高危高脂血癥管理指南

4高危高脂血癥管理指南本文件規(guī)定了高危高脂血癥的定義、分類、流行病學(xué)、危害、診斷、藥物治療選擇、其他治療（血液凈化）、早期篩查、干預(yù)等。本文件適用于深圳市健康體檢中心、血脂門診、產(chǎn)科門診、和住院病房中血脂升高伴合并癥、血脂嚴(yán)重升高、妊娠伴血脂異常增高、家族性高脂血癥的高危高脂血癥患者管理。本文件可推薦供全國縣域及以下基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)高危高脂血癥診治和一體化管理參考。2規(guī)范性引用文件本文件沒有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1高膽固醇血癥血清總膽固醇含量增高，超過5.2mmol/L，而甘油三酯含量正常，即甘油三酯小于1.7mmol/L。3.2高甘油三酯血癥血清甘油三酯含量增高，超過1.7mmol/L，而總膽固醇含量正常，即總膽固醇小于5.2mmol/L。3.3高低密度脂蛋白膽固醇血癥低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量增高，超過3.4mmol/L，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量正常，即HDL-C大于1.0mmol/L。3.4低高密度脂蛋白膽固醇血癥血清高密度脂蛋白膽固醇含量降低，小于1.0mmol/L。當(dāng)上述血脂指標(biāo)中有任何一項(xiàng)及以上異常時(shí)，可以被診斷為高脂血癥。4縮略語下列縮略語適用于本文件。ANGPTL-3：類血管生成素調(diào)節(jié)脂蛋白（Angiopoietin-likeprotein）APACHE：急性生理與慢性健康評分（AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation）Apo：載脂蛋白（Apolipoprotein）Apo-CIII：載脂蛋白C3（ApolipoproteinCIII）Apo-B：載脂蛋白B（ApolipoproteinB）ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtheroscleroticcardiovasculardisease）5ASO：反寡義核苷酸（Antisenseoligonucleotide）CH：膽固醇（Cholesterol）CKD：慢性腎臟病（Chronickidneydisease）CM：乳糜微粒（Chylomicron）DFPP：雙重血漿置換（doublefiltrationplasmapheresis）EL：內(nèi)皮素脂酶（Endothelin）FCS：家族性乳糜微粒血癥綜合征（Familialchylomicronemiasyndrome）FH：家族性高膽固醇血癥（FamilialHypercholesterolemia）HDL：高密度脂蛋白（High-densitylipoprotein）HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇（High-densitylipoproteincholesterol）HeFH：雜合子家族性高膽固醇血癥（Heterozygousfamilialhypercholesterolaemia）HoFH：同合子家族性高膽固醇血癥（Homozygousfamilialhypercholesterolemia）IDL：中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein）LDL：低密度脂蛋白（Low-densitylipoprotein）LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇（Low-densitylipoproteincholesterol）LDL-R：低密度脂蛋白受體（lowdensitylipoproteincholesterolreceptor）Lp（a）：脂蛋白（a）LPL：脂蛋白脂酶（Lipoproteinlipase）PL：磷脂（Phospholipid）TC：總膽固醇（Totalcholesterol）TG：甘油三酯（Triacylglycerol）TGRL：甘油三酯富集的脂蛋白（Glyceriderichlipoprotein）PSCK-9:前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin9型（Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9）siRNA：小干擾RNA（SmallinterferingRNA）VLDL：極低密度脂蛋白膽固醇（Verylow-densitylipoprotein）5高危高脂血癥定義、分類及診斷高脂血癥是臨床非常常見的疾病。血脂是血漿中的中性脂肪（Cholesterol，CH）、甘油三酯（Triacylglycerol，TG）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇等）的總稱。血脂不溶于水，與載脂蛋白（Apolipoprotein，Apo）結(jié)合形成脂蛋白被運(yùn)輸和利用。血漿脂蛋白是由Apo和CH、TG、磷脂（Phospholipid，PL）等組成的球形大分子復(fù)合物。血漿脂蛋白分為6類：乳糜微粒（Chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白膽固醇（Verylow-densitylipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（Low-densitylipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（High-densitylipoprotein，HDL）及脂蛋白a[Lipoprotein(a)，Lp（a）]，各類脂蛋白的主要特性和功能見表1。表1各類脂蛋白的主要特性和功能[1]分類主要脂質(zhì)成分來源功能CMTG小腸合成轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG到外周組織VLDLTG肝臟合成轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到外周組織6TG、CHVLDL分解代謝LDL前體，部分經(jīng)肝臟代謝LDLCHVLDL和IDL分解代謝轉(zhuǎn)運(yùn)CH到外周組織，經(jīng)LDL受體介導(dǎo)其攝取和利用，和動脈粥樣硬化性心血管疾病（Atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）負(fù)相關(guān)HDLCH、PL肝臟和小腸合成逆向轉(zhuǎn)運(yùn)CH、HDL-C與ASCVD負(fù)相關(guān)Lp（a）CHApo（a）和LDL形成的復(fù)合物可能與ASCVD負(fù)相關(guān)既往高脂血癥定義[2]為LDL、TC、TG水平或脂蛋白水平高于普通人群的第90個百分位數(shù)，或HDL水平低于普通人群的第10個百分位數(shù)。對于無ASCVD、無糖尿病及慢性腎臟?。–hronickidneydisease，CKD）等基礎(chǔ)病的成人患者，主要血脂指標(biāo)升高的參考標(biāo)準(zhǔn)見表2[3]。表2無ASCVD/糖尿病/CKD成人患者血脂指標(biāo)升高的參考標(biāo)準(zhǔn)（mmol/L）分類TCLDL-CTG非HDL-C理想水平＜2.6＜3.4合適水平＜5.2＜3.4＜1.7＜4.1邊緣升高且＜6.2且＜4.1且＜2.3且＜4.9升高備注：表中所列數(shù)值是干預(yù)前空腹12小時(shí)測定的血脂水平。目前對于高危高脂血癥并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及定義，不同指南根據(jù)患者血脂水平及合并的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、ASCVD、吸煙、CKD、肥胖等略有差異。血脂異常，存在高脂血癥的患者，尤其是合并基礎(chǔ)病或存在危險(xiǎn)因素的患者，或特殊生理狀態(tài)（妊娠）、兒童、高齡老年人，如CH或TG嚴(yán)重升高，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化性心、腦、腎、外周動脈血管疾病、急性胰腺炎、非酒精性脂肪肝等嚴(yán)重并發(fā)癥或加重原有基礎(chǔ)疾病，即為高危高脂血癥，常見的基礎(chǔ)病包括高血壓、糖尿病、ASCVD、CKD等，危險(xiǎn)因素包括吸煙、低HDL-C血癥、男性年齡≥45歲或女性年齡≥55歲等。7結(jié)合相關(guān)指南，高危高脂血脂[4-7]患者包括以下人群：1)對于無明確基礎(chǔ)疾病的患者，嚴(yán)重高膽固醇血癥（LDL-C≥4.9mmol/L或TC≥7.2mmol/L）或嚴(yán)重高TG血癥（TG≥5.6mmol/L），且合并≥2項(xiàng)高危因素；2)特殊人群，如合并嚴(yán)重肝腎疾病，妊娠女性、兒童、青少年及高齡老年人初始治療，特別是妊娠合并高脂血癥不能服用藥物降血脂的患者；有原發(fā)性高膽固醇血癥家族史；3)降脂治療后血脂不能達(dá)標(biāo)，或有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的患者；4)已診斷ASCVD的高脂血癥患者；5)1.8mmol/L≤LDL-C＜4.9mmol/L或）3.1mmol/L≤TC＜7.2mmol/L且年齡在40歲以上的糖尿病患者；6)高血壓患者，當(dāng)①3.1mmol/L≤TC<4.1mmol/L或1.8mmol/L≤LDL-C<2.6mmol/L，且存在3個高危因素，②TC≥4.1mmol/L或LDL-C≥2.6mmol/L且存在兩個或兩個以上高危因素。