納米-材料第六章-納米生物醫(yī)4

——納米科技與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的交叉與滲透，形成一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域—納米生物醫(yī)學(xué)，該領(lǐng)域的進(jìn)步與發(fā)展將為現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的研究提供全新的技術(shù)和視點(diǎn)。第六章納米生物醫(yī)學(xué)第一節(jié)納米生物醫(yī)學(xué)概念納米醫(yī)學(xué)——利用分子器件和人體分子的知識，進(jìn)行診斷、治療和預(yù)防疾病與創(chuàng)傷，減輕疼痛，促進(jìn)和保持健康的科學(xué)與技術(shù)。納米生物學(xué)——納米生物學(xué)是在納米尺度上應(yīng)用生物學(xué)原理解決和發(fā)現(xiàn)新的現(xiàn)象，研究細(xì)胞內(nèi)部各種細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能、細(xì)胞內(nèi)部、細(xì)胞內(nèi)外之間以及整個(gè)生物體的物質(zhì)、能量和信息交換。第二節(jié)納米藥物2.2納米藥物的制備方法一、超臨界技術(shù)RESS技術(shù)制備的藥物粒子為5～10nm，但由于聚集、凝結(jié)等作用，制得的藥物粒子實(shí)際為1～5μm，有些甚至是熔融態(tài)藥物大粒子；RESS技術(shù)另外一個(gè)明顯缺點(diǎn)就是很多藥物在臨界CO2中的溶解度低。2、固體共溶劑超臨界流體快速膨脹技術(shù)(RESS－SC)基本原理：固體共溶劑增加了藥物在CO2中的溶解度，并且抑制藥物在膨脹室的聚集，然后通過凍干或者升華過程除去固體。選擇適當(dāng)?shù)墓踩軇┦荝ESS-SC技術(shù)的關(guān)鍵，共溶劑的選擇要符合以下條件：

在超臨界CO2中具有良好的溶解性；

在噴嘴出口條件下（5～30℃），共溶劑以固體形式存在；

易于升華除去；

不與藥物或者CO2發(fā)生反應(yīng)；

廉價(jià)。薄荷醇是理想的共溶劑：它在CO2中有良好的溶解性在真空條件下易于升華熔點(diǎn)42℃，它來源于天然植物，具有較好的安全性。如用薄荷醇作為共溶劑，可使灰黃霉素在CO2中的溶解度提高了28倍，使2－氨基苯甲酸的溶解度提高100倍。RESS-SC技術(shù)制備的灰黃霉素粒子為50～250nm，要比RESS小10倍，由于溶解度提高，CO2的用量大大減少。RESS-SC技術(shù)制備的氨基苯甲酸粒子為80nm，要比RESS小得多。3、超臨界流體反溶劑技術(shù)(SAS)基本原理：將藥物溶解于有機(jī)溶劑中，然后將該溶液注入超臨界CO2中，在高壓釜中，超臨界CO2可迅速提取溶解藥物的有機(jī)溶劑，使藥物粒子析出。SAS技術(shù)是利用CO2的高擴(kuò)散性來制備藥物粒子，如果要想粒子小于300nm，需要提高溶劑和反溶劑之間的混合和傳質(zhì)速率。二、高壓均質(zhì)法制備納米藥物利用高壓均質(zhì)設(shè)備，在高壓(100～150MPa)下將藥物－表面活性劑溶液通過孔隙擠出，經(jīng)l0～20次循環(huán)，可得到粒徑在100～1000nm、固體含量為10～20%的納米混懸液(納米乳液)。三、噴霧干燥法制備納米藥物

