封）；（2）高污染風(fēng)險(xiǎn)②產(chǎn)品的配制和過(guò)濾；（3）眼用制劑、無(wú)菌軟膏、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；（4）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)（1）軋蓋；（2）灌裝前物料的準(zhǔn)備；（3）產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）。和過(guò)濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：①此處“高風(fēng)險(xiǎn)污染”是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況。②此處“高風(fēng)險(xiǎn)污染”是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密封系統(tǒng)中配制等狀況。③軋蓋前產(chǎn)品視為處于(chǔyú)未完全密封狀態(tài)。④根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。GMP第六頁(yè)，共25頁(yè)。ICH國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議ICH國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議（TheInternationalCoferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)。歐共體首先發(fā)起，是一個(gè)個(gè)非官方的組織，但有官方組織參加。6個(gè)主要(zhǔyào)成員是：歐共體（EMEA為主）；歐洲藥業(yè)協(xié)會(huì)（EPPIA）；日本衛(wèi)生部（MHW）；日本制藥廠協(xié)會(huì)（JPMA）；美國(guó)藥品食品管理局（FDA）；美國(guó)藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(huì)（PHRMA）。同時(shí)邀請(qǐng)世界衛(wèi)生組織、歐洲自由貿(mào)易區(qū)（瑞士為代表）、加拿大衛(wèi)生部，加拿大藥業(yè)理事會(huì)，作為觀察員身份介入，每個(gè)觀察員組織，在ICH中也占2席位。國(guó)際藥廠協(xié)會(huì)（IFPMA）在ICH中也占2席位。ICH是由幾個(gè)世界藥業(yè)上發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品管理部門(mén)和制藥業(yè)雙方平等參加對(duì)藥物科學(xué)和技術(shù)上討論，主要(zhǔyào)是針對(duì)證實(shí)藥物安全性，質(zhì)量和有效性問(wèn)題。這對(duì)藥品管理和制藥業(yè)包括藥品研究開(kāi)發(fā)部門(mén)是一個(gè)非常重要的組織。ICH目的是協(xié)調(diào)歐日美三方藥品注冊(cè)的申請(qǐng)審批資料，在行政職責(zé)上保證有效性、安全性前提下，避免不必要?jiǎng)游镌囼?yàn)和臨床試驗(yàn)的重復(fù)。這樣可提高審批速度，促進(jìn)藥品的研究開(kāi)發(fā)，達(dá)到ICH的口號(hào)”讓優(yōu)秀的藥品盡快地送到患者手中?！彼幤繁O(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織PICSchemePICScheme,PharmaceuticalInstectionDo-operationScheme藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織成立于1995年，成員國(guó)包括：歐盟大多數(shù)國(guó)家、非歐盟國(guó)家（瑞士和挪威）、亞洲國(guó)家（馬來(lái)西亞和新加坡）、北美洲加拿大、大洋洲澳大利亞(àodàlìyà)、南美洲阿根廷以及非洲的南非等國(guó)家。PIC/S-GMP以及大多數(shù)PIC/S成員國(guó)的GMP與歐盟EU-cGMP同屬一個(gè)系列是；成員國(guó)既有發(fā)達(dá)國(guó)家，也有發(fā)展中國(guó)家，PIC/S-GMP具有廣泛國(guó)際基礎(chǔ)。

PIC/S組織有四個(gè)合作方：歐洲藥品質(zhì)量和健康保障局（EDQM）；歐盟藥品管理局（EMEA）；聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（UNICEF）以及世界衛(wèi)生組織（WHO）。PIC/S基于藥品認(rèn)證互認(rèn)的目的，專(zhuān)門(mén)針對(duì)藥品GMP監(jiān)督檢查的質(zhì)量提出了嚴(yán)格要求：1、建立了檢查員管理的系列規(guī)定，詳細(xì)規(guī)定了檢查員的資質(zhì)要求、職責(zé)、培訓(xùn)等。2、建立了檢查的文件體系，以確保檢查機(jī)構(gòu)的所有活動(dòng)均通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）明確描述，包括培訓(xùn)、檢查、檢查報(bào)告、處理投訴、許可證管理（發(fā)放、吊銷(xiāo)及撤回）證書(shū)、文件管理、計(jì)劃和處理上訴等。3、對(duì)于檢查記錄有詳細(xì)的書(shū)寫(xiě)要求，且與檢查活動(dòng)相關(guān)的記錄至少應(yīng)保存3個(gè)完整的檢查周期或者6年。4、有明確的對(duì)生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施檢查的程序規(guī)定。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)的檢查，至少每年一次或兩年一次。5、制定了檢查質(zhì)量手冊(cè)，其中對(duì)質(zhì)量方針、GMP檢查的法律地位、檢查活動(dòng)中的道德準(zhǔn)則和行為規(guī)范等有詳細(xì)規(guī)定。6、制訂了關(guān)于保密性方面的工作人員守則，要求所有工作人員都應(yīng)書(shū)面承諾不向第三方泄露任何關(guān)于當(dāng)事人商業(yè)信息的情況。7、建立了GMP檢查機(jī)構(gòu)內(nèi)部審核和定期評(píng)審制度。GMP第七頁(yè)，共25頁(yè)。GMP是一個(gè)(yīɡè)技術(shù)法規(guī)，是制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系QM（QualityManagement）的一部分質(zhì)量檢驗(yàn)階段(jiēduàn)質(zhì)量控制(kòngzhì)階段管理體系階段強(qiáng)調(diào)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)，并不能提高產(chǎn)品質(zhì)量，只能部分剔除次品或廢品，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行初次控制。對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進(jìn)行控制。將質(zhì)量控制從事后把關(guān)提前到產(chǎn)品的生產(chǎn)制造過(guò)程。將質(zhì)量管理從制造階段進(jìn)一步提前到設(shè)計(jì)階段，因?yàn)楫a(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制和最終質(zhì)量控制無(wú)法彌補(bǔ)其設(shè)計(jì)上存在的缺陷。建立并有效實(shí)施質(zhì)量管理體系，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的整個(gè)生命周期（包括產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)品終止）中影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進(jìn)行管理。1963年美國(guó)國(guó)會(huì)頒布世界上第一部GMP1972年歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟EFTA——GMP總則1973年-1974年日本頒布GMP中國(guó)GMP－198810年25年10年12年1969年-1975年世界衛(wèi)生組織WHOGMP批準(zhǔn)公布

