2024白蛋白知識(shí)科普

2024白蛋白知識(shí)科普

白蛋白作為人體內(nèi)最主要的天然膠體分子，在物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合及維護(hù)血漿

膠體滲透壓方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。危重病患者常見(jiàn)低白蛋白血癥，然而這

一現(xiàn)象究竟是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的原因，還是僅作為病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志

物，時(shí)至今日仍存爭(zhēng)議，這導(dǎo)致使用白蛋白的指征、時(shí)機(jī)及治療目標(biāo)未能

達(dá)成共識(shí)。薈萃分析顯示嚴(yán)重膿毒癥患者使用白蛋白復(fù)蘇與晶體液比，更

易使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并可減少液體入量，90d病死率亦呈下降趨勢(shì)

[1]o2021年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南建議，膿毒癥患者使用大量晶體

液復(fù)蘇時(shí)聯(lián)合使用白蛋白。白蛋白作為復(fù)蘇液體在臨床工作中廣泛應(yīng)用，

但其具有的其他特性，如抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞完整

性，更加值得關(guān)注。

一、白蛋白生理功能的再認(rèn)識(shí)

白蛋白分子Cys34位點(diǎn)的還原修飾反應(yīng)、非糖基化的精氨酸和賴氨酸位

點(diǎn)發(fā)生糖基化、特有的17個(gè)二硫鍵和Cys34含有的一個(gè)游離硫醇基團(tuán)結(jié)

構(gòu)，是參與氧化應(yīng)激、糖尿病等疾病過(guò)程的分子基礎(chǔ)，其中高度活化的

Cys34、Lysl99及Tyr411殘基使白蛋白具有多種酶活性，如酯酶、烯

醇化酶、葡萄糖醛酸酉每和過(guò)氧化物酶。白蛋白幾乎能與所有的內(nèi)源性或外

源性物質(zhì)結(jié)合。上述特性使白蛋白能主動(dòng)或被動(dòng)參與藥物及毒物的代謝過(guò)

程。白蛋白在生理狀態(tài)下與多糖包被牢固結(jié)合，并通過(guò)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用插入

血管外間質(zhì)，防止多糖包被成分降解，保持血管內(nèi)皮多糖包被層的完整性,

限制血漿內(nèi)相對(duì)分子質(zhì)量大于7。000的分子通過(guò)，而低蛋白環(huán)境能使多

糖包被快速崩解脫落［2,3,4］o外源性輸注白蛋白具有減輕藥物

毒性，維持藥效，促進(jìn)血管內(nèi)皮多糖包被結(jié)構(gòu)重建和功能恢復(fù)的生理學(xué)基

礎(chǔ)。

二、白蛋白保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的潛力

白蛋白與多糖包被：嚴(yán)重膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷等重大疾病引發(fā)的全身性炎

癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮多糖包被結(jié)構(gòu)破壞，引起血管內(nèi)皮通透性增加，導(dǎo)

致組織水腫、白細(xì)胞黏附增加及血小板活化，進(jìn)一步加重局部炎癥反應(yīng)和

促凝狀態(tài)。白蛋白作為整合多糖包被的分子，具有減輕上述損傷的潛力，

且已部分得到驗(yàn)證。Jacob等［5］取豬心臟冷缺血4h后，采用

Bretschneider溶液(組氨酸色氨酸酮戊二酸溶液，

histidine-tryptophan-ketoglutarate)+1%人血白蛋白為保存液，對(duì)其

冠狀動(dòng)脈進(jìn)行再灌注，結(jié)果顯示，加入人血白蛋白的保存液可使心室濕干

重比降低、冠狀動(dòng)脈流出液中的蛋白聚糖-1(syndecan-1)和硫酸乙酰

肝素(heparansulfate)含量下降，提示白蛋白能減輕缺血再灌注損傷

導(dǎo)致的內(nèi)皮多糖包被降解.Job等［6］發(fā)現(xiàn)，4%白蛋白能增加牛肺

血管內(nèi)皮細(xì)胞多糖包被的厚度，多糖包被的柔軟度與白蛋白呈濃度依賴性。

白蛋白發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制可能與1-磷酸鞘氨醇(sphingosine

1-phosphate,SIP)有關(guān)，血SIP濃度對(duì)減輕血管內(nèi)皮損傷具有重要作

用，S1P亦能預(yù)測(cè)感染性休克患者發(fā)生凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

