20認知電位沖突性負波N270

認知電位沖突性負波-N270及其臨床應(yīng)用

王玉平首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腦-認知-行為的關(guān)系是人類在認識自身的過程中必須解決的核心問題。腦認知行為學的發(fā)展將對人類理解自然和自身、人類腦和身心健康水平的提高發(fā)揮重要的作用，同時為發(fā)展全新的腦智能信息系統(tǒng)及提高全民族的知識創(chuàng)新能力做出重要貢獻。隨著人類基因組工程的完成，本世紀生命科學的走向必將是：基因組→腦→認知→行為。認識腦從而認識人類自身已成為本世紀最具挑戰(zhàn)性和最活躍的科學前沿，已經(jīng)成為全球性的研究熱點。MEG+ERPfMRIOpticalDyesSingleUnitPatchClampPETLesionsMicrolesions2DGLightMicroscopyLogTime(sec)LogSize(mm)MillisecondBrainColumnNeuronSynapseMinuteDay腦機能研究檢測方法性能比較思維活動fMRI功能性磁共振測量區(qū)域性腦血流ERP事件相關(guān)電位確定神經(jīng)通訊聯(lián)系的時間過程時間分辨率高空間分辨率高研究的主要方法大腦基本機能感覺刺激感覺知覺綜合判斷籌劃運動抽象思考記憶注意意識語言MonitorPad-boardStimScanAmpMonitorFp1Fp2F3F4F7F8T3T4T5T6C3C4P3P4O1O2FzCzPzOzA1A2記錄放大器參數(shù)濾波：0.05-100Hz采樣率：500Hz一.事件相關(guān)電位N270的誘發(fā)方法和影響因素在大腦的眾多高級功能中，最基本、最核心的工作基礎(chǔ)是大腦的比較功能，通過比較才能進行深入的邏輯思維、判斷和學習，才能對新奇刺激和特殊信息進行選擇性處理。我們應(yīng)用ERP技術(shù)記錄了大腦進行多種比較作業(yè)時產(chǎn)生的神經(jīng)電活動。3+2=53+2=53+2=7ResponseWrongCorrectIndirectDigitMatchingTask數(shù)字計算作業(yè)數(shù)字計算作業(yè)的事件相關(guān)電位3535S1S2500ms3537S1S25Seconds數(shù)字比較作業(yè)數(shù)字比較作業(yè)的事件相關(guān)電位各種特征比較作業(yè)數(shù)值形狀顏色N270S1S2各種特征比較作業(yè)的事件相關(guān)電位Orientation-matchingABS1S2SameDifferentDifferentOrientationSameOrientationN270不僅可以由數(shù)值不同的數(shù)字對引出，而且可以由顏色、形狀、圖片的方向、圖片和面孔的不同而引出，因此，所比較的兩個刺激物的特征不同，是誘發(fā)出N270的關(guān)鍵?？臻g運動顏色形狀大小腹側(cè)通路和背側(cè)通路位置匹配作業(yè)位置匹配作業(yè)的事件相關(guān)電位短時匹配短時沖突長時匹配長時沖突300ms300ms300ms600ms600ms600ms600ms900msS1S2受試者的任務(wù)為辨別前后出現(xiàn)的兩個刺激持續(xù)的時間是否相同，并做出相應(yīng)的按鍵反應(yīng)。長時組短時組S1S2vMMNN270500ms_C3C4SecondN270+5μv圖2短時組沖突狀態(tài)（S1持續(xù)300ms；S2持續(xù)600ms）減去匹配狀態(tài)（S1和S2均持續(xù)300ms）的差異曲線。

300ms=S1600ms=S2男性照片400ms100ms200ms男性聲音女性聲音性別匹配性別沖突女性照片男性照片女性照片女性聲音男性聲音視聽跨通路作業(yè)視聽跨通路作業(yè)的事件相關(guān)電位N270既可以由兩個外來的刺激物之間的特征沖突引出，也可以由外來刺激信息與人腦內(nèi)源產(chǎn)生的信息之間的沖突引起；既可以源于刺激之間簡單物理屬性如顏色、形狀、位置和時間的差異，也可以來自于復(fù)雜的刺激如人的面部照片之間的差異。單一模式內(nèi)部的信息沖突可以使其出現(xiàn)，視覺和聽覺跨模式的信息沖突同樣可以使其產(chǎn)生。因此N270反映了大腦對信息沖突的識別，而且這種沖突并不局限于某一種模式或某一種特征。刺激概率對沖突電位的影響相同不相同85％50％15％S1S2Condition1Condition3Condition215％50％85％S2S1