GMP－1998新版GMP－201047年GMP制藥企業(yè)的質(zhì)量管理理念不斷發(fā)展，分為三個(gè)階段：第八頁(yè)，共25頁(yè)。QMS的應(yīng)用(yìngyòng)（一）2006年9月美國(guó)食品藥品管理(guǎnlǐ)局FDA（FoodandDrug,Administration發(fā)布了《符合藥品cGMP法規(guī)要求的質(zhì)量體系》（QualitySystemsApproachto

PharmaceuticalcGMP/Regulations）。將現(xiàn)行GMP的相關(guān)規(guī)定融合在質(zhì)量管理(guǎnlǐ)體系中，并對(duì)質(zhì)量管理(guǎnlǐ)體系進(jìn)行全面詮釋。并采用了ISO關(guān)于質(zhì)量管理(guǎnlǐ)體系的架構(gòu)，其主要內(nèi)容包括：管理(guǎnlǐ)職責(zé)、資源管理(guǎnlǐ)、生產(chǎn)運(yùn)行、過(guò)程評(píng)估等。（二）2009年ICH發(fā)布制藥行業(yè)指南——藥物質(zhì)量體系Q10，指南是在ISO的質(zhì)量概念基礎(chǔ)上建立、融合了GMP的相關(guān)要求，還引入了ICHQ8、ICHQ9的內(nèi)容，適用于產(chǎn)品生命周期的各個(gè)不同階段。質(zhì)量管理體系的組成要素：工藝運(yùn)行(yùnxíng)和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)CAPA（CorrectiveandPreventiveAction）變更管理系統(tǒng)、工藝運(yùn)行(yùnxíng)和產(chǎn)品質(zhì)量管理評(píng)審系統(tǒng)等。（三）中國(guó)GMP-1998局限于對(duì)質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)描述，更多關(guān)注具體質(zhì)量要素?cái)U(kuò)其過(guò)程，較大程度偏重于實(shí)驗(yàn)室管理方面，而對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制強(qiáng)調(diào)不夠。在質(zhì)量活動(dòng)的全面性、管理范圍的系統(tǒng)性以及質(zhì)量概念的明確等方面與現(xiàn)代質(zhì)量管理體系的理念有很大差距。中國(guó)GMP-2010向國(guó)際性管理規(guī)范靠攏，提出了質(zhì)量管理體系的概念。GMP作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)以確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。注：1、ICH（TheInternationalCoferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議。

2、ICHQ8PharmaceuticalDevelopment藥物開(kāi)發(fā)。

3、ICHQ9QualityRiskManagement質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

4、ICHQ10PharmaceuticalQualitySystem藥物質(zhì)量體系。GMP第九頁(yè)，共25頁(yè)。PharmaceuticalTechnologyCommercialProductDevelopmentTransferManufacturingDiscontinuation藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)讓(jìshùzhuǎnrànɡ)商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品廢止ICHQ10PharmaceuticalQualitySystem國(guó)際人用藥品注冊(cè)(zhùcè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議ICH藥物質(zhì)量體系Q10InvestigationalProducts調(diào)研(diàoyán)性產(chǎn)品ManagementResponsibilities管理職責(zé)

ProcessPerformance&ProductQualityMonitoringSystem工藝實(shí)施及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系

CorrectiveAction/PreventiveAction(CAPA)System糾正措施／預(yù)防措施（CAPA）體系

ChangeManagementSystem變更管理體系

ManagementReview管理審核GMPKnowledgeManagement信息管理QualityRiskManagement質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理PQSElementsPQS組成