SIP能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶與細(xì)胞膜受體結(jié)合，阻止基質(zhì)金屬蛋白酶發(fā)揮

降解多糖包被的作用［8］。紅細(xì)胞和血小板是人體S1P的主要來(lái)源，

白蛋白缺乏狀態(tài)下其釋放S1P明顯減少，白蛋白和高密度脂蛋白既促進(jìn)

S1P釋放亦是S1P的主要載體。Diebel等［9］將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)

胞單層在模擬休克的流體動(dòng)力學(xué)環(huán)境中培養(yǎng)，結(jié)果顯示，S1P+脂蛋白、

S1P+白蛋白、S1P均使內(nèi)皮細(xì)胞損傷減輕，表現(xiàn)為可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白

(solublethrombomodulin)降低，血管生成素-2/1(angiopoietin-2/1)

比值下降，蛋白聚糖-1、硫酸乙酰肝素脫落減少，避免多糖包被厚度削弱。

從上述研究看，S1P可能是白蛋白保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的重要作用靶點(diǎn)，但白蛋

白的作用靶點(diǎn)并非單一，外源性輸注白蛋白對(duì)多糖包被完整度的保護(hù)效應(yīng)

及機(jī)制亦需臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

白蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接：血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接是維護(hù)內(nèi)皮屏障功能

最重要的結(jié)構(gòu)。一項(xiàng)納入228例嚴(yán)重膿毒癥合并急性呼吸衰竭患者的研究

發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷需要腎臟替代治療、出現(xiàn)兩個(gè)以上器官功能障礙的患者，

血漿可溶性血管內(nèi)皮鈣黏蛋白濃度更高，提示內(nèi)皮細(xì)胞黏附連接破壞與膿

毒癥器官功能障礙有關(guān)［1。］。盡管白蛋白保護(hù)內(nèi)皮黏附連接的機(jī)制

尚需要探索，但已有臨床研究支持白蛋白可能減輕黏附連接損傷的觀點(diǎn)。

Piotti等［7］回顧分析了嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克患者應(yīng)用白蛋白復(fù)

蘇的研究顯示，在晶體液復(fù)蘇基礎(chǔ)上使用20%白蛋白，能降低感染性休克

患者入組后第1、2、7天血管內(nèi)皮鈣黏蛋白濃度，而血管內(nèi)皮鈣黏蛋白能

獨(dú)立預(yù)測(cè)住ICU期間是否使用腎臟替代治療。Iba等［11］則發(fā)現(xiàn)，

白蛋白在體外能明顯中和組蛋白，并減輕內(nèi)皮細(xì)胞破壞。Meegan等

的生存時(shí)間。白蛋白不僅能限制氧化應(yīng)激產(chǎn)物的產(chǎn)生，亦能與一氧化氮結(jié)

合形成S-硝基硫醇，在抗氧化應(yīng)激的同時(shí)延長(zhǎng)對(duì)血小板的抑制作用。白蛋

白的抗氧化應(yīng)激作用不但影響血管張力，對(duì)炎癥反應(yīng)和凝血功能的調(diào)控亦

起著復(fù)雜的影響。

白蛋白的免疫調(diào)節(jié)和抗凝作用：嚴(yán)重膿毒癥患者的免疫和凝血功能紊亂一

向備受關(guān)注，二者相互依存、相互影響，然而對(duì)免疫和凝血功能的干預(yù)治

療仍不明確。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)，白蛋白與細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖、

脂磷壁酸或肽聚糖結(jié)合，上調(diào)抗原提呈細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體口表

達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞活化。內(nèi)毒素小鼠模型應(yīng)用白蛋白，能降低內(nèi)毒素誘