高危因素如下：收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg；非HDL-C≥5.2mmol/L；BMI≥28kg/m2；HDL-C<1.0mmol/L（40mg/dl）；吸煙。7)急性胰腺炎合并血清乳糜狀，血清TG水平介于5.65-11.30mmol/L；或急性胰腺炎合并TG>11.3mmol/L。6流行病學(xué)高脂血癥已成為全球最重要的健康問題之一。在全球范圍內(nèi)，1980年至2018年間血漿TC和非HDL-C水平幾乎沒有變化，但一些地區(qū)的一些脂質(zhì)參數(shù)發(fā)生了顯著變化：高收入國家的血漿CH水平最高為1980年，近年來血漿CH水平大幅下降，而低收入和中等收入國家的血漿CH和TG水平則大幅上升[6]。高膽固醇血癥是最常見的血脂異常形式，與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計(jì)[6,8-10]，2008年全球25歲以上成年人血漿TC水平升高的患病率為39%，美國成年男性和女性中，TC≥200mg/dL（5.2mmol/L）和LDL-C≥130mg/dL（3.4mmol/L）的比例分別為32.8%和36.2%。血漿LDL-C水平升高是主要死亡風(fēng)險(xiǎn)因素之一，2017年非HDL-C升高導(dǎo)致全球約390萬人死亡，其中一半發(fā)生在東亞、東南亞和南亞，2019年LDL-C水平升高的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素上升至第8位。高LDL-C水平、高TG水平和低HDL-C水平容易導(dǎo)致動脈粥樣硬化，在高血壓、CKD、糖尿病或代謝綜合征患者中非常普遍，致動脈粥樣硬化作用更強(qiáng)，并增加了他們患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。血脂水平在妊娠期間一直被密切關(guān)注，高脂血癥對妊娠的影響與血脂升高的成分和嚴(yán)重程度有關(guān)。妊娠會導(dǎo)致生理性的血脂升高，在正常妊娠中，TC和LDL-C水平大約增加30-50%，HDL-C增加20-40%，TG增加50-100%，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期血脂異常與母親（例如先兆子癇、妊娠期糖尿病、代謝綜合征、不良脂質(zhì)譜）和兒童（例如早產(chǎn)、大于胎齡兒、動脈粥樣硬化前病變、不良脂質(zhì)譜）的不良（心血管）結(jié)局相關(guān)[11]，嚴(yán)重的高TG血癥可導(dǎo)致急性胰腺炎和妊娠女性死亡率升高，可高達(dá)20%[12,13]。近30年來，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異?；疾÷拭黠@增加。一項(xiàng)覆蓋全球200個國家的研究報(bào)告顯示[6]，既往中國成人TC和非HDL-C的平均水平明顯低于西方國家，但近年來已達(dá)到或超過了一些西方國家的平均水平。2018年全國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[14]；我國≥18歲成人血清TC平均為4.8mmol/L，LDL-C為2.9mmol/L，TG為1.7mmol/L，18歲以上成年人血脂異?？偦疾÷蕿?5.6%，其中高TC血癥患病率的增加最為明顯，而在青少年及兒童中[15]，高TC血癥患病率同樣明顯升高。高TC血癥患病率的升高將導(dǎo)致我國心血管事件增加，中國成人血脂異?；疾〖跋嚓P(guān)疾病負(fù)擔(dān)將繼續(xù)加重。但目前高膽固醇血癥和血脂異常在很大程度上仍然未被充分診斷和治療，全球大部分人口（主要是低收入國家）仍然無法獲得降脂藥物[10]，而在我國，血脂異?；颊呋蚬姷闹獣月?、治療率及治療達(dá)標(biāo)率均較低[16-19]，中國≥35歲成人對血脂異常的知曉率僅為16.1%，在ASCVD高危人群中，降脂藥物的治療率僅5.5-14.5%，在超高危人群（發(fā)生過≥2次嚴(yán)重ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴(yán)重ASCVD事件，且合并≥2個高危險(xiǎn)因素的人群[9]），LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為6.6-13%。因此，對于高危高脂血癥人群的血脂篩查及管理工作亟待加強(qiáng)。87高危高脂血癥的危害7.1高脂血癥心血管危害高脂血癥是機(jī)體代謝水平的紊亂，可導(dǎo)致動脈粥樣硬化繼而引起眾多相關(guān)疾病，是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。也是高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險(xiǎn)因素。QIU等[20]研究表明，血脂異常、高血壓、糖尿病三者之間常存在相互聯(lián)系，高血壓影響了血脂水平波動變化，進(jìn)一步導(dǎo)致血脂異常，而血脂異常也會增加血壓的變異性；胰島素分泌不足又會刺激人體釋放脂肪酸，影響血脂水平的波動變化，三者之間相互作用放大增加了心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在導(dǎo)致冠心病的多危因素中,血脂異常最為重要，是評估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)和確定干預(yù)策略的基礎(chǔ)。TC和LDL-C升高可促使動脈粥樣硬化，降低TC和/或LDL-C可使粥樣硬化病變減緩,甚至于部分消退。尤其是積極降低LDL-C，現(xiàn)已成為防治冠心病認(rèn)知上的進(jìn)展和首要目標(biāo)，降低LDL-C，不但可以降低冠心病事件，還可使總死亡率和腦卒中發(fā)生率降低，不同人群中其臨床危害性存在差異。流行病學(xué)、遺傳學(xué)和臨床干預(yù)研究證據(jù)充分證實(shí)，LDL-C是ASCVD的致病性危險(xiǎn)因素[21]。其中，家族性高膽固醇（FamiliHypercholesterolemia，F(xiàn)H）作為一種遺傳性疾病，主要暴露于較高水平的LDL-C，是最常見的致早發(fā)性ASCVD單基因疾病，低密度脂蛋白受體（lowdensitylipoproteincholesterolreceptor，LDL-R）、載脂蛋白B（Apolipoprotein，Apo-B）、枯草桿菌溶菌素9（Proproteinconvertasesubtilisin/kexin9，PCSK9）基因的DNA變異是FH最常見的病因，LDLR基因是其主要的致病基因，與正常血脂水平的人群相比，F(xiàn)H患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了5～22倍，控制降低血清LDL-C水平在理想范圍內(nèi)可明顯降低ASCVD的發(fā)病率，但是仍有部分患者在接受了降脂治療后再次發(fā)生了ASCVD，這可能是受部分殘留膽固醇的影響[22-24]；近年來研究表明，除血清LDL-C以外，脂蛋白（a）水平升高是發(fā)生ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平主要受遺傳因素控制[24]。ASCVD是一組由動脈粥樣硬化引起的、累及全身血管和心臟的疾病的總稱，主要包括缺血性心臟病、缺血性卒中和其他外周血管疾病等[25]。人體LDL-C水平和持續(xù)時(shí)間與ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)。高水平的LDL-C已成為我國第二大ASCVD危險(xiǎn)因素，僅次于高血壓。7.2高脂血癥急性胰腺炎危害血清甘油三酯因升高的程度不同，導(dǎo)致的主要疾病也有差異。輕中度升高的甘油三酯主要增加心血管疾病的罹患風(fēng)險(xiǎn)，而過度增高的甘油三酯則使急性胰腺炎的發(fā)生率急劇升高。CHRISTIAN等研究發(fā)現(xiàn)，血清TG水平>500mg/dl（5.65mmol/L）的高甘油三酯血癥患者胰腺炎復(fù)發(fā)率約是血清TG水平<500mg/dl（5.65mmol/L）人群的2倍[26]。并且有研究顯示，甘油三酯的升高水平與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度及器官衰竭、胰腺壞死、急性胰周液體積聚等急性胰腺炎并發(fā)癥的發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)[4,5]。