Enablers必備項(xiàng)目

ICH質(zhì)量管理體系模型GMP第十頁(yè)，共25頁(yè)。QMS/QA/GMP/QC相互(xiānghù)關(guān)系質(zhì)量管理體系QM（QualityManagementSystem）：指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)所進(jìn)行的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)。質(zhì)量保證QA（QualityAssurance）：是質(zhì)量管理的一部分，強(qiáng)調(diào)為達(dá)到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量控制QC（QualityControl）：是質(zhì)量管理的一部分，強(qiáng)調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指，按照規(guī)定的方法和規(guī)程對(duì)原輔料、包裝材料、中間品和成品進(jìn)行取親友、檢驗(yàn)和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其他性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GMP（GoodManufacturingPractice）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)(chācuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品?！鯭MS,QualityManagementSystem質(zhì)量(zhìliàng)管理體系■ISO14001環(huán)境管理體系EMS，EnvironmentalmanagementSystems.■OHSMS18001職業(yè)安全衛(wèi)生管理體系OHSMS，OccupationalHealth&SafetyManagementSystem■SAMS,SocialAccountabilityManagementSystem社會(huì)責(zé)任管理體系GMP與QMS、EMS、OHSMS、SAMS的關(guān)聯(lián)GMP質(zhì)量控制QCGMP質(zhì)量保證QA質(zhì)量管理體系QMS第十一頁(yè)，共25頁(yè)。質(zhì)量(zhìliàng)管理體系產(chǎn)品質(zhì)量(chǎnpǐnzhìliànɡ)實(shí)現(xiàn)過(guò)程的要素（判定相關(guān)質(zhì)量活動(dòng)的管理程序，并使其處于受控狀態(tài)，使質(zhì)量結(jié)果達(dá)到預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)）機(jī)構(gòu)人員：人員資質(zhì)人員培訓(xùn)職責(zé)授權(quán)設(shè)備設(shè)備：廠房設(shè)施生命周期校準(zhǔn)維持環(huán)境控制：潔凈級(jí)別環(huán)境監(jiān)測(cè)物料管理：