將材料溶解在易揮發(fā)的溶劑中→將藥物溶解或分散在材料溶液中→加連續(xù)相及乳化劑制成乳濁液→蒸發(fā)除去材料的溶劑→分散得微囊(球)。四、乳化－溶劑蒸發(fā)法乳化劑濃度的影響剪切速率的影響考慮增大表面活性劑的用量，有可能帶來毒性，這樣，可以通過增加剪切力來制備納米藥物，主要有：超聲處理高壓均質(zhì)法溶劑清除速率的影響開始溶劑清除速率快，但隨著時(shí)間的延長，聚合物沉淀使液滴表面變硬，降低了溶劑的擴(kuò)散性和清除速率；在溶劑沒有完全除去時(shí)，由于粒子之間聚集，粒子逐漸長大；溶劑清除時(shí)間越長，粒子或液滴的粘性持續(xù)時(shí)間就越長，聚集的可能性就越大。2.3納米藥物的藥代動力學(xué)2.3.1納米藥物的吸收1、增大藥物溶解度，提高藥物的生物利用度。問題1：據(jù)報(bào)道，大約40%以上的新活性物質(zhì)難溶性藥物由于水溶性差，制劑處方和工藝復(fù)雜，口服生物利用度不佳。解決方法：應(yīng)用納米技術(shù)的制備工藝，使藥物顆?？s小到納米級水平，隨著單位藥物的總表面積增加，而使藥物與胃腸道液體的有效接觸面積明顯增加，藥物的溶出速率也隨之提高。例1、紫杉醇單純口服其生物利用度幾乎為零。目前美國FDA已批準(zhǔn)美國生命科學(xué)公司開發(fā)的白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。例2：默克公司的阿瑞吡坦固體顆粒納米混懸劑制劑已經(jīng)上市。在對狗的藥物試驗(yàn)中，粒度為169nm納米的混懸劑與該藥10μm

普通混懸劑相比較，Cmax（3.01:0.20μg/ml)高，說明前者克服了溶出速率限制的生物利用度。其絕對生物利用度是靜脈注射的（82.3±10.1)%。例3：HIV病人卞氏肺囊蟲感染病有效治療新藥布帕伐醌和阿托伐醌，微粉化制劑口服吸收差，生物利用度低(10~15%)，劑量大(750mg,tid)，將兩藥制備成納米微粒混懸劑后生物利用度提高到40%，效果提高2.5倍，劑量因此可大大降低。問題2：許多藥物如某些抗生素、多肽類、蛋白質(zhì)類、酶類等因口服后易被胃酸破壞而僅能注射給藥，使它們在使用上受到了極大的限制。解決方法：載藥納米微?？赏麖母旧辖鉀Q這一難題典型例子：用界面聚合方法制備的含胰島素的聚氰基丙烯酸異己酯納米膠囊，給禁食的糖尿病大鼠單次灌胃兩天后起效使血糖水平降低50－60%。按每公斤體重50單位胰島素，以納米膠囊形式給藥，降血糖作用可維持20天；而在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下，口服游離的胰島素卻不能降低血糖水平。納米膠囊的包裹能夠避免胰島素受分解蛋白酶的作用。。2、納米?？诜o藥體系(1)口服給藥的吸收機(jī)制NP用于口服給藥源于消化道中存在針對微粒的特殊攝取機(jī)制，尤其是PP上的M細(xì)胞介導(dǎo)的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的跨細(xì)胞吸收途徑；NP經(jīng)M細(xì)胞攝取，輸送到淋巴細(xì)胞，進(jìn)入淋巴管。經(jīng)GALT淋巴吸收的藥物由于繞過門靜脈而避免了其在肝臟系統(tǒng)前代謝。(2)納米粒的性質(zhì)

納米粒藥物的負(fù)載類型

粒徑大?。叫?yīng)）——納米粒在組織和細(xì)胞內(nèi)的吸收具有粒徑依賴性，即小粒徑表現(xiàn)出更好的吸收性質(zhì)和在體內(nèi)有更長的循環(huán)時(shí)間；

納米粒子的口服給藥，大于100nm的粒子不能到達(dá)骨髓，大于300nm的粒子不能進(jìn)入血液；

有報(bào)道：大于250nm的納米粒靶向脾，小于250nm的納米粒靶向體循環(huán)，小于150nm的納米粒靶向骨髓，小于50nm的微粒可透過肝內(nèi)皮細(xì)胞，通過淋巴循環(huán)到達(dá)脾、骨髓及腫瘤組織等。粒徑是藥物能否在靶組織高濃度聚集的重要影響因素。