目前對于高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制仍不十分明了，其可能的原因是，當(dāng)TG>1000mg/dL（11.3mmolL）時(shí)，乳糜微粒在血漿中占主導(dǎo)，高乳糜血癥引起血液高粘滯狀態(tài)，誘發(fā)胰腺組織缺血并引發(fā)器官炎癥，并可能導(dǎo)致爆發(fā)性黃瘤、視網(wǎng)膜脂血癥、肝脾腫大、呼吸困難、神經(jīng)認(rèn)知障礙等其他臨床表現(xiàn)[27,28]；過高的甘油三酯同時(shí)也會導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生率上升。7.3妊娠合并高脂血癥妊娠早期和妊娠中期雌激素、孕酮和胰島素等濃度增加，激素的激增促進(jìn)胰島素抵抗（insulinresistance，IR）的產(chǎn)生。IR促進(jìn)內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和儲存脂肪的分解acid，F(xiàn)A）濃度升高[29]，致孕婦正常脂質(zhì)代謝紊亂，使脂質(zhì)沉積。妊娠期FA合成和脂蛋白酯酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞攝取循環(huán)中的TG，使FA、TG、TC和磷脂的水平逐漸升高，并一直持續(xù)到妊娠晚期[30]。妊娠期血脂水平在正常范圍內(nèi)的升高可以滿足母體和胎兒的生理需要，其目的是促進(jìn)胎兒的生長發(fā)育，但當(dāng)其超過正常生理水平上限時(shí)，被稱為病理狀態(tài)。妊娠期病理性脂質(zhì)代謝可導(dǎo)致妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、子癇前期、胎膜早破、早產(chǎn)和巨大兒等不良妊娠結(jié)局。國外研究表明，血脂水平從孕9~13周開始升高，孕31～36周達(dá)高峰，產(chǎn)后24小時(shí)下降，產(chǎn)后4～6周恢復(fù)正常[31]，可以看出血脂水平是波動變化的，并非為單一方向的改變。對于孕產(chǎn)婦而言，妊娠合并高脂血癥會導(dǎo)致妊娠期并發(fā)癥、不良妊娠及其它危險(xiǎn)疾病的發(fā)生率增加，對母體及胎兒產(chǎn)生不良影響甚至導(dǎo)致死亡；對母體而言，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠期膽汁淤積癥、急性胰腺炎等諸多疾病的風(fēng)險(xiǎn)均會相應(yīng)增加。BUCHER等[32]研究表明，妊娠對胎兒來說是一種9獨(dú)特的代謝環(huán)境，胎盤控制著孕婦和胎兒的交流，隨著妊娠的自然進(jìn)程，過度肥胖的孕婦胎盤的代謝機(jī)制會受到進(jìn)一步影響，導(dǎo)致后代可能面臨肥胖、血脂異常及ASCVD等問題。其中值得注意的是，妊娠期合并急性胰腺炎與早產(chǎn)、小于胎齡兒、黃疸、呼吸窘迫綜合征和宮內(nèi)胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局密切有關(guān)。同時(shí)，孕晚期TC濃度高于120%URL（正常參考上線）時(shí)，發(fā)生產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍以上。高脂血癥對妊娠的影響與血脂升高的成分和嚴(yán)重程度有關(guān)；高膽固醇血癥相關(guān)的危害產(chǎn)生緩慢，但嚴(yán)重的高TG血癥可導(dǎo)致急性胰腺炎和妊娠女性死亡率高達(dá)20%。對胎兒而言，孕晚期TG水平可被視為大于胎齡兒和巨大兒的穩(wěn)定預(yù)測因子。同時(shí)也有相關(guān)研究顯示，母體孕期甘油三酯、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白-A與后代先天性心臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[3,12,13]。另外，對于妊娠合并高脂血癥的患者，由于他汀類藥物使用受到限制，以及孕婦的依從性問題，導(dǎo)致其治療更加復(fù)雜和危險(xiǎn)，從而增加了高脂血癥的危害性。7.4家族性高脂血癥家族性高膽固醇（FH）作為一種遺傳性疾病，主要暴露于較高水平的LDL-C,是最常見的致早發(fā)性ASCVD單基因疾病，LDLR、AOPB、PCSK9基因的DNA變異是FH最常見的病因，家族性高脂血癥是由LDL受體基因或其他影響LDLR功能的基因突變引起的遺傳性疾病，其特點(diǎn)為異常升高的LDL-C水平及伴發(fā)的高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[22,23]。對于FH患者，患ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群明顯增加，總發(fā)病率較普通人群增高近20倍[33]。FH根據(jù)等位基因突變數(shù)目的不同可分為雜合型及純合型。雜合子家族性高膽固醇血癥（Heterozygousfamilialhypercholesterolaemia，HeFH）其膽固醇水平比正常人高2至3倍，純合子/同合子家族性高膽固醇血癥（Homozygousfamilialhypercholesterolemia，HoFH）的膽固醇水平比正常水平高3到6倍；對于罹患家族性高脂血癥的患者而言，其大幅增高的LDL-C水平導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[33,34]。與HeFH患者相比，HoFH的癥狀通常更嚴(yán)重并且發(fā)病年齡更早。終生暴露于嚴(yán)重的高膽固醇血癥直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化加速，大大增加了過早發(fā)生冠狀動脈疾病、外周動脈疾病和瓣膜疾病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，膽固醇在血管和血管外區(qū)域（如肌腱和皮膚）中的沉積會導(dǎo)致黃色瘤；脂質(zhì)在眼睛角膜中的沉積導(dǎo)致角膜弧和眼內(nèi)壓升高[35-37]。8一般治療及藥物治療8.1動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝theroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD）患者的治療已診斷ASCVD患者直接列為極高危人群，降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD發(fā)病及死亡危險(xiǎn)。8.1.1治療性生活方式改變血脂異常與飲食和生活方式密切相關(guān)，飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。在滿足每日必須營養(yǎng)和總能量需要的基礎(chǔ)上，控制飽和脂肪酸和反式脂肪酸的總量，建議每日攝入膽固醇<300mg，尤其是ASCVD等高?；颊?，攝入脂肪不應(yīng)超過總能量的20%-30%。高膽固醇血癥者飽和脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的7%，反式脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的1%。高甘油三脂（TG）血癥者更應(yīng)盡可能減少每日攝入脂肪總量，每日烹調(diào)油應(yīng)少于30g。脂肪攝入應(yīng)優(yōu)先選擇富含n-3多不飽和脂肪酸的食物（如深海魚、魚油、植物油）。具體的措施包括：①控制體重：維持健康體重(BMI20.0～23.9kg/m2)，有利于血脂控制；②體育鍛煉；③戒煙；④限制飲酒。ASCVD等高?；颊呱罘绞礁淖兓疽匾姳?。表3生活方式改變基本要素要素建議限制使LDL-C升高的膳食成分飽和脂肪酸＜總能量的7%膳食膽固醇＜300mg增加降低LDL-C的膳食成分植物固醇2-3g/d水溶性膳食纖維10-25g/d總能量調(diào)節(jié)到能夠保持理想體重或減輕體重體育鍛煉保持中等強(qiáng)度鍛煉，每天至少消耗200kcal熱量8.1.2藥物治療8.1.2.1主要降低膽固醇的藥物這類藥物的主要作用機(jī)制是抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，加速LDL分解代謝或減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收,主要的藥物是他汀類類藥物，不同強(qiáng)度的他汀類藥物治療詳見表4。另外的藥物包括：①膽固醇吸收抑制劑依折麥布：能有效地抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收；②普羅布考：普羅布考通過摻入LDL顆粒核心中,影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除；③膽酸多價(jià)鰲合劑：為堿性陰離子交換樹脂,可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。