供應(yīng)商不合格品貯存發(fā)送生產(chǎn)管理：技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝控制返工再加工委托生產(chǎn)質(zhì)量控制：實(shí)驗(yàn)室管理超標(biāo)處理產(chǎn)品放行：放行前評(píng)價(jià)批評(píng)價(jià)程序批簽發(fā)確認(rèn)(quèrèn)和驗(yàn)證質(zhì)量保證要素變更控制偏差管理產(chǎn)品投訴產(chǎn)品質(zhì)量回顧產(chǎn)品召回自栓CAPA質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（方法和工具HACCP）質(zhì)量管理文件體系（表現(xiàn)形式）藥品質(zhì)量管理體系可以適用于整個(gè)產(chǎn)品生命周期，包括：產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商品生產(chǎn)、產(chǎn)品終止等四個(gè)階段。產(chǎn)品開(kāi)發(fā)●原料藥開(kāi)發(fā)●給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)●制劑開(kāi)發(fā)●生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)●試驗(yàn)用藥開(kāi)發(fā)及規(guī)模放大●分析方法開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移●新產(chǎn)品由開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)移至規(guī)模生產(chǎn)●不同生產(chǎn)廠或?qū)嶒?yàn)室間轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)●物料供應(yīng)●質(zhì)量控制質(zhì)量保證●廠房設(shè)施設(shè)備配備●產(chǎn)品放行●產(chǎn)品的生產(chǎn)（包括●儲(chǔ)存和發(fā)貨（不包包裝和貼標(biāo)簽）括經(jīng)銷(xiāo)商行為）產(chǎn)品終止●文件的保存●產(chǎn)品留樣●產(chǎn)品評(píng)估和報(bào)告的延續(xù)GMP-2010質(zhì)量管理體系構(gòu)架GMP第十二頁(yè)，共25頁(yè)。糾正(jiūzhèng)和預(yù)防措施CAPA，Correctiveaction&PreventiveactionGB/T19000（等同采用ISO9000）標(biāo)準(zhǔn)中定義：●糾正Correction為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格所采取的措施。（解：出現(xiàn)了不合格，把這個(gè)問(wèn)題解決了，就是糾正。即消除了不合格，以后還有可能發(fā)生類(lèi)似的問(wèn)題）?！窦m正措施Correctiveaction為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格或其他不期望情況的原因所采取的措施（解：出現(xiàn)了不合格，尋找產(chǎn)生不合格的原因并采取措施將其消除，這個(gè)措施就是糾正措施。即消除不合格產(chǎn)生的原因的措施，以后不應(yīng)再有類(lèi)似的問(wèn)題發(fā)生）。●預(yù)防措施Preventiveaction為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。（解：不合格還沒(méi)發(fā)生，但根據(jù)已了解的數(shù)據(jù)和信息分析它有可能發(fā)生。提前找到可能產(chǎn)生合格的原因并采取措施將其消除，其措施即預(yù)防措施）。GMP-2010第二百五十二條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)。對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)當(dāng)能夠增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品(chǎnpǐn)和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品(chǎnpǐn)和工藝”。CAPA內(nèi)容至少包括：（一）對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)及其他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；（二）調(diào)查與產(chǎn)品(chǎnpǐn)、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問(wèn)題再次發(fā)生；（四）評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；（五）對(duì)實(shí)施糾正和預(yù)防過(guò)程中的所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量授權(quán)人和預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人。（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過(guò)高層管理人員的評(píng)審。GMP第十三頁(yè)，共25頁(yè)。風(fēng)險(xiǎn)管理制藥企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理就是通過(guò)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、衡量風(fēng)險(xiǎn)、分析風(fēng)險(xiǎn)，從而有效控制風(fēng)險(xiǎn)，用最經(jīng)濟(jì)的方法(fāngfǎ)來(lái)綜合處理風(fēng)險(xiǎn)，以實(shí)現(xiàn)最佳安全生產(chǎn)保障的科學(xué)管理。對(duì)于具體藥品而言，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理就是藥物流行病學(xué)理念在藥品監(jiān)督管理層面上最直接的體現(xiàn)。它是一個(gè)運(yùn)用多學(xué)科方法(fāngfǎ)來(lái)記載、監(jiān)控、評(píng)價(jià)和干預(yù)藥品不良反應(yīng)（ADR）的科學(xué)系統(tǒng)方法(fāngfǎ)。它適用于藥品從前體化合物篩選、新藥審批、上市后監(jiān)控直至撤出市場(chǎng)的整個(gè)生命周期，是貫穿藥品整個(gè)生命周期的一個(gè)持續(xù)過(guò)程。《風(fēng)險(xiǎn)管理的基本(jīběn)內(nèi)容》風(fēng)險(xiǎn)分析（riskanalysis）：對(duì)確定危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（riskevaluation）：使用定量(dìngliàng)或定性的方法將估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)相比較，以確定風(fēng)險(xiǎn)的重要性。風(fēng)險(xiǎn)控制（riskcontrol）：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施。風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制（對(duì)策）歐盟GMP附錄20為“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”，相當(dāng)于ICH-Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南?！帮L(fēng)險(xiǎn)管理（riskmanagement）”定義為：“在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、控制、溝通和審核過(guò)程中，質(zhì)量管理政策、程序和規(guī)范的系統(tǒng)應(yīng)用”?！百|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（qualityriskmanagement）”定義為：”在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程”?！讹L(fēng)險(xiǎn)管理基本程序》風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)及其可接受準(zhǔn)則危險(xiǎn)（源）辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)頻率分析后果分析風(fēng)險(xiǎn)管理收集資料監(jiān)測(cè)審查事故類(lèi)型影響因素、事故機(jī)制事故發(fā)生的可能性事故的嚴(yán)重度風(fēng)險(xiǎn)值確定風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃落實(shí)減少及防范風(fēng)險(xiǎn)措施危險(xiǎn)（源）辨識(shí)危險(xiǎn)（源）衡量危險(xiǎn)（源）分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估GMP第十四頁(yè)，共25頁(yè)。危害分析(fēnxī)和關(guān)鍵控制點(diǎn)HACCP■歷史(lìshǐ)危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（hazardanalysisandcriticalcontrolpoint,HACCP）體系作為科學(xué)、簡(jiǎn)便、實(shí)用的預(yù)防性食品安全質(zhì)量控制體系，20世紀(jì)60年代由美國(guó)率先提出，90年代一些發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)乃至國(guó)際組織相繼(xiāngjì)制定或著手制定與HACCP體系管理相關(guān)的技術(shù)法規(guī)或文件，作為對(duì)食品企業(yè)的強(qiáng)制性管理措施或?qū)嵤┲改?。?/p>

WHO-GMP與EUGMP的表述WHO-GMP（2009年）第五章“制藥業(yè)的危害及風(fēng)險(xiǎn)分析”主要收載了HACCP，并推薦給各國(guó)的藥品監(jiān)督管理部門(mén)將其納入制定的GMP規(guī)范中。HACCP是一個(gè)預(yù)防體系，作為制藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具。ICH-Q9“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”發(fā)布后，歐盟藥品GMP在附錄20“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”中推薦了HACCP。表述如下：“HACCP是一個(gè)系統(tǒng)的、前攝的、預(yù)防性的工具，可用于保證產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性（見(jiàn)WHO技術(shù)報(bào)告第908號(hào)，2003附件7）。它是結(jié)構(gòu)化的方法，它應(yīng)用技術(shù)和科學(xué)的原理去分析、評(píng)價(jià)、預(yù)防和控制產(chǎn)品由于設(shè)計(jì)、研發(fā)、生產(chǎn)和使用過(guò)程中產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)或危害的不良后果”?！?/p>