疏水性和親電性

親水性強(qiáng)的微粒調(diào)理化程度比疏水性粒子的調(diào)理化程度更低，因而被單核巨噬細(xì)胞吞噬攝取的量也更少。

表面疏水性可提高納米粒子通過粘液層的滲透性，但同時(shí)降低了其通過細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)性能。因此，為了保證藥物的有效吸收，粒子表面應(yīng)具有最適的親水-親脂平衡；

帶正電的粒子易于被癌癥部位吸附，帶負(fù)電的粒子易于被炎癥部位吸附。(3)表面修飾

利用表面活性劑、親水性大分子和兩親高分子共聚物，通過物理吸附或化學(xué)吸附的手段可改進(jìn)膠體藥物載體表面的物理化學(xué)性能，如增加表面親水性能、改變表面荷電情況或增加表面空間位阻等。

通過化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)將單克隆抗體、糖類和凝集素等配體接到藥物載體表面，增加其與靶點(diǎn)的作用。表面修飾的效果影響因素1、納米粒表面修飾長鏈的柔韌性

長鏈的柔韌性使納米粒的空間結(jié)構(gòu)時(shí)刻發(fā)生著變化，從而使免疫系統(tǒng)難以對其產(chǎn)生有效的識別，因而減少體內(nèi)調(diào)理蛋白對納米粒的吸附。2、納米粒表面修飾長鏈的長度

鏈的長度越長，其柔韌性越好，但當(dāng)鏈過長時(shí)易產(chǎn)生重疊結(jié)構(gòu)而影響空間位阻作用。對于粒徑為100nm的納米粒而言，最適宜的鏈長為5~10nm。3、納米粒表面修飾長鏈之間的距離

長鏈之間有適宜的距離才能有效阻止調(diào)理蛋白通過長鏈之間的空隙與納米粒核心發(fā)生作用。人體的調(diào)理蛋白粒徑多在6~8nm左右，而較小的只有2nm，對納米粒表面修飾的長鏈之間的距離應(yīng)在1~1.5nm。(4)化學(xué)構(gòu)成

納米粒的化學(xué)構(gòu)成尤其是表面的化學(xué)基團(tuán)對納米粒與調(diào)理蛋白的作用有選擇性影響。一般而言，納米粒的表面不應(yīng)具有以下基團(tuán)：(1)羥基：羥基易被免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體C3選擇性識別，因此具有羥基的物質(zhì)不適于對納米粒進(jìn)行表面修飾，如聚糖類。(2)氨基：氨基易被免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體C4選擇性識別，因此具有氨基的物質(zhì)也不適于對納米粒的表面進(jìn)行修飾。3、納米粒注射給藥系統(tǒng)納米給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)

微粒系統(tǒng)給藥后在血液中分布與血液中單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞的吞噬有關(guān)物質(zhì)血漿蛋白的結(jié)合酶的降解

粒徑的大小

發(fā)生相互作用，根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位表面性質(zhì)等

①單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的生物學(xué)屏障作用單核巨噬細(xì)胞（MPS）包括一些組織中滯留的巨噬細(xì)胞，如肝、腎、肺、骨髓和脾等組織及循環(huán)系統(tǒng)中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性多形核白細(xì)胞。MPS系統(tǒng)對納米粒子納米粒子的捕獲作用：——大于500nm粒子主要是吞噬體的吞噬作用——小于500nm粒子主要是胞飲吞噬作用對于只影響單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的疾病，無長循環(huán)包衣的納米粒是最佳選擇。環(huán)孢菌素A：高效免疫抑制劑，主要用于肝、腎及心臟移植的抗排異反應(yīng)。此外，環(huán)孢菌素A還可以治療紅斑狼瘡、牛皮癬等自身免疫系統(tǒng)疾病，抑制HIV21病毒，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等。將環(huán)孢菌素A包埋于普通納米球中，可提高其對巨噬細(xì)胞的靶向性，提高其免疫抑制作用，在體內(nèi)的清除加快。②細(xì)胞、組織、器官靶向給藥基于藥動學(xué)和靶向的需要，納米制劑可以設(shè)計(jì)成靶向或者逃避被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬；避免MPS系統(tǒng)吞噬的最常用是抑制起始的調(diào)理作用，這可以通過納米粒包一層具有防止調(diào)理蛋白沉積的分子層來實(shí)現(xiàn)；