導(dǎo)的核因子-KB活化和腫瘤壞死因子Q基因表達(dá)［15］。內(nèi)毒素大鼠

模型應(yīng)用白蛋白復(fù)蘇，能降低缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1Q基因表達(dá)，從而緩

解阻止缺氧，并改善心肌收縮力［16］。白蛋白具有與肝素類似但較

弱的抗凝作用，可通過(guò)抗凝血酶加強(qiáng)對(duì)Xa因子的中和作用，亦能抑制血

小板聚集和活化［17］。白蛋白同時(shí)具備免疫調(diào)節(jié)和抗凝作用，對(duì)減

輕感染、缺血缺氧等應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)皮損傷提供了新思路。

三、危重病患者使用白蛋白的展望

白蛋白作為復(fù)蘇液體以外的作用，在臨床研究中逐漸獲得關(guān)注。一項(xiàng)口期

臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了白蛋白保護(hù)內(nèi)皮多糖包被的有效性和安全性，研究納入72

例腹部外科手術(shù)（肝臟、胰腺、結(jié)直腸手術(shù)）且圍術(shù)期出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)的成

人患者，干預(yù)組患者于手術(shù)前靜脈推注16mg地塞米松，并靜脈輸注20%

白蛋白100ml,之后序貫靜脈滴注3.3%白蛋白1200ml;對(duì)照組患者

予生理鹽水、平衡鹽溶液輸注，結(jié)果顯示，干預(yù)組患者術(shù)后第一天硫酸乙

酰肝素和C反應(yīng)蛋白降低，術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率下降。術(shù)后第一個(gè)

24h的血糖峰值、入ICU比例及住院病死率未增加［18］。Martin

等［19,2。］觀察了成人急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)合并低白蛋

白血癥患者使用吠塞米聯(lián)合25%白蛋白，改善了第一個(gè)48h內(nèi)的氧合狀

態(tài)，且該效應(yīng)維持至7d,但白蛋白應(yīng)用與否對(duì)30d生存率無(wú)顯著影響。

考慮到危重病患者處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)，如膿毒癥、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期時(shí)，可

能導(dǎo)致血管多糖包被的完整性破壞，外源性輸注白蛋白導(dǎo)致白蛋白分子滲

漏至血管外間質(zhì)，從而加重組織水腫，因而未能有效提升血漿白蛋白濃度

及維持?jǐn)U容效果，由此部分學(xué)者認(rèn)為，此類患者合并低蛋白血癥時(shí)不應(yīng)積

極輸注白蛋白。隨著對(duì)白蛋白與血管滲漏相關(guān)理論的深入認(rèn)識(shí)，這種理念

已受到更多研究結(jié)果的挑戰(zhàn)。Adamson等［21］通過(guò)白蛋白灌流增

加離體大鼠腸系膜微血管外蛋白濃度，發(fā)現(xiàn)少量液體從血管內(nèi)濾出至血管

外，明顯低于Starling理論的預(yù)測(cè)值，提示組織間隙液體的膠體滲透壓可

能并非是跨毛細(xì)血管內(nèi)皮液體平衡的直接因素。燒傷和外科大手術(shù)等明確

存在炎癥反應(yīng)的患者輸注20%白貴白，可產(chǎn)生持久的擴(kuò)容效應(yīng)，且效應(yīng)與

健康志愿者相似,而毛細(xì)血管滲漏并未出現(xiàn)明顯增加［22,23,24］。

白蛋白向血管外分布及通過(guò)淋巴系統(tǒng)重吸收回血液仍保持相對(duì)平衡的狀

態(tài)，并未在血管外間質(zhì)中過(guò)多累積?，F(xiàn)已達(dá)成的共識(shí)推薦，白蛋白用于失

代償性肝硬化合并大量腹水、急性腎損傷、肝腎綜合征或自發(fā)性細(xì)菌性腹

膜炎。20%白蛋白與利尿劑或腎臟替代治療聯(lián)合使用，可加強(qiáng)液體清除,

特別是血清