表4高、中和低強(qiáng)度他汀類藥物治療[9]高強(qiáng)度中強(qiáng)度低強(qiáng)度降LDL-C強(qiáng)度30%-49%＜30%他汀類藥物阿托伐他汀40-80mg阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg辛伐他汀10mg帕伐他汀40-80mg帕伐他汀10-20mg洛伐他汀40-80mg洛伐他汀20mg氟伐他汀緩釋片80mg氟伐他汀40mgBID氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1-4mg備注：中國血脂管理指南（基層版2024年)他汀不良反應(yīng)的討論：絕大多數(shù)人對他汀類的耐受性良好，其不良反應(yīng)多見于大劑量他汀治療者，常見的表現(xiàn)如下：①肝功能異常：主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率約0.5%-3.0%，呈劑量依賴性，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和（或）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高達(dá)正常值3倍以上及合并總膽紅素升高患者，應(yīng)減量或停藥；②他汀類藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解；③長期服用他汀有增加新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)，發(fā)生率為約10%-12%，屬于他汀類效應(yīng)，但其對心血管疾病的總體益處遠(yuǎn)大于新增糖尿病的危險(xiǎn)，有他汀治療適應(yīng)癥者都應(yīng)堅(jiān)持服用此類藥物；④他汀治療可引起認(rèn)知功能障礙，但多位一過性，發(fā)生概率不高；⑤其他不良反應(yīng)還包括頭痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。8.1.2.2主要降低TG的藥物有3種主要降低TG的藥物:貝特類、煙酸類和高純度魚油制劑。8.1.2.3中藥的降脂治療脂必泰是一種紅曲與中藥(山渣、澤瀉、白術(shù))的復(fù)合制劑。常用劑量為0.24-0.48g/次，2次/d，具有輕中度降低膽固醇作用。8.1.2.4新型調(diào)脂藥物微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑：洛美他派（Lomitapid）是一種微小甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白，通過潛入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而從而阻斷含有ApoB的脂蛋白在腸細(xì)胞和肝臟細(xì)胞的組裝，從而進(jìn)一步阻斷VLDL和乳糜微粒的合成，最終減少血清LDL-C的水平。2012年由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批準(zhǔn)上市。主要用于治療HoFH，不適用于HeFH。本品可使LDL-C水平降低40～59%[38]。載脂蛋白B100（ApolipoproteinB100，ApoB100）合成抑制劑：米泊美生（Mipomersen）是第2代反義寡核苷酸（Antisenseoligonucleotide，ASO），2013年FDA批準(zhǔn)可單獨(dú)或與其他調(diào)脂藥合用于治療HoFH。其作用機(jī)制是通過和表達(dá)ApoB100的信使RNA（mRNA）以堿基配對的方式雜化，誘導(dǎo)對核酸具有催化水解作用的核酸核糖酶（RibonucleaseH，RNAseH）的表達(dá)，從而阻斷ApoB100的正常合成[39]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9/kexin9型（Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）單抗抑制劑：PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶,可與LDL受體結(jié)合并使其降解,從而減少LDL受體對血清LDL-C的清除。通過抑制PCsK9,可阻止LDL受體降解，促進(jìn)LDL-C的清除。PCSK9抑制劑以PCSK9單克隆抗體發(fā)展最為迅速，其中阿利西尤單抗（alirocumab）、依洛尤單抗（evolocumab）和（bococizumab）研究較多，包括我國自主研發(fā)托萊西單抗（Tafolecimab）?？山档蚅DL-C約43%～64%，可用于他汀或依折麥布耐藥的HeFH。該類藥品一般通過皮下注射給藥，每2～4周一次。2024年5月，第三代新型長效PCSK9抑制劑Lerodacibep已獲得NMPA批準(zhǔn)治療高膽固醇血癥患者[40]，目前正在招募高膽固醇血癥的臨床III期受試者。siRNA）PCSK-9抑制劑：英克司蘭（Inclisiran）作為一種siRNA，通過在有義鏈與GalNac偶聯(lián)，促進(jìn)肝細(xì)胞攝取，在肝細(xì)胞內(nèi)利用RNA干擾機(jī)制，導(dǎo)致PCSK9的mRNA的催化降解，從而增加LDL-C受體在肝臟表面的表達(dá)，增加肝臟對LDL-C的攝取。英克司蘭降LDL-C的幅度與PCSK9單抗近似而作用持久，注射一劑療效可維持半年[41]。本品于2021年12月獲批美國FDA的適應(yīng)癥為飲食的輔助療法，用于治療原發(fā)性HeFH或HoFH或混合型血脂異常，或接受最大耐受劑量他汀類藥物仍然無法達(dá)到LDL-C目標(biāo)的患者，和他汀或其他降脂藥物聯(lián)用。2023年7月，F(xiàn)DA擴(kuò)大了英克司蘭適應(yīng)癥，允許用于治療高ASCVD風(fēng)險(xiǎn)成年人的降LDL-C的治療[42]。載脂蛋白CIII（ApolipoproteinCIII，Apo-CIII）的ASO抑制劑：Volanesorsen是一種抑制Apo-CIII的ASO[43]，它也通過LPL獨(dú)立途徑清除甘油三酯富集的脂蛋白（Triglyceriderichlipoprotein，TGRL），在II期試驗(yàn)中以劑量依賴的方式將Apo-CIII濃度降低40-80%，血清TG降低31-71%，該藥物還能降低LPL缺乏的FCS患者的血清TG56-86%。由于有血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)Volanesoren用于臨床，但它在歐洲被批準(zhǔn)用于基因確診的FCS患者。ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑：貝培多酸（Bempedoicacid）是一種HMG-CoA上游水平ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑，可有效阻斷肝內(nèi)膽固醇合成的通路和向上調(diào)控LDL受體的數(shù)量從而減少血清LDL-C的水平。貝培多酸FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為HeFH原發(fā)性高脂血癥以及ASCVD。貝培多酸作為前藥只在肝臟代謝為活性成分，故不易出現(xiàn)他汀類藥物所帶來的肌痛相關(guān)的不良反應(yīng)。該藥品和依折麥布聯(lián)用可有效降低LDL-C48%，單用可降低LDL-C21.1%，總體降脂效力較為溫和[44]。類血管生成素調(diào)節(jié)蛋白-3（Angiopoietin-likeprotein-3，ANGPLT3）抑制劑：Evinacumab是人源化抗體ANGPTL3單克隆抗體，通過抑制ANGPTL3從而活化LPL和EL從而降低LDL-C、HDL-C和TG，因此是一種相對廣譜的降脂藥物。2021年由美國FDA批準(zhǔn)，用于治療5歲以上的HoFH的患者，在HeFH患者中的療效和安全性尚不明確。其優(yōu)勢是一個月靜脈滴注一次，可有效降低LDL-C50%[45]。8.1.2.5尚未上市的在研藥物靶向ANGPTL-3的siRNA:Zodasiran是一種siRNA，通過靶向成末肝臟中ANGPLT-3的表達(dá)從而減少甘油三酯。一項(xiàng)2024年的IIb臨床研究表示，在混合性高脂血癥的受試者Zodasiran200mg劑量組可有效降低TG63%[46]。針對Lp（a）的ASO:Pelacarsen是一種肝細(xì)胞導(dǎo)向的ASO藥物，通過GalNac遞送系統(tǒng)進(jìn)入肝細(xì)胞，與Lp（a）mRNA結(jié)合，靶向Apo-A在肝臟中的合成，從而降低血漿中Lp（a）。目前III臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，主要探究Pelacarsen對心血管不良事件（MajorAdverseCardiovascularEvent，MACE）事件的影響[47]。針對Lp（a）的siRNA：Olpasiran是一種siRNA，可以通過破壞載脂蛋白a和載脂蛋白100的非公價(jià)鍵結(jié)合過程，從而阻止Lp（a）形成。I期臨床結(jié)果顯示，三個月一次注射Olpasiran可降低Lp（a）水平95%以上，目前評估整體心血管事件的預(yù)后的臨床III期試驗(yàn)正在招募中，預(yù)計(jì)2026年完成[48]。