HACCP包括以下七個(gè)步驟（1）進(jìn)行危害分析并確定工藝中每個(gè)步驟的預(yù)防措施；（2）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)；（3）確立關(guān)鍵的限值；（4）建立監(jiān)督關(guān)鍵控制點(diǎn)的系統(tǒng)；（5）確立關(guān)鍵控制點(diǎn)監(jiān)控系統(tǒng)顯示這些控制點(diǎn)失控時(shí)應(yīng)采取的糾正措施；（6）建立檢查HACCP系統(tǒng)有效運(yùn)作的系統(tǒng)；（7）建立檔案保存系統(tǒng)。組成HACCP小組產(chǎn)品描述確定預(yù)期使用目的確立流程圖流程圖現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)證列出各工藝步驟的所有危害與控制危害的所有措施確定CCP點(diǎn)建立各CCP的監(jiān)控程序建立糾偏措施建立驗(yàn)證程序建立記錄保存和文件○○《HACCP邏輯程序示意圖》GMP第十五頁(yè)，共25頁(yè)。藥物(yàowù)致病《國(guó)內(nèi)外部分重大藥物(yàowù)損害事件》年份涉及藥品重要經(jīng)過(guò)1890含汞藥物1939~1948年英格蘭和威爾士地區(qū)死于含汞藥物中毒的兒童多達(dá)585人。1937二硝基酚許多婦女使用二硝基酚作為減肥藥。二硝基酚致白內(nèi)障失明占總用藥人數(shù)的1%。1937磺胺酏劑1937年美國(guó)用于治療感染性疾病，導(dǎo)致服藥患者發(fā)生腎功能衰竭。該事件至少導(dǎo)致358人發(fā)生腎臟功能衰竭，107人死于尿毒癥。1942黃熱病疫苗1942年，美國(guó)軍隊(duì)里普遍接種黃熱病疫苗，結(jié)果在接受預(yù)防注射的300萬(wàn)軍人中，有28000多人發(fā)生傳染性肝炎，死亡62人。1953非那西丁非那西丁系解熱鎮(zhèn)痛藥導(dǎo)致腎臟病人大量增加（歐洲報(bào)告了2000病例），有幾百人死于慢性腎功能衰竭。1960醋酸鉈20世紀(jì)20年代，頭癬兒童使用醋酸鉈治療。鉈是最毒的金屬之一，1930~1960年在各國(guó)使用醋酸鉈的患者近半數(shù)出現(xiàn)慢性中毒，死亡萬(wàn)余人。1962三苯乙醇三苯乙醇是由美國(guó)默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇藥物。此藥共造成1000多人患白內(nèi)障。1963沙利度胺沙利度胺是1957年首先在德國(guó)上市的，因其能治療孕婦的妊娠嘔吐，該藥上市6年間，在17個(gè)國(guó)家里共引起海豹畸形１萬(wàn)多人，僅當(dāng)時(shí)的西德就有6000多人。1971氯碘羥喹1933年上市的抗阿米巴藥物，后因發(fā)現(xiàn)它能防止旅行者腹瀉而迅速風(fēng)糜許多國(guó)家。1971年查實(shí)日本因服用此藥而患SMON病（亞急性脊髓視神經(jīng)?。┱哂?1000多人，死亡幾百人。1986四咪唑/左旋咪唑20世紀(jì)70年代以后，中國(guó)全國(guó)各地相繼出現(xiàn)一種病因未明腦炎。估計(jì)受害人數(shù)上百萬(wàn)，通過(guò)歷時(shí)十多年的系列流行病學(xué)研究，最終確認(rèn)服用驅(qū)蟲(chóng)藥四咪唑／左旋咪唑是該腦炎的病因。2002乙雙嗎啉乙雙嗎啉通過(guò)抑制人體細(xì)胞的分裂繁殖，達(dá)到治療牛皮癬的目的。常見(jiàn)的毒副作用為：白細(xì)胞減少、血小板下降和肝腎功能損壞。潛伏期較長(zhǎng)，一般為3個(gè)月到15年。自1984年到1992年3月間，因乙雙嗎啉治療銀屑病引起的相關(guān)性白血病病例，竟然有140例之多。早在1985年就被世界衛(wèi)生組織宣布為禁用藥物。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2002年10月才正式發(fā)文，停止該品種的使用。GMP第十六頁(yè)，共25頁(yè)。滅菌：以物理(wùlǐ)或化學(xué)方法將物體上或介質(zhì)中的微生物及其芽孢全部殺死，具有“絕對(duì)”的意義。消毒：以物理(wùlǐ)或化學(xué)方法，將物體上或介質(zhì)中的大多數(shù)微生物殺死，或使之減少到一定程度的處理方法。滅菌方法滅菌機(jī)理技術(shù)條件使用范圍濕熱滅菌濕熱作用下，細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分子斷裂，殺死菌類(lèi)（熱力學(xué)滅菌）121℃時(shí)15~20min134℃時(shí)2min藥品、藥液、玻璃器械、無(wú)菌衣、敷料及其遇高溫和濕熱無(wú)變化或損壞的物質(zhì)干熱滅菌干燥空氣加熱，殺滅細(xì)菌（高溫滅菌）t>160℃時(shí)間1~2小時(shí)玻璃器械、金屬容器、纖維制品及濕熱法不易穿透的物質(zhì)（如甘油、脂肪油）除菌濾過(guò)法微孔濾材過(guò)濾去除細(xì)菌（過(guò)濾除菌）濾材孔徑≤0.22μm去除對(duì)熱不穩(wěn)定的藥液或液體、空氣中細(xì)菌輻射滅菌射線破壞細(xì)菌等的蛋白質(zhì)、核酸（電磁輻射滅菌）鈷-60一定劑量上述3類(lèi)方法不適用的容器，不受輻射破壞的藥品環(huán)氧乙烷滅菌化學(xué)特性滅菌控制滅菌后的殘留（環(huán)氧乙烷毒性和可燃性）適用于環(huán)氧乙烷氣體中穩(wěn)定的物質(zhì)滅菌（二）消毒事項(xiàng)：（1）按操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。