刺激間隔對事件相關(guān)電位N270的影響S1S2S1S1-1000ms-500ms0msCondition1Condition3Condition2匹配狀態(tài)非匹配狀態(tài)300毫秒4mv+N270150毫秒間隔500毫秒間隔1000毫秒間隔F3S2S1S1S1N270-N270F3F4150ms500ms1000ms150ms2mv+-差異曲線二.沖突信息處理評估系統(tǒng)當腦內(nèi)已有的信息與另一信息進行比較且存在差異時可引出N270，由于這種信息差異實質(zhì)上屬于信息認知沖突，我們就將N270命名為腦信息認知沖突電位。因此，在隨后的工作中，尋求沖突處理系統(tǒng)在大腦皮層內(nèi)的對應(yīng)功能區(qū)域是必然的。ColortaskPositiontaskABCABCLORETA電流密度定位分析Loreta是一種全新的電流密度分析方法，非常適合于大腦神經(jīng)電流的定位，特別是對于事件相關(guān)電位晚期成分的分析。Loreta的分析結(jié)果表明，無論是腹側(cè)通路的信息沖突，還是背側(cè)通路的信息沖突都可以激活前額葉內(nèi)側(cè)和額葉背外側(cè)皮層，這些部位是沖突處理系統(tǒng)的基本區(qū)域。當同時處理的作業(yè)任務(wù)增加時，參與處理沖突信息的腦功能區(qū)范圍也隨之擴大。功能性磁共振研究采取ERP與fMRI相同的刺激范式，研究辨識沖突任務(wù)的N270的腦起源。沖突任務(wù)減去匹配任務(wù)后獲得的fMRI圖像顯示前額內(nèi)側(cè)、額背外側(cè)區(qū)均有明顯激活，而后頭部雙側(cè)視V4區(qū)也被激活。該結(jié)果與ERP研究結(jié)果相一致，這證實了大腦對視覺沖突的加工處理主要由前額內(nèi)側(cè)、前額背外側(cè)區(qū)及視覺V4區(qū)協(xié)同完成，同時從功能解剖的角度證明了認知沖突處理系統(tǒng)在腦內(nèi)的客觀存在。三.沖突系統(tǒng)的工作機制沖突處理系統(tǒng)的自動化啟動無論刺激特征沖突是否與作業(yè)任務(wù)相關(guān)，都可以引出N270，且潛伏期無明顯不同，因此，沖突處理系統(tǒng)是一種自動啟動的過程。雙特征信息沖突的串行處理333336393333S1S2差值等于3刺激相同不等于等于不等于相同不同不同值同不等于3值不同等于3值不同不等于3值同比較作業(yè)N270N400LPCS1S2注意顏色注意形狀注意顏色和形狀260-280ms422-440ms當受試者同時注意兩維沖突時可以記錄到兩個連續(xù)的負波，第一個負波是為N270，第二個負波是為N400，兩個連續(xù)的負波說明沖突處理系統(tǒng)是以串行的方式對兩個沖突進行處理的，也就是先后對兩個沖突分別進行處理。多特征沖突的整體化處理33.3%5.5%5.5%5.5%5.5%5.5%5.5%33.3%N270N400LPCS1S2在存在三維沖突（顏色、總體形狀、局部形狀）的實驗中，讓受試者注意顏色時可引出N270，同時注意顏色和總體形狀時則可引出N270和N400，但當同時注意三個沖突時卻只能引出一個負波-N270。多沖突處理與雙沖突的串行處理機制不同，人腦可能是把多個沖突當作一個整體來進行處理的。語言的形、音、義作業(yè)字型相同字型不同字音相同字音不同字義相同字義不同N150N270N400S1S2P100LPC四.沖突處理系統(tǒng)與其他功能系統(tǒng)的聯(lián)系注意系統(tǒng)與沖突處理系統(tǒng)Color-matching3535353535373537ABCDS1S2SameDifferentSameDifferentSameColorSameNumberSameColorDifferentNumberDifferentColorSameNumberDifferentColorDifferentNumber與任務(wù)無關(guān)沖突相比，任務(wù)相關(guān)的特征沖突引出的N270振幅明顯增高，這說明N270受任務(wù)相關(guān)性的影響，而這種任務(wù)相關(guān)性反映的是刺激特征是否受到注意，沖突特征引出的N270在注意狀態(tài)下波幅更高說明有更多的神經(jīng)元受注意的調(diào)配參與了這一加工過程。記憶系統(tǒng)與沖突監(jiān)測系統(tǒng)