Lp（a）的小分子藥物：Muvalaplin是一種小分子，機(jī)制上和Olpasiran一樣，可以通過破壞載脂蛋白a和載脂蛋白100的非共價(jià)鍵結(jié)合過程，從而阻止Lp（a）形成。I期臨床結(jié)果顯示，Muvalaplin每日口服給藥可以使LDL-C降低65%以上[49]。針對Apo-CIII的siRNA：Plozasiran作為一種GalNac修飾的siRNA，通過沉默Apo-CIII表達(dá)從而促進(jìn)TGRL的代謝而減少血液中TG的水平。一項(xiàng)IIb期臨床研究表示，Plozasiran可以有效將TG水平降低至500mg/dl以下（低于脂源性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)閾值是治療嚴(yán)重高脂血癥（Severehypertriglyceridemia，sHTG）的潛在藥物[50]。8.1.2.6非典型降低血清TG的藥物肝素：盡管肝素主要的臨床定位是用于抗凝治療，但肝素可通過刺激上皮細(xì)胞釋放LPL，促進(jìn)機(jī)體對TG的降解，從而達(dá)到清除血脂的作用[51]。在嚴(yán)重高脂血癥人群中，肝素可在72小時(shí)內(nèi)將TG降至11.3mmol/L以下。注射肝素后的1小時(shí)后，LPL的釋放將到達(dá)高峰。然后，肝素對LPL的刺激釋放效應(yīng)下降迅速，重復(fù)給藥時(shí)刺激LDL釋放的濃度只能達(dá)到首次給藥釋放高峰時(shí)的15-35%。值得注意的是，反復(fù)使用肝素容易導(dǎo)致LPL耗竭，而LPL的重新合成需要的時(shí)間較長。因此，中斷肝素治療有造成高脂血癥反彈的風(fēng)險(xiǎn)[52-54]。胰島素：胰島素當(dāng)前已經(jīng)廣泛運(yùn)用于脂源性急性胰腺炎（Hypertriglyceridemiaacutepancreatitis）HTG-AP的高脂血癥患者。有研究表明，胰島素可以通過提高LPL基因mRNA表達(dá)水平，激活LPL，加速CM降解而顯著降低血清TG水平。同時(shí)，胰島素也可以通過改善HTG-AP患者糖代謝紊亂并減少糖代謝紊亂產(chǎn)生的自由基改善整體預(yù)后。因此，胰島素除可用以控制血糖外還可以降低血清TG的水平[5]。8.1.3調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是血脂異常干預(yù)措施的趨勢，優(yōu)勢在于提高血脂控制達(dá)標(biāo)率,同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率，聯(lián)合調(diào)脂方案多由他汀與另一種作用機(jī)制不同的調(diào)脂藥組成。主要為他汀類聯(lián)合依折麥布、貝特類、PCSK9抑制劑、n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用等。在他汀類藥物的基礎(chǔ)上添加膽酸螯合劑或依折麥布可以使他汀類藥物對LDL-C的降幅分別增加15%～30%，13%～20%，而聯(lián)合PCSK9抑制劑可以增加43%～46%。對于他汀類藥物單藥治療LDL-C不達(dá)標(biāo)者，可以聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑，PCSK9抑制劑，或他汀+膽固醇吸收抑制劑+PCSK9抑制劑。對于他汀單藥治療后LDL-C達(dá)標(biāo)，TG2.3～5.7mmol/L，可聯(lián)用omega-3脂肪酸（IPE/EPA+二十二碳六烯酸（Docosahexaenoicacid，DHA）或非諾貝特。對于他汀單藥治療后TG≥5.7mmol/L，推薦貝特類藥物聯(lián)合omege-3脂肪酸（二十碳五烯酸乙酯（Icosapentethnyl，IPE）或花生五烯酸（Eicosapentaenoicacid，EPA）或DHA）進(jìn)行治療[7]。8.1.3.1不同高脂血癥人群的治療策略嚴(yán)重高膽固醇血癥人群：嚴(yán)重高膽固醇血癥可被定義為LDL-C≥4.9mmol/L，給病人帶來了終身的風(fēng)險(xiǎn)。因此，此類人群啟動他汀類藥物治療的時(shí)機(jī)無需取決于ASCVD評分。對于LDL-C≥4.9mmol/L的20～75歲的患者，推薦使用最大耐受量的他汀劑量；對于LDL-C≥4.9mmol/L的20～75歲的患者，若使用最大耐受量他汀劑量仍無法降低LDL-C50%以上，或LDL-C仍≥2.6mmol/L，聯(lián)用依折麥布治療是合理的；若空腹甘油三酸酯≤3.4mmol,聯(lián)用膽鹽螯合劑是合理的；對于30～50歲的HeFH患者，若服用最大耐受量的他汀聯(lián)合依折麥布LDL-C仍然≥2.6mmol/L，聯(lián)用PCSK-9是合理的；對于基線LDL-C≥5.7mmol/L的40～75歲的患者，和在使用最大耐受量他汀藥物聯(lián)合依折麥布期間LDL-C≥3.4mmol/L，可以考慮聯(lián)合PCSK-9抑制劑[55]。高脂血癥糖尿病人群：對于40～75歲的糖尿病人群，無論10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)如何，都推薦中強(qiáng)度劑量的他汀治療。對于40～75歲的糖尿病人群，如果LDL-C介于1.7～4.8mmol/L，建議對10年ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)值進(jìn)行估算并分層；對于一般成年的糖尿病人群，如果有多項(xiàng)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，建議啟動高強(qiáng)度劑量的他汀治療，目標(biāo)值減少LDL-C至少50%；對于75歲以上患有糖尿病并且已經(jīng)使用他汀類藥物降脂的人群，建議繼續(xù)他汀治療；對于10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)大于20%的人群，推薦在最大耐受他汀治療的基礎(chǔ)上添加依折麥布以降低≥50%的LDL-C；對于20～39歲之間的糖尿病人群，如果滿足一下條件，則推薦啟動他汀治療：T2DM病史≥10年，T1DM病史≥20年，白蛋白尿，eGFR≤60ml/min/1.73m2，視網(wǎng)膜病變，神經(jīng)病變，踝肱指數(shù)≤0.9[55]。一級預(yù)防人群：對于青少年（10～19歲）和青年人（20～39歲），推薦以改善生活以及飲食習(xí)慣為主，該人群僅推薦以下情況推薦啟動藥物治療：嚴(yán)重的高膽固醇血癥（LDL-C≥4.1～4.9mmol/L對于40～75歲的糖尿病人群，無需進(jìn)一步評估風(fēng)險(xiǎn)均推薦啟動一級預(yù)防；對于40～75歲的成年人，是否需要啟動調(diào)脂藥物繼續(xù)一級預(yù)防則需要評估ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評分。一些ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)包括：有ASCVD家族史、CKD、代謝綜合征、子癇、提前絕經(jīng)、炎性疾病（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、HIV）、南亞人群等[55]。二級預(yù)防人群：對于曾經(jīng)發(fā)生過臨床ASCVD的病人（包括心肌梗死（Myocardialinfarction，MIST短抬高心肌梗死（ST-elevatedmyocardialinfarction，STEMI非ST段抬高型心肌梗死（Non-STelevatedmyocardialinfarction，NSTEMI短暫性腦缺血發(fā)作（Transientischemicattack，TIA外周動脈疾?。≒eripheralarterydisease，PAD）等），首要目標(biāo)是降低LDL-C水平≥50%。如果在使用最大他汀類藥物耐受劑量后LDL-C仍然≥1.8mmol/L，加用依折麥布是合理的；對于無法耐受高強(qiáng)度他汀劑量的患者，中強(qiáng)度他汀劑量聯(lián)合依折麥布也可以有效降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)；對于≥75歲且患有ASCVD的患者，則需要重新評估他汀類藥物的利弊；對于高危的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦依折麥布和他汀類聯(lián)合使用。若需他汀聯(lián)合使用其他降至藥物，建議先聯(lián)用依折麥布，如果療效不佳（如LDL-C仍然≥1.8mmol/L或非HDL≥2.6mmol/L），最后再聯(lián)用PCSK-9抑制劑。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，PCSK-9抑制劑的增量成果效果比（Incrementalcost-effectivenessratio）ICER為141700～450000個生命質(zhì)量年（Quality-adjustedlifeyear，QALY）[55]。9干預(yù)降脂治療的其他措施脂蛋白分離、肝移植、部分回腸旁路手術(shù)和門腔靜脈分流術(shù)，作為輔助治療措施，用于FH患者脂蛋白血漿置換效果肯定。