消毒劑的種類(lèi)應(yīng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。定期環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。（2）監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，其存放期不得超過(guò)失效期。A/B潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無(wú)菌或經(jīng)過(guò)無(wú)菌處理的消毒劑和清潔劑（新版GMP-2010要求）。（3）可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)(qūnèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。潔凈室空氣凈化系統(tǒng)(xìtǒng)不能取代“滅菌、消毒”等行之有效的技術(shù)措施（一）常用滅菌方法GMP第十七頁(yè)，共25頁(yè)。GB/T25915.4-2010/ISO14644-4:2001“潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境(huánjìng)——第4部分：設(shè)計(jì)、建造和啟動(dòng)”。附錄C設(shè)施(shèshī)的驗(yàn)收ISO14644對(duì)GMP的描述(miáoshù)GMP與ISO146441第十八頁(yè)，共25頁(yè)。GMP-2010第一百四十條：設(shè)計(jì)確認(rèn)（designqualification,DQ）：應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和GMP要求。安裝確認(rèn)（installationqualification,IQ）：應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)行確認(rèn)（operationalqualification,OQ）：應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。性能確認(rèn)（performancequalification,PQ）：應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠(nénggòu)持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)。技術(shù)定義(dìngyì)與縮寫(xiě)語(yǔ)確認(rèn)Qualification：證明廠房、設(shè)施(shèshī)、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)（GMP-2010第312條）。證明任何廠房、系統(tǒng)及設(shè)備能夠正確運(yùn)行并確實(shí)導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的活動(dòng)（WHO-GMP）。認(rèn)證Certification：由認(rèn)證機(jī)構(gòu)證明產(chǎn)品、服務(wù)、管理體系符合相關(guān)技術(shù)規(guī)范，相關(guān)技術(shù)規(guī)范的強(qiáng)制性要求或標(biāo)準(zhǔn)的合格評(píng)定活動(dòng)（中華人民共和國(guó)認(rèn)證認(rèn)可條例）認(rèn)可Accreditation：由認(rèn)可機(jī)構(gòu)對(duì)認(rèn)證機(jī)構(gòu)、檢查機(jī)構(gòu)、實(shí)驗(yàn)室以及從事評(píng)審、審核等認(rèn)證活動(dòng)人員的能力和執(zhí)業(yè)資格，予以承認(rèn)的合格評(píng)定活動(dòng)。（中華人民共和國(guó)認(rèn)證認(rèn)可條例）驗(yàn)證Validation：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)（GMP-2010第312條）。按照GMP的主要原則證明任何規(guī)程、工藝、設(shè)備、物料或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的活動(dòng)（WHO-GMP）。空態(tài)as-built設(shè)施已建成并“運(yùn)行”，但沒(méi)有生產(chǎn)設(shè)備、材料和人員的狀態(tài)。靜態(tài)at-rest設(shè)施已建成，生產(chǎn)設(shè)備已安裝好并按供需雙方議定條件“運(yùn)行”，但沒(méi)有人員的狀態(tài)。動(dòng)態(tài)operational設(shè)施按規(guī)定方式“運(yùn)行”，其內(nèi)有規(guī)定數(shù)量的人員，按議定方式工作的狀態(tài)。