在學習階段，要求受試者在一分鐘時間內(nèi)所要記住的九對數(shù)字-符號固定的對應(yīng)關(guān)系。四種不同狀態(tài)下的反應(yīng)時(ms)和正確率(%)(X±S)

數(shù)字-符號聯(lián)想作業(yè)數(shù)字-數(shù)字比較作業(yè)對應(yīng)非對應(yīng)匹配不匹配反應(yīng)時

621.3±135.0712.5±142a551.2±167ab597.2±155ab正確率

74.3±20.8 65.3±24.7a89.8±10.2ab86.6±16.7aba代表與數(shù)字-符號對應(yīng)狀態(tài)有顯著性差異(p<0.05)b代表與數(shù)字-符號非對應(yīng)狀態(tài)有顯著性差異(p<0.05)行為學結(jié)果Fp2Fp1F3N270F4N270不匹配狀態(tài)匹配狀態(tài)對應(yīng)狀態(tài)非對應(yīng)狀態(tài)5Vm5mV50ms數(shù)字-數(shù)字不匹配和數(shù)字-符號非對應(yīng)等沖突狀態(tài)下均有N270產(chǎn)生，且數(shù)字-數(shù)字不匹配比數(shù)字-符號非對應(yīng)狀態(tài)引發(fā)出的N270波幅更負；無沖突狀態(tài)下（即數(shù)字-數(shù)字匹配或數(shù)字-符號對應(yīng)）無此負波產(chǎn)生。

220-320ms（N270在此時間窗內(nèi))不同狀態(tài)下ERP的平均電壓值比較（X±S

，單位：μv）

數(shù)字-符號聯(lián)想作業(yè)數(shù)字-數(shù)字比較作業(yè)電極對應(yīng)非對應(yīng)匹配不匹配Fp12.0±2.1

-0.1±2.0a 1.9±2.0

-1.0±2.5cFp22.2±2.1-0.2±2.1a 2.0±1.9 -1.2±2.3cF3 0.4±2.4-1.2±2.3a 0.3±2.6 -3.0±2.7bcF4 1.0±2.4-0.9±2.7a 0.6±2.6 -3.5±2.8bcC3 -0.3±2.2-0.9±1.9 -0.2±2.4 -2.6±2.2bcC4 0.2±2.0-0.4±1.9 0.0±2.6 -2.8±2.3bca代表與數(shù)字-符號對應(yīng)狀態(tài)有顯著性差異(p<0.05)b代表與數(shù)字-符號非對應(yīng)狀態(tài)有顯著性差異(p<0.05)c代表與數(shù)字-數(shù)字匹配狀態(tài)有顯著性差異(p<0.05)認知完形系統(tǒng)與認知沖突系統(tǒng)任務(wù)指令部分特征整體特征Pc不同相同NcPcWc等概率隨機出現(xiàn)狀態(tài)1中的兩個刺激完全相同，狀態(tài)2中的兩個刺激形狀相同，但第二個刺激被遮蓋了一部分（小于整體的5%），狀態(tài)3中的兩個刺激形狀不同。結(jié)果是狀態(tài)2和3均引出了N270，且狀態(tài)2引出的N150波幅顯著增高。這表明沖突處理系統(tǒng)對于信息的差異是十分敏感的，即便是非常微小的差別也能被探查到。N150反應(yīng)了有關(guān)視覺完形的大腦皮層的活動，主要是右側(cè)顳底部參與了完形過程。N270所代表的沖突處理系統(tǒng)的活動不受視覺完形系統(tǒng)的影響。行為沖突與認知沖突系統(tǒng)的關(guān)系不計數(shù)數(shù)字相同的刺激對，需要進行行為抑制，也就是存在著行為沖突；計數(shù)不同數(shù)字的數(shù)字對時存在著認知沖突，與無沖突的狀態(tài)相比，含有認知沖突和含有行為反應(yīng)沖突的狀態(tài)均在頭皮記錄到一個N270負波。因此我們推測，腦內(nèi)可能存在一個具有普遍意義的沖突處理系統(tǒng)負責多種沖突的處理。五.沖突電位的臨床應(yīng)用N270的穩(wěn)定性不同年齡組的特點圖形匹配任務(wù)左頂原始波形左頂記錄到的差異負波圖形任務(wù)2002503003504000102030405060708090Age(Years-old)Latency(ms)N270latencychangesindifferentages癡呆患者的改變ZJ12uV500msS1S2_+ZYA,VD,R-HDS1112uV500msS1S2_+?WYZ,VD,R-HDS2112uV500msS1S2_+??對30名癡呆患者和33名健康人的對照研究發(fā)現(xiàn)，不同電極部位N270峰潛伏期的異常率為63-70%，P300的異常率為56-80%，二者合并應(yīng)用時異常率可達90%?；颊呓MN270振幅較對照組降低(p<0.05)。N270的潛伏期隨長谷川評分的降低而延長。N270不僅可以作為臨床診斷癡呆的一個新的電生理指標大大提高對癡呆的檢出率而且能夠反應(yīng)認知功能減退的程度。輕度認知障礙患者的N270改變輕度認知損害（mildcognitiveimpairment,MCI）是老年性癡呆的早期臨床表現(xiàn)之一，被認為是正常老年人與早期老年性癡呆之間的一個過渡階段，特指有輕度記憶或認知損害，但并未發(fā)展到癡呆的老年人，其病因不能由已知的醫(yī)學或神經(jīng)精神疾病狀況解釋。