目前研究最多的是通過多種方法使親水性聚合物粘附于納米粒子表面，使MPS系統(tǒng)的吞噬最小化；

可以通過靶向成分固定在納米粒表面，使之具有主動靶向性。③長循環(huán)納米載體延長納米粒在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間的意義：

能使所載的有效成分在中央室的濃度增大且循環(huán)時(shí)間延長，藥物能更好發(fā)揮全身治療或診斷作用；

增強(qiáng)藥物在病灶靶部位的療效，如腫瘤等部位的上皮細(xì)胞處于一種滲漏狀態(tài)，由于納米粒在體內(nèi)長循環(huán)，其裝載的藥物進(jìn)入腫瘤等病變部位的機(jī)會增加，實(shí)際上增加了對病變部位的靶向性，宏觀效果是明顯改善療效。

如將抗腫瘤藥ZnPcF16裝載到聚乳酸(PLA)納米粒子和聚乙二醇(PEG)修飾的PLA納米粒子中，給小鼠靜脈注射后，發(fā)現(xiàn)前者的血濃度較低，這是因?yàn)镻EG修飾的納米粒子能減少RES的攝取，同時(shí)增加腫瘤組織的攝取。長循環(huán)納米粒的生理基礎(chǔ)納米粒進(jìn)入體內(nèi)后，被機(jī)體視為異物，人體產(chǎn)生抗體與之吸附。血漿中的多種成分如血漿蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白、補(bǔ)體C蛋白等也吸附到納米粒上，即調(diào)理過程。由于巨噬細(xì)胞存在血液成分的特異受體，納米粒上吸附的蛋白或蛋白片段會加速單核巨噬細(xì)胞的識別和吞噬。普通納米粒表面修飾具有親水性和柔韌性聚合物后，由于親水性強(qiáng)，氫鍵結(jié)合大量水分子，看起來才更像水；高分子鏈的柔韌性使之形成類似電子云的“保護(hù)云”，阻止調(diào)理素對納米粒表面的調(diào)理作用。延長納米藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間的方法1）用表面活性劑對納米粒進(jìn)行表面處理，增強(qiáng)納米粒的表面親水性，并產(chǎn)生空間位阻作用，避免在體內(nèi)被MPS清除。一般認(rèn)為包衣厚度在10nm以上時(shí)能有效地發(fā)揮其空間位阻作用。2）在納米粒表面接枝PEG或聚丙烯酰胺等親水性聚合物，改善納米粒的親水性，而且PEG鏈產(chǎn)生較好的位阻效應(yīng)和表面柔韌性，使血液中調(diào)理蛋白對納米粒的粘附性下降，從而避免RES吞噬細(xì)胞對納米粒的識別。3）對補(bǔ)體系統(tǒng)的抑制：補(bǔ)體系統(tǒng)在吞噬細(xì)胞對納米粒的攝取過程中具有重要作用，因此，納米粒表面連接肝素或神經(jīng)苷脂，利用肝素或神經(jīng)苷脂抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的活性，也可延長納米藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間；4）利用納米粒表面電荷的作用：目前認(rèn)為負(fù)電荷的納米粒具有強(qiáng)的淋巴系統(tǒng)親和力，相反，表面帶陽離子或中性粒子的微粒相對不易被RES識別，增加其在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。粘膜給藥途徑：口腔、鼻腔、眼部、肺部、直腸、子宮、陰道。劑型或裝置：貼片、貼膜、噴霧劑、粉末劑、凝膠、栓劑、海綿等。特點(diǎn)：1.避免藥物的首過作用，減少毒副作用；