同一個(gè)潔凈度要求，潔凈室處于不同的占有狀態(tài)，其污染的程度不同：動(dòng)態(tài)高于靜態(tài)，靜態(tài)高于空態(tài)。占有狀態(tài)Vocabulary（ISO14644）GMP與ISO14644第十九頁(yè)，共25頁(yè)。懸浮(xuánfú)粒子的控制關(guān)注粒徑（ConsideredParticleSizes）取≥0.5μm和≥5μm（細(xì)菌粒徑的尺度為0.5μm~10μm）最大允許濃度限值（MaximunallowableconcentrationLimit），而不是(bùshi)區(qū)間值。潔凈室及潔凈區(qū)空氣(kōngqì)潔凈度整數(shù)等級(jí)（ISO14644-1修定稿）●表中符號(hào)的注解：

a表示，濃度過(guò)高不適宜；

b表示濃度低不適宜；

c表示粒徑≥1μm且濃度低，因采樣系統(tǒng)可能的粒子損耗而不適宜?！?/p>

左表中2、4、8、29在ISO14644-1修定稿中取消其數(shù)值?！?/p>

按測(cè)量方法相關(guān)的不確定度要求，確定的濃度數(shù)據(jù)的有效數(shù)字不超過(guò)3位。●

關(guān)于“區(qū)間值”理解的偏頗。（一）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO空氣潔凈度分級(jí)的數(shù)學(xué)表達(dá)式：

式中：Cn——大于等于關(guān)注粒徑的粒子最大允許濃度（以每立方米空氣中粒子的個(gè)數(shù)表示）。將Cn修約為不超過(guò)3位有效數(shù)字的整數(shù)。

N——ISO等級(jí)的數(shù)字編號(hào)，最大不超過(guò)9。N的各整數(shù)等級(jí)之間可以設(shè)定最小增量為0.1的中間等級(jí)。

D——關(guān)注粒徑，單位為微米。

0.1——常數(shù)，單位為微米。

ISO5級(jí)的正確表述：關(guān)注粒徑≥0.5μm時(shí)，粒子最大濃度為3520個(gè)/m3；絕不是≥352個(gè)/m3

、<3520個(gè)/m3的區(qū)間值。（二）潔凈室空氣中的懸浮粒子是分散系，存在隨機(jī)性和不確定性。實(shí)際檢測(cè)時(shí)，ISO5級(jí)潔凈室（D≥0.5μm）的實(shí)測(cè)粒子數(shù)，通常為幾十個(gè)/m3（<352個(gè)/m3

），但此潔凈室仍然是ISO5級(jí)，不是ISO4級(jí)。眾所周知：ISO5級(jí)與ISO4級(jí)潔凈室二者設(shè)施的配置差異較大：穿載的潔凈服規(guī)格、空氣過(guò)濾器選用（HEPA與ULPA的差異）、單向流氣流斷面風(fēng)速數(shù)值、高架地板系統(tǒng)的取舍、是否增設(shè)空氣二次風(fēng)淋室…。GMP與ISO146442第二十頁(yè)，共25頁(yè)?！裥掳鍳MP-2010：A級(jí)區(qū)，關(guān)注粒徑≥5μm，要求“靜態(tài)”、“動(dòng)態(tài)(dòngtài)”狀態(tài)下粒子最大濃度限值為20個(gè)/m3（相當(dāng)于ISO4.8級(jí)）；此時(shí)每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3。其技術(shù)概念源于ISO14644：1999（國(guó)標(biāo)GB/T25915.1-2010已等同采用）。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：若關(guān)注粒徑的最大粒子濃度處于指定ISO等級(jí)的濃度上限，則在每個(gè)采樣點(diǎn)要采集足以檢測(cè)出不少于20顆粒子的空氣量。數(shù)學(xué)表達(dá)式：式中：Vs——每個(gè)采樣點(diǎn)一次最少采樣量（升）（例外情況見(jiàn)B.4.2.2）。Cn,m——為相關(guān)等級(jí)(děngjí)最大關(guān)注粒徑的濃度限值（p/m3）。20——當(dāng)粒子濃度處于等級(jí)(děngjí)限值時(shí)可被檢測(cè)到的粒子數(shù)量規(guī)定值?！裥掳鍳MP-2010：在確認(rèn)級(jí)別(jíbié)時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭?！裥掳鍳MP-2010：灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況?！裥掳鍳MP-2010：潔凈度級(jí)別(jíbié)無(wú)ISO6級(jí)，并不盡然：B級(jí)區(qū)在“靜態(tài)”時(shí)為ISO5級(jí)，“動(dòng)態(tài)”時(shí)為ISO7級(jí)，在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)按ISO6級(jí)設(shè)計(jì)（空氣換氣次數(shù)取60次/時(shí)左右）。GMP與ISO146443采樣點(diǎn)的最少采樣量常用粒子計(jì)數(shù)器：萊特浩斯Lighthouse便攜式3016，采樣量為2.83升/分思百吉spectrisPMS-LasairII110，采樣量為28.3升/分大流量粒子計(jì)數(shù)器：思百吉spectrisPMS-Lasair100，采樣量為100升/分

PMS-Lasair100第二十一頁(yè)，共25頁(yè)。面積Am2注（2）GB/T16292-2010最少采樣點(diǎn)數(shù)目注（1）ISO14644-1:1999年“方根法”