9.1血液凈化治療脂蛋白血漿置換是臨床上一種常見的體外循環(huán)血液凈化療法，可以達(dá)到快速降脂的效果，是高脂血癥患者重要的輔助治療措施，尤其適合重度高脂血癥患者的早期治療，脂蛋白置換的方式主要指血漿置換（plasmaexchange，PE）和免疫吸附[56]，PE可使血漿中的甘油三酯和乳糜微粒等大分子致病溶質(zhì)水平迅速下降；另一種方法是雙重血漿置換（doublefiltrationplasmapheresis，DFPP），DFPP可以去除分子量大的蛋白，而將留下的含有大量白蛋白等分子量小的蛋白的血漿成分回輸體內(nèi)[57,58]。當(dāng)前脂蛋白血漿置換術(shù)主要用于LDL-C或脂蛋白顯著升高，目前國外多數(shù)指南都將脂蛋白血漿置換作為最后的治療手段，但各國在實(shí)施脂蛋白血漿置換的適應(yīng)癥方面存在顯著差異，具體見表5[59,60]。總體而言，如果存在動脈粥樣硬化性血管疾病并且病情進(jìn)展，經(jīng)給予充分的藥物治療，仍未達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)，可考慮選擇給予脂蛋白血漿置換術(shù)。對于FH，最佳的治療頻率是每周1次，但現(xiàn)多采用每2周進(jìn)行1次[61]，現(xiàn)有研究顯示，血漿置換可以更好地控制血清膽固醇[62]，對于飲食和他汀類藥物治療無效的純合子FH患者，DFPP治療同樣對LDL-C、TC的清除有明顯的療效[63]。另外，動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一是Lp（a）的濃度升高[64]，大多數(shù)脂蛋白血漿置換方法在降低LDL濃度的同時(shí)，亦可以降低Lp（a）的濃度，德國的一項(xiàng)研究[65]顯示，LDL-C和Lp（a）的急性降低率分別為68.6%及70.4%，同時(shí)心血管事件顯著降低。盡管脂蛋白血漿置換也可以降低富含甘油三酯的脂蛋白濃度，研究顯示1次PE治療血漿TG降幅可達(dá)84%[66]，但目前各國關(guān)于血脂管理的指南對于使用脂蛋白血漿置換治療高甘油三脂血癥并無明確推薦。臨床上血漿置換常用于對常規(guī)降低TG水平療法無反應(yīng)的患者，如TG水平異常升高[>10000mg/dl（112.9mmol/L）][67]或具有極高風(fēng)險(xiǎn)（如妊娠）者，對TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎有效[68,69]，在重度高TG癥（>56mmol/L）和急性胰腺炎的患者中，與接受傳統(tǒng)療法的患者相比，DFPP治療可顯著縮短住院時(shí)間[70]。當(dāng)急性胰腺炎合并靜脈乳糜狀血或血甘油三酯>11.3mmol/L可明確診斷為高脂血癥性急性胰腺炎，需采用降脂措施包括血漿置換等以快速降低TG水平，推薦盡快降至<5.65mmol/L[4,26]。脂蛋白血漿置換主要的不良反應(yīng)包括靜脈導(dǎo)管感染及導(dǎo)管血栓形成、過敏反應(yīng)、感覺異常、凝血功能異常、低血壓、腹痛惡心、低鈣血癥、缺鐵性貧血等，但發(fā)生率低[71]。其中，血漿置換治療常用的置換液臨床上除了新鮮冰凍血漿，還有5%人血清白蛋白，而選擇不同的置換液類型，對患者凝血功能影響差異顯著，可導(dǎo)致明顯凝血功能異常。研究顯示，選擇5%人血清白蛋白作為置換液，血漿置換完成時(shí)纖維蛋白原水平明顯下降高達(dá)80%；而臨床上雙重血漿置換治療過程中最出現(xiàn)的不良反應(yīng)是血壓下降，可采取輸入生理鹽水，或減慢流量等方法改善低血壓[72,73]。表5各國指南推薦推薦美國純合子FH：給予充分的藥物治療，LDL-C≥500mg/dl（12.9mmol/L）；雜合子FH：LDL-C≥300mg/dl（7.8mmol/L）（0-1個附加危險(xiǎn)因素），LDL-C≥200mg/dl（5.2mmol/L）(≥2個其他危險(xiǎn)因素或其他高脂蛋白（aLDL-C≥160mg/dl（4.1mmol/L）（如果處于非常高的危險(xiǎn)中）德國純合子FH：嚴(yán)重的高膽固醇血癥（包括但不限于雜合性FH）：給予充分的藥物治療，LDL-C升高（考慮到患者的整體風(fēng)險(xiǎn)）；脂蛋白（a）：盡管已充分控制其他風(fēng)險(xiǎn)因素，心血管疾病繼續(xù)進(jìn)展（在臨床和影像學(xué)上），且脂蛋白（a）≥60mg/dl純合子FH：無雜合子FH：給予充分的藥物治療，總膽固醇≥250mg/dl（6.5mmol/L）英國純合子FH：給予藥物治療，LDL-C降低<50％或LDL-C≥350mg/dl（9.1mmol/L）其他高膽固醇血癥（包括雜合性FH）：CVD進(jìn)展和LDL-C≥190mg/dl(4.9mmol/L)或低于上述水平，當(dāng)脂蛋白(a)升高或LDL-C降低<40%時(shí)。澳大利亞純合子FH：給予充分的藥物治療，LDL-C≥270mg/dl（7.0mmol/L）；雜合子FH：CVD和LDL-C≥193mg/dl（5.0mmol/L）選擇標(biāo)準(zhǔn)（純合子FH和雜合子FH）：給予充分的藥物治療，LDL-C下降<50%西班牙純合子FH和雜合子FH：LDL-C≥200mg/dl（5.2mmol/L）有CVD或≥300mg/dl（7.8mmol/L）無心血管疾病9.2肝移植和外科手術(shù)移植可使LDL-C水平明顯改善，為避免心血管并發(fā)癥發(fā)生，主張?jiān)谛难苁芾矍斑M(jìn)行。單純肝移植或與心臟聯(lián)合移植，雖然是一種成功的治療策略，但因移植術(shù)后并發(fā)癥多和死亡率高、供體缺乏、需終生服用免疫抑制劑等，臨床極少應(yīng)用。既往報(bào)道部分回腸旁路手術(shù)和門腔靜脈分流術(shù)也可應(yīng)用于極嚴(yán)重HoFH患者的治療，現(xiàn)有指南或共識幾無推薦[74]。10早期篩查、干預(yù)10.1早期篩查10.1.1早期篩查對象對可疑高危高脂血癥人群進(jìn)行篩查，促進(jìn)高危高脂血癥患者早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療，從而減少嚴(yán)重高脂血癥引起的并發(fā)癥和改善此類患者的預(yù)后。如果能在血脂異常早期通過篩查發(fā)現(xiàn)，有望減少ASCVD和急性胰腺炎的發(fā)生率，進(jìn)行有效的生活方式和藥物干預(yù)，可以減少嚴(yán)重高脂血癥引起的并發(fā)癥。血脂異常通常都沒有癥狀，很多病人在門診或住院時(shí)通過血脂檢測才發(fā)現(xiàn)血脂異常。關(guān)于高危高脂血癥的篩查，根據(jù)《社區(qū)成人血脂管理中國專家共識2024年》推薦，應(yīng)對不同人群進(jìn)行不同頻率及安全性指標(biāo)的篩查[75]。高脂血癥患者往往有皮膚的表現(xiàn)。問診時(shí)應(yīng)仔細(xì)咨詢患者個人史、既往史和家族史，包括評估體檢結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查，診療過程（包括心電圖和影像學(xué)檢查）。符合以下條件的人可能是高危高脂血癥篩查的對象[76]。對于≥40歲的男性，及≥50歲或絕經(jīng)后的女性，均應(yīng)進(jìn)行血脂篩查。具有以下任何一種情況的患者，無論年齡均應(yīng)啟動篩查1）動脈粥樣硬化的臨床證據(jù)2）腹主動脈瘤3）糖尿病4）動脈高血壓5）目前吸煙6）血脂異常的體征如角膜弓、黃斑瘤、黃色瘤7）早發(fā)心血管疾病的家族史8）血脂異常的家族史9）慢性腎病，腎小球?yàn)V過率≤60mL/min/1.73m2或尿白蛋白肌酐比≥3mg/mmol10）BMI≥30kg/m2的肥胖11）炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎性腸病12）HIV感染13）勃起功能障礙14）慢性阻塞性肺疾病15）妊娠期高血壓疾病史。10.1.2早期篩查內(nèi)容建議臨床血脂檢測包括TC、TG、LDL-C和HDL-C。TC指血液中所有脂蛋白所含膽固醇的總量。LDL-C是ASCVD的致病性危險(xiǎn)因素，是降脂治療的主要干預(yù)目標(biāo)。一般情況下，HDL-C水平與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。而非HDL-C為TC減去HDL-C的部分，代表了所有含有Apo-B的脂蛋白膽固醇的總量。非HDL-C也可作為ASCVD一級和二級預(yù)防的干預(yù)目標(biāo)。對于所有人的篩查應(yīng)包括1）病史和體格檢查2）標(biāo)準(zhǔn)血脂譜：TC、LDL-C、HDL-C、非HDL-C、TG3）空腹血糖或糖化血紅蛋白4）腎小球?yàn)V過率5）Lp(a)，應(yīng)在患者一生中進(jìn)行一次，在初次篩查時(shí)檢測。除此之外，Apo-B可作為一種可選項(xiàng)加以補(bǔ)充檢測，對于腎小球?yàn)V過率<60mL/min/1.73m2,以及高血壓或糖尿病人群，可以加測尿白蛋白肌酐比[76]。10.1.3早期篩查靶點(diǎn)及目標(biāo)值基于臨床及流行病學(xué)等研究證據(jù)，確立不同目標(biāo)人群相應(yīng)的干預(yù)靶點(diǎn)。（1）研究推薦LDL-C作為ASCVD風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的首要靶點(diǎn)[77-79]。