2.發(fā)揮局部治療作用，減少用藥劑量；

3.藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，可發(fā)揮全身作用，提高藥物生物利用度。2.3.2藥物分布當(dāng)藥物達(dá)到血液系統(tǒng)時(shí)，經(jīng)典的藥物劑型(如片劑、軟膏、注射劑)不能調(diào)整藥物在體內(nèi)的行為(分布和消除)。此時(shí)藥物根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其理化特性從而影響其生物特性(組織和血漿蛋白親和性、膜受體親和力和對酶生物轉(zhuǎn)化的敏感性等）。當(dāng)藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物的理化特性，其分布過程轉(zhuǎn)而依賴于載體的理化特性，納米粒經(jīng)過靜脈注射一般被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞攝取，主要分布于肝(60%～90%)、脾(2%～10%)和肺(3%～10%)。一、靶向給藥系統(tǒng)及分類——是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性的濃集且定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的給藥系統(tǒng)，以療效高、毒副作用小為特點(diǎn)的第四代藥物制劑。靶靶器官靶細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)靶結(jié)構(gòu)分類：從到達(dá)的部位可分為三類：從藥物的靶向傳遞可分為三個(gè)途徑：一、主動靶向途徑：是應(yīng)用生物活性劑(如單克隆抗體)選擇性地將藥物帶到體內(nèi)特定部位；二、前藥途經(jīng)：是將活性藥物設(shè)計(jì)成藥理惰性的形式，當(dāng)其到達(dá)病變部位后，在化學(xué)或酶反應(yīng)的作用下藥物被活化而起效；三、被動靶向途徑：是利用生物惰性的大分子載體系統(tǒng)，直接將藥物帶到體內(nèi)特定部位積累、釋放并發(fā)揮作用。從方法上可分類：抗腫瘤藥物：提高藥物的靶向性和減低藥物的毒副作用，從而提高藥物的生物利用度。生物制品：1）保護(hù)蛋白質(zhì)、多肽類藥物，避免它們受到外部環(huán)境的破壞；2）延緩藥物的釋放，減少給藥次數(shù)；3）提高藥物靶向性，降低給藥劑量；4）可實(shí)現(xiàn)口服給藥。中藥：應(yīng)用靶向給藥系統(tǒng)，是中藥制劑向“三效（高效、速效、長效）”、“三少（劑量小、毒性小、副作用?。?、“五方便（方便使用、方便攜帶、方便儲藏、方便生產(chǎn)、方便運(yùn)輸）”的方向發(fā)展。二、靶向給藥系統(tǒng)的應(yīng)用1、被動靶向制劑：即自然靶向制劑，指藥物利用藥物載體制成微粒，通過正常生理過程選擇性聚集，運(yùn)送到肝、脾、肺等器官。被動靶向的微粒在體內(nèi)的分布取決于微粒的粒徑大小和表面性質(zhì)。

被動靶向制劑主要有：脂質(zhì)體、乳劑、微膠囊、微球、納米粒等。三、靶向給藥制劑2、主動靶向制劑：是改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定的靶部位，也就是需要避免巨噬細(xì)胞的攝取，防止在肝內(nèi)濃集。主動靶向制劑主要有兩大類：經(jīng)過修飾的藥物載體：藥物載體經(jīng)修飾后，可將疏水表面變?yōu)橛H水表面，從而減少或避免單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，有利于靶向肝脾以外的缺少單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)組織，有稱為反向靶向。前體藥物：通過對藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，改變藥物的理化性質(zhì)及立體結(jié)構(gòu)，是藥物通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)或作用方式進(jìn)入靶部位，從而改善療效，降低毒副作用，提高藥物的生物利用度。

——利用抗體、細(xì)胞膜表面受體或特定基因片段的專一性作用，將配體結(jié)合在載體上，與靶細(xì)胞表面的識別受體發(fā)生特異性結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)藥物或基因的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)。腫瘤靶向