注（3）ISO14644-1“基本單元法”注（4）潔凈度級(jí)別（FS209）百級(jí)萬(wàn)級(jí)十萬(wàn)級(jí)30萬(wàn)級(jí)<102~322241~5≥10~<2042224~55~6≥20~<4082225~76~9≥40~<100164227~109~15≥100~<20040103310~1516≥200~<40080206615~2021~24≥400~<100016040131320~3225~27≥1000~<2000400100323232~45每1000m2，27點(diǎn)≥20008002006363按計(jì)算醫(yī)藥工業(yè)注（1）：GB/T16292-2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法》，2011-02-01實(shí)施，代替GB/T16292-1996。（潔凈度采用GMP-98版，與2011-03-01實(shí)施新版GMP不符）。采樣點(diǎn)數(shù)目隨潔凈室潔凈度不同差別很大，特別是面積超過(guò)100m2的百級(jí)潔凈室最少采樣點(diǎn)數(shù)目增幅甚大。注（2）：百級(jí)的面積A，是指送風(fēng)口表面積，其余為房間(fángjiān)面積。注（3）：GB/T25915.1-2010等同采用14644-1:1999。注（4）：新版GMP-2010，保持與世界衛(wèi)生組織WHO藥品GMP的一致性，采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D

GMP與ISO146444最少采樣(cǎiyànɡ)點(diǎn)數(shù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)試方法可參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(ɡuójìbiāozhǔn)ISO14644-1。ISO14644-1修訂版采用“基本單元法”。第二十二頁(yè)，共25頁(yè)。采樣點(diǎn)12345粒子濃度（D≥0.1μm）個(gè)/m3926958937963214查附錄B（規(guī)范性附錄），最少采樣點(diǎn)數(shù)量為A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積m2（對(duì)水平單向流A取垂直于氣流方向的截面積）。當(dāng)采樣點(diǎn)數(shù)量不只1個(gè)且不到(bùdào)10個(gè)時(shí)，以所有各點(diǎn)的平均粒子濃度來(lái)計(jì)算總平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和95%置信上限。附錄D（資料性附錄）。計(jì)算案例潔凈室潔凈度ISO3級(jí)（動(dòng)態(tài)(dòngtài)，關(guān)注粒徑D≥0.1μm），粒子濃度限值是1000個(gè)/m3。雖然每個(gè)采樣點(diǎn)的粒子濃度（見(jiàn)左表數(shù)值）均小于1000個(gè)/m3，但95%置信上限（UCL）的計(jì)算值為1108個(gè)/m3，則認(rèn)為該潔凈室的空氣潔凈度不符合規(guī)定的等級(jí)。（1）計(jì)算(jìsuàn)單個(gè)采樣點(diǎn)平均濃度值式中：為所有采樣點(diǎn)平均值的總平均值；至為各采樣點(diǎn)的平均值；

m為采樣點(diǎn)的數(shù)量。（2）總平均值計(jì)算式中：為采樣點(diǎn)i處的平均粒子濃度；至為采樣點(diǎn)i處的各次采樣粒子濃度；

n為采樣點(diǎn)i處的采樣次數(shù).（3）采樣點(diǎn)平均值的標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算式中：s為采樣點(diǎn)平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。（4）總平均值95%置信上限（UCL）計(jì)算式中：t0.95為計(jì)算95%置信上限所用的t分布值。計(jì)算95%置信上限所用的t分布值采樣點(diǎn)的數(shù)量（m）234567~9t0.956.32.92.42.12.01.9計(jì)算總平均值個(gè)/m3，修約到800個(gè)/m3。計(jì)算采樣點(diǎn)平均值的標(biāo)準(zhǔn)差個(gè)/m3，計(jì)算95%置信上限（UCL）個(gè)/米3計(jì)算案例修約到328個(gè)/m3。最少采樣點(diǎn)數(shù)“方根法”

GB/T25915.1-2010/ISO14644-1:1999GMP與ISO14644第二十三頁(yè)，共25頁(yè)。GB/T25915.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(guīfàn)（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)）2011年2月12日發(fā)布沙利度胺是1957年首先在德國(guó)上市的，因其能治療孕婦的妊娠嘔吐，該藥上市6年間，在17個(gè)國(guó)家里共引起海豹畸形１萬(wàn)多人，僅當(dāng)時(shí)的西德就有6000多人?！?00~<200直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。GMP與ISO146447A通則、藥效、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；靜態(tài)測(cè)試最大允許數(shù)（個(gè)/m3）消毒劑的種類(lèi)應(yīng)多于一種。玻璃器械、金屬容器、纖維制品及濕熱將質(zhì)量管理從制造階段進(jìn)一步提前到設(shè)計(jì)階段，因?yàn)楫a(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制和最終質(zhì)量控制無(wú)法彌補(bǔ)其設(shè)計(jì)上存在的缺陷。4、ICHQ10PharmaceuticalQuali