目前，輕度認知損害的臨床診斷主要依據(jù)量表、臨床表現(xiàn)及神經(jīng)心理學測試，缺乏敏感、特異的實驗室指標。我們觀察了輕度認知損害患者和正常人之間的事件相關(guān)電位成分N270和P300的變化，試圖說明N270在評價認知障礙及輔助診斷輕度認知損害中的作用。患者組和對照組的反應(yīng)時患者組和對照組N270的峰潛伏期和平均電壓

電極患者組對照組組間差異

的顯著性潛F3377.8±51.7326.7±31.0P<0.01伏F4376.8±50.8320.1±32.1P<0.01期P3349.0±39.2336.9±47.4P>0.01

P4350.0±46.5331.3±26.1P>0.01振F3

–4.0±4.7

–4.6±3.6P>0.01幅F4

–3.2±2.7

–3.7±3.3P>0.01

P3

–4.4±4.1

–4.9±3.5P>0.01

P4

–3.5±2.7

–1.7±3.7P>0.01

本實驗中輕度認知障礙患者組P300的潛伏期和振幅與對照組相比無顯著性差異，而患者組N270的潛伏期比對照組延長。說明N270在評價輕度認知損害患者的認知障礙中比P300更敏感。非癡呆帕金森病患者的輕度認知障礙帕金森病患者存在認知功能的損害，但實際上只有10-20%的患者表現(xiàn)為臨床智能減退，更常見的是亞臨床的認知損害。由于是否存在認知功能的損害直接關(guān)系到該病的早期治療，因而迫切需要一個敏感的針對輕度認知功能損害的診斷指標。受試者資料注：檢查安排在患者服藥后癥狀改善最明顯時進行ControlPD患者組與正常對照組比較N270潛伏期延長(P<0.05)，波幅降低(P<0.05)，而P300的潛伏期在兩組間沒有顯著性差異。這一結(jié)果說明N270用于檢查帕金森病病患者亞臨床認知功能減退有較高的敏感性。TIA患者的認知障礙短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的患者影像學檢查結(jié)果大多正常，而神經(jīng)心理學檢查則可能發(fā)現(xiàn)輕微的腦功能損害，反復(fù)、短暫、輕微的腦缺血發(fā)作是否會引起認知功能的損害尚存在爭論。一般資料30名TIA患者和30名健康人參與了研究，結(jié)果顯示患者組的N270的潛伏期比正常對照組顯著延遲(p<0.05)，表明反復(fù)缺血發(fā)作確實可以引起認知活動的損害。睡眠呼吸暫停患者的認知障礙檢測應(yīng)用N270對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者慢性間斷性睡眠低血氧導(dǎo)致的早期工作記憶障礙進行評價。刺激由記憶部分和探測部分組成，每部分都有三個順序呈現(xiàn)的不同的圖形。該序列包含了無沖突、低沖突、高沖突三種不同的沖突狀態(tài)。要求24名患者及年齡性別匹配的對照依次把三個探測刺激與相應(yīng)的記憶刺激進行比較并做出反應(yīng)。與對照組比較輕癥患者組低沖突狀態(tài)引出的N270和高沖突引出的N270均有顯著降低。無沖突狀態(tài)引出的P300在兩組之間無差異。而在重癥患者組則N270及P300均出現(xiàn)波幅降低。可見，在對該病早期認知功能障礙的評價中，N270較P300更為敏感。

N270對抑郁癥患者認知功能損害的評價

10uv圖13患者組及正常對照組的ERP波形。

500msS1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2對照組N150N270P100P300N150N270P300P100+_F3P3F4P4F3P3F4P4抑郁組10μv匹配狀態(tài)沖突狀態(tài)5V?500msF3P3F4P4S1S2S1S2+-N270對照組抑郁組