（2）非HDL-C作為糖尿病、代謝綜合征、高TG、極低LDL-C患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的靶點(diǎn)。（3）Apo-B作為糖尿病、代謝綜合征、高TG、極低LDL-C患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的次要靶點(diǎn)[80,81]。（4）高TG作為LDL-C達(dá)標(biāo)后ASCVD高?；颊吖芾碇笜?biāo)[82-84]。（5）高Lp(a)作為ASCVD高?；颊叩墓芾碇笜?biāo)[85,86]。（6）不推薦HDL-C作為干預(yù)靶點(diǎn)。對ASCVD總體風(fēng)險(xiǎn)評估是開展血脂干預(yù)的決策基礎(chǔ)，結(jié)合最新共識及國內(nèi)外研究，以LDL-C為篩查靶點(diǎn)，對不同風(fēng)險(xiǎn)的人群設(shè)定對應(yīng)目標(biāo)值進(jìn)行干預(yù)。（1）低危＜3.4mmol/L2）中、高危＜2.6mmol/L；（3）極高危＜1.8mmol/L，且較基線降低幅度＞50%4）超高危＜1.4mmol/L，且較基線降低幅度>50%[87-94]。10.2早期干預(yù)（非藥物干預(yù)）血脂異常通常受到飲食及生活方式的影響，通過飲食控制和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。無論是否選擇藥物調(diào)脂治療都必須堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式。血脂異常的管理需要采取綜合策略來控制血脂水平并解決相關(guān)的代謝異常和可改變的危險(xiǎn)因素。10.2.1飲食控制營養(yǎng)在預(yù)防ASCVD中的關(guān)鍵作用已被廣泛研究。飲食因素通過直接作用或通過對傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素（如血漿脂質(zhì)、血壓或血糖水平）的影響來影響心血管疾病的發(fā)展。近年來的營養(yǎng)研究集中于ASCVD與食物和飲食模式（而非單一營養(yǎng)素）之間的關(guān)系。流行病學(xué)研究的證據(jù)一致表明，更高的水果、非淀粉類蔬菜、堅(jiān)果、豆類、魚類、植物油、酸奶和全谷物的攝入量，以及較低的紅肉和加工肉類、高精制碳水化合物食品和鹽的攝入量與心血管事件的較低發(fā)生率相關(guān)。此外，這些研究表明，用植物來源的脂肪和多不飽和脂肪酸（PUFA）替代動物脂肪（包括乳脂）可能會降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[95,96]。膳食脂肪：避免任何反式脂肪的攝入是飲食預(yù)防心血管疾病的關(guān)鍵措施。部分氫化植物油中產(chǎn)生的反式脂肪酸占總攝入量的80%。由于世界各地的努力，過去10-15年中反式脂肪酸的攝入量已大幅減少。至于飽和脂肪，其攝入量應(yīng)小于總熱量攝入的10%，在高膽固醇血癥的情況下應(yīng)進(jìn)一步減少（小于總能量的7%）。對于大多數(shù)人來說，廣泛的總脂肪攝入量是可以接受的，這將取決于個人偏好和特征。然而，脂肪攝入量超過總熱量的35-40%通常與飽和脂肪和熱量的增加攝入有關(guān)。相反，脂肪和油的攝入量過低會增加維生素E和必需脂肪酸攝入不足的風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致HDL-C的減少。脂肪攝入應(yīng)主要來自單不飽和脂肪酸，包括n-6和n-3多不飽和脂肪酸。目前沒有足夠的數(shù)據(jù)來推薦最佳的n-3脂肪酸比例。飲食中的膽固醇攝入量應(yīng)減少（小于300mg/天），特別是對血漿膽固醇水平較高的人[97,98]。膳食碳水化合物及纖維：飲食中的碳水化合物對LDL-C有中性影響，雖然過量攝入會對血漿TG和HDL-C水平產(chǎn)生不良影響。膳食纖維（特別是可溶性纖維）——存在于豆類、水果、蔬菜和全谷物食物（如燕麥和大麥）中——具有降膽固醇的效果，是飽和脂肪的良好膳食替代物，以最大限度地發(fā)揮飲食對LDL-C水平的影響，并最小化高碳水化合物飲食對其他脂蛋白的負(fù)面影響。碳水化合物攝入量應(yīng)占總能量攝入的45-55%，因?yàn)楦呋蚋捅壤奶妓衔镲嬍扯寂c死亡率增加相關(guān)。每天25-40g總膳食纖維，包括≥7-13g可溶性纖維，是推薦用于控制血漿脂質(zhì)有效且耐受性良好的脂肪修飾飲食；相反，沒有理由推薦非常低碳水化合物的飲食。添加糖的攝入量不應(yīng)超過總能量的10%（除去水果和乳制品中的天然糖分）；對于需要減肥或具有高血漿TG值、代謝綜合征或糖尿病的人來說，建議更嚴(yán)格的糖攝入。一般人群應(yīng)適度飲用軟飲料，而對TG值升高或內(nèi)臟脂肪增加的人群，應(yīng)嚴(yán)格限制軟飲料的攝入[99]。前瞻性流行病學(xué)研究表明，總脂肪和脂肪類型與心血管疾病、心肌梗死或心血管疾病死亡率無關(guān)，而飽和脂肪與中風(fēng)呈反相關(guān)。然而，一項(xiàng)流行病學(xué)研究的薈萃分析顯示碳水化合物攝入與死亡率之間呈U形關(guān)系：碳水化合物攝入超過70%和低于40%的飲食與最高死亡率相關(guān)，而碳水化合物攝入占總能量攝入的45-55%時(shí)，觀察到的風(fēng)險(xiǎn)最小[100-102]。10.2.2生活方式控制體重和體育鍛煉：由于超重（BMI：24-27.9kg/m2)、肥胖（BMI＞28kg/m2),特別是腹型肥胖常常導(dǎo)致血脂異常，攝入的熱量應(yīng)減少，并增加能量消耗，以改善超重和/或腹型肥胖的情況。在超重的情況下，即使是適度的減重（基礎(chǔ)體重的5-10%），也能改善脂質(zhì)異常，并有利于改善血脂異常個體中常見的其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。雖然已經(jīng)證明了減重對代謝及其相關(guān)標(biāo)志物的有益影響，但減重對死亡率和心血管結(jié)果的好處尚不明確。減重可以通過減少能量密集型食物的攝入來實(shí)現(xiàn)，導(dǎo)致每日300-500千卡的熱量赤字。體育鍛煉可有效上調(diào)高密度脂蛋白水平，是改善脂質(zhì)代謝最有效的非藥物干預(yù)方式[67]。干預(yù)措施應(yīng)結(jié)合飲食和運(yùn)動；這種方法還會帶來體能和生活質(zhì)量的最大改善，并減少肌肉和骨質(zhì)的減少，特別是在老年人中。建議血脂異常的人群，即使體重維持在正常范圍，也應(yīng)每天進(jìn)行至少30分鐘的中等強(qiáng)度的定期身體鍛煉[103,104]。戒煙：吸煙是ASCVD的主要危險(xiǎn)因素。戒煙可能是生活方式干預(yù)中重要的部分。完全戒煙和有效避免吸入二手煙，有利于預(yù)防ASCVD，并升高HDL-C水平[105]。可以選擇戒煙門診、戒煙熱線咨詢以及藥物來協(xié)助戒煙[106,107]。限制飲酒：中等量飲酒(男性每天20～30g乙醇，女性每天10～20g乙醇)能升高HDL-C水平。但即使少量飲酒也可使高TG血癥患者TG水平進(jìn)一步升高。飲酒對于心血管事件的影響尚無確切證據(jù)，提倡限制飲酒。肝臟是酒精代謝的主要器官，肝臟脂質(zhì)代謝失調(diào)正是酒精代謝的結(jié)果，飲酒過多會增加TG水平[108]。過量飲酒還會導(dǎo)致高血壓，心肌病，房顫及中風(fēng)[109]。參考文獻(xiàn)[1]內(nèi)科學(xué)第9版[J].人民衛(wèi)生出版社:754.[2]HillMF,BordoniB.Hyperlipidemia[M].StatPearls.TreasureIsland(FL).2024.[3]王增武，劉靜，李建軍，等.中國血脂管理指南（2023年）[J].中國循環(huán)雜志,2023,38(03):237–271.[4]李非，曹鋒.中國急性胰腺炎診治指南（2021）[J].中國實(shí)用外科雜志,2021,41(07):739–746.[5]宏欣，王立明，張正良，等.高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識[J].中國全科醫(yī)學(xué),2021,24(30):3781–3793.[6]NCDRiskFactorCollaboration(NCD-RisC).Repositioningoftheglobalepicentreofnon-optimalcholesterol[J].Nature,2020,582(7810):73-77.[7]王增武，郭遠(yuǎn)林.中國血脂管理指南（基層版2024年）[J].中國循環(huán)雜志,39(04):313–321.[8]WorldHealthOrganization.Noncommunicablediseases:riskfactors[J].GlobHealthObs,2021.[9]TsaoCW,AdayAW,AlmarzooqZI,etal.HeartDiseaseandStrokeStatistics-2023Update:AReportFromtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,2023,147(8):e93-e621.[10]PirilloA,CasulaM,OlmastroniE,etal.Globalepidemiologyofdyslipidaemias[J].NatRevCardiol,2021,18(10):689-700.