5μv患者組及正常對照組匹配狀態(tài)與沖突狀態(tài)的差異曲線的比較。

N270不同于以往已知的事件相關(guān)電位成分，它是一種新的成分，只有不匹配或是沖突的信息才能誘發(fā)出，因此N270是沖突處理系統(tǒng)對沖突信息進行加工時產(chǎn)生的神經(jīng)電活動。N270能反映認知沖突處理系統(tǒng)對沖突信息的檢測和再評估的過程。該系統(tǒng)可能分散在大腦的多個不同區(qū)域，額內(nèi)側(cè)扣帶回、前額背外側(cè)可能是該系統(tǒng)的重要組成部分。研究報告總結(jié)通過對認知事件相關(guān)電位N270特性的研究發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)存在的沖突處理系統(tǒng)的工作機制是一種自動啟動的過程，對于同時存在的兩個沖突信息該系統(tǒng)采用采用串行的機制進行處理；對于多個沖同時存在的情況采用多信息整體處理的方式處理。沖突處理系統(tǒng)與大腦內(nèi)的其他處理系統(tǒng)相互作用，受注意系統(tǒng)的調(diào)解，不依賴完形處理系統(tǒng)的工作，行為沖突處理與認知信息處理可能具有共同的神經(jīng)基礎(chǔ)。N270成分與大腦的高級認知過程相關(guān)，在頭皮上分布廣泛，較易記錄到，且可被多種刺激形式誘發(fā)，性質(zhì)較穩(wěn)定。通過對多種疾病的檢查驗證發(fā)現(xiàn)N270在診斷癡呆、評價大腦認知功能方面非常靈敏，它有可能成為繼P300之后又一個具有臨床實用價值的認知電位指標。六.沖突電位的心理學意義刺激-刺激普通-普通普通-刺激刺激-普通相同不同刺激-刺激普通-普通不同刺激-刺激普通-普通普通-刺激刺激-普通相同不同刺激-刺激普通-普通不同結(jié)果F3F4匹配狀態(tài)沖突狀態(tài)N270N2707.5mV500ms結(jié)果的原始曲線匹配/低-低興奮沖突/低-低興奮沖突/低-高興奮匹配/高-高興奮沖突/高-高興奮沖突/高-低興奮N2705mV500msN270F3F4N2705mV匹配/高-高興奮沖突/低-低興奮

沖突/高-高興奮

沖突/低-高興奮沖突/高-低興奮F3F4250msS2N270結(jié)果的差異曲線(與匹配/低到低興奮)Loreta是一種全新的電流密度分析方法，非常適合于大腦神經(jīng)電流的定位，特別是對于事件相關(guān)電位晚期成分的分析。沖突/高-低興奮匹配/高-高興奮沖突/低-低興奮沖突/低-高興奮F4沖突/高-高興奮flankertask

經(jīng)典的flankertask由箭頭或字母組成，包括中間的靶目標及兩邊的干擾子一致flankertask(compatible):或HHH不一致flankertask(incompatible):或HAH刺激對八種類型四種狀態(tài)的組成

S1S2Condition1(M-C)S1S2Condition2(Mis-C)S1S2Condition3(M-IC)Condition4(Mis-IC)S1S2S1S2或S1S2S1S2S1S2或或或受試者的任務(wù)受試者執(zhí)行一個四鍵反應(yīng)任務(wù)。根據(jù)S2中間靶箭頭的方向決定使用左手或右手按鍵，該箭頭方向向左則用左手按鍵，反之用右手按鍵；根據(jù)S2與S1是否完全相同決定按匹配鍵還是不匹配鍵。一次性完成按鍵任務(wù)。我們應(yīng)用相同的指導(dǎo)語向受試者介紹本實驗內(nèi)容，并進行簡短的練習。1423左手鍵右手鍵不匹配匹配S1S2500ms2.5mVMatch-compatibleMismatch-compatibleMatch-incompatibleMismatch-incompatible沖突性負波沖突性負波F3F4原始曲線結(jié)果沖突性負波沖突性負波200ms2.5μVS2Match-compatibleMismatch-compatibleMatch-incompatibleMismatch-incompatibleF3F4差異曲線沖突性負波沖突性負波沖突性負波100ms2.5μVmismatchincompatibleMismatchandincompatibleF3F4FzS2Loreta是一種全新的電流密度分析方法，非常適合于大腦神經(jīng)電流的定位，特別是對于事件相關(guān)電位晚期成分的分析。S2七.研究工作所發(fā)表的論文2000年之前2001年2002年2003年WangY,CuiL,WangH,TianS,Zh