[11]MulderJ,KustersDM,RoetersvanLennepJE,etal.Lipidmetabolismduringpregnancy:consequencesformotherandchild[J].CurrOpinLipidol,2024,35(3):133-140.[12]JacobsonTA,MakiKC,OrringerCE,etal.NationalLipidAssociationRecommendationsforPatient-CenteredManagementofDyslipidemia:Part2[J].JClinLipidol,2015,9(6Suppl):S1-122e121.[13]MehtaLS,WarnesCA,BradleyE,etal.CardiovascularConsiderationsinCaringforPregnantPatients:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation[J].Circulation,2020,141(23):e884-e903.[14]中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）[J].營養(yǎng)學(xué)報(bào),2020,42(06):521.[15]丁文清董,米杰.中國兒童青少年血脂異常流行現(xiàn)狀Meta分析[J].中華流行病學(xué)雜志,2015,36(1):71–77.[16]李蘇寧，張林峰，王馨，等.2012～2015年我國≥35歲人群血脂異常狀況調(diào)查[J].中國循環(huán)雜志,2019,34(07):681–687.[17]ZhangM,DengQ,WangL,etal.Prevalenceofdyslipidemiaandachievementoflow-densitylipoproteincholesteroltargetsinChineseadults:Anationallyrepresentativesurveyof163,641adults[J].IntJCardiol,2018,260:196-203.[18]曾雨虹，劉靜，劉軍，等.超高危ASCVD患者的界定標(biāo)準(zhǔn)對住院ACS患者降脂治療需求的影響[J].中華心血管病雜志,2020,48(12):1039–1046.[19]LiS,LiuHH,GuoYL,etal.ImprovementofevaluationinChinesepatientswithatheroscleroticcardiovasculardiseaseusingthevery-high-riskrefinement:apopulation-basedstudy[J].LancetRegHealthWestPac,2021,17:100286.[20]QiuL,WangW,SaR,etal.PrevalenceandRiskFactorsofHypertension,Diabetes,andDyslipidemiaamongAdultsinNorthwestChina[J].IntJHypertens,2021,2021:5528007.[21]FerenceBA,GinsbergHN,GrahamI,etal.Low-densitylipoproteinscauseatheroscleroticcardiovasculardisease.1.Evidencefromgenetic,epidemiologic,andclinicalstudies.AconsensusstatementfromtheEuropeanAtherosclerosisSocietyConsensusPanel[J].EurHeartJ,2017,38(32):2459-2472.[22]BrunhamLR,RuelI,AljenedilS,etal.CanadianCardiovascularSocietyPositionStatementonFamilialHypercholesterolemia:Update2018[J].CanJCardiol,2018,34(12):1553-1563.[23]SturmAC,KnowlesJW,GiddingSS,etal.ClinicalGeneticTestingforFamilialHypercholesterolemia:JACCScientificExpertPanel[J].JAmCollCardiol,2018,72(6):662-680.[24]脂蛋白(a)與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系及臨床管理的專家科學(xué)建議[J].中國循環(huán)雜志,2021,36(12):1158–1167.[25]馬麗媛，王增武，樊靜，等.《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》要點(diǎn)解讀[J].中國全科醫(yī)學(xué),2022,25(27):3331-3346.[26]ChristianJB,ArondekarB,BuysmanEK,etal.Clinicalandeconomicbenefitsobservedwhenfollow-uptriglyceridelevelsarelessthan500mg/dLinpatientswithseverehypertriglyceridemia[J].JClinLipidol,2012,6(5):450-461.[27]PatelK,LiF,LuthraA,etal.AcuteBiliaryPancreatitisisAssociatedWithAdverseOutcomesintheElderly:APropensityScore-MatchedAnalysis[J].JClinGastroenterol,2019,53(7):e291-e297.[28]YangF,WangY,SternfeldL,etal.Theroleoffreefattyacids,pancreaticlipaseandCa+signallingininjuryofisolatedacinarcellsandpancreatitismodelinlipoproteinlipase-deficientmice[J].ActaPhysiol(Oxf),2009,195(1):13-28.[29]PlowsJF,StanleyJL,BakerPN,etal.ThePathophysiologyofGestationalDiabetesMellitus[J].IntJMolSci,2018,19(11).[30]ArmisteadB,JohnsonE,VanderKampR,etal.PlacentalRegulationofEnergyHomeostasisDuringHumanPregnancy[J].Endocrinology,2020,161(7).[31]FeitosaACR,BarretoLT,SilvaIMD,etal.ImpactoftheUseofDifferentDiagnosticCriteriainthePrevalenceofDyslipidemiainPregnantWomen[J].ArqBrasCardiol,2017,109(1):30-38.[32]BucherM,MontanielKRC,MyattL,etal.Dyslipidemia,insulinresistance,andimpairmentofplacentalmetabolismintheoffspringofobesemothers[J].JDevOrigHealthDis,2021,12(5):738-747.[33]BeheshtiSO,MadsenCM,VarboA,etal.WorldwidePrevalenceofFamilialHypercholesterolemia:Meta-Analysesof11MillionSubjects[J].JAmCollCardiol,2020,75(20):2553-2566.[34]NordestgaardBG,ChapmanMJ,HumphriesSE,etal.Familialhypercholesterolaemiaisunderdiagnosedandundertreatedinthegeneralpopulation:guidanceforclinicianstopreventcoronaryheartdisease:consensusstatementoftheEuropeanAtherosclerosisSociety[J].EurHeartJ,2013,34(45):3478-3490a.[35]王威，徐平，李露，等.家族性高膽固醇血癥一家系臨床表現(xiàn)及其低密度脂蛋白受體基因突變分析[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2017,31(06):591-594.[36]AlvesAC,Benito-VicenteA,MedeirosAM,etal.FurtherevidenceofnovelAPOBmutationsasacauseoffamilialhypercholesterolaemia[J].Atherosclerosis,2018,277:448-456.[37]張佳虹，張慶英，張燕虹，等.一個家族性高膽固醇血癥家系的基因突變篩查與評估[J].癌變·