張良列等成功制備了葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒，并選用人卵巢癌skov３細(xì)胞作為模型細(xì)胞，探討了其體外腫瘤細(xì)胞靶向性。證實(shí)了葉酸偶聯(lián)白蛋白納米?？赏ㄟ^細(xì)胞膜上葉酸受體介導(dǎo)途徑，主動靶向富集于葉酸受體豐富的腫瘤細(xì)胞。腦靶向血腦屏障

血腦屏障是腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的屏障，與其它組織不同的是腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密聯(lián)接，缺乏孔道轉(zhuǎn)運(yùn)和胞飲轉(zhuǎn)運(yùn)，一直是藥物及基因轉(zhuǎn)運(yùn)中難以跨越的障礙。納米粒腦部藥物傳遞機(jī)制1.表面活性劑和納米效應(yīng)等打開血腦屏障的細(xì)胞間連接的一般毒性機(jī)制，此時(shí)血腦屏障表現(xiàn)出膜滲透性增加和內(nèi)皮細(xì)胞的交聯(lián)性減低。納米粒藥物由此可以穿越血腦屏障。

以含藥的表面活性劑溶液作為參比制劑，考察聚山梨醇酯80包衣的聚氰基丙烯酸丁酯納米粒在健康動物體內(nèi)的生物分布，結(jié)果表明這些制劑不能增加藥物在腦部的濃度，也沒有增加藥理學(xué)作用。由此機(jī)制1最不可能使得納米粒介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腦部。2.納米粒對于毛細(xì)血管細(xì)胞壁的粘連使得納米粒在腦部毛細(xì)血管的滯留增加，維持更高的濃度梯度從而增加其向腦部的轉(zhuǎn)運(yùn)。

事實(shí)上，許多研究證明了納米粒與腦部毛細(xì)血管存在相互作用：如PMMA粒子沒有被血管內(nèi)皮細(xì)胞所吞噬，而是粘附在這些細(xì)胞上；在一項(xiàng)研究中，載有阿霉素的隱形固體脂質(zhì)納米粒向腦部的傳遞幾種機(jī)制中有這種機(jī)制，并且阿霉素在腦部攝取量增加與固體脂質(zhì)納米粒中隱蔽劑濃度增加有關(guān)。3.納米粒通過內(nèi)皮細(xì)胞的胞吞作用而在細(xì)胞內(nèi)釋藥并轉(zhuǎn)運(yùn)到腦部。

研究數(shù)據(jù)表明載藥的聚氰基丙烯酸丁酯納米粒向腦部傳遞的增加是由構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)吞所引起。研究還發(fā)現(xiàn)，聚山梨醇酯20、40、60及80包衣的聚氰基丙烯酸丁酯納米粒，當(dāng)載入達(dá)拉根并注射后表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛作用，而其它表面活性劑包衣如泊洛沙姆則不能達(dá)到這一效果。納米粒的內(nèi)吞作用機(jī)制：納米粒被聚山梨醇酯包衣后，載脂蛋白B和載脂蛋白E會選擇性地吸附在聚山梨醇酯包衣的納米粒的表面，這些吸附的載脂蛋白與腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上低密度脂蛋白受體發(fā)生相互作用，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用促進(jìn)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞對納米粒的攝取。4.載藥的納米粒通過內(nèi)吞過程跨內(nèi)皮細(xì)胞層轉(zhuǎn)運(yùn)。

如將反義寡聚核苷酸載到荷正電的納米粒會增加其跨血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)，可能機(jī)制是吸附－內(nèi)吞作用，荷正電的納米粒能和表面荷負(fù)電的細(xì)胞膜發(fā)生靜電作用，使得這些粒子通過內(nèi)皮細(xì)胞的吸附作用發(fā)生細(xì)胞的內(nèi)吞化。與中性的制劑相比，荷正電的納米粒能使反義寡聚核苷酸更有效穿越腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的單層細(xì)胞膜。5.納米粒和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的相互作用，這可能會導(dǎo)致細(xì)胞膜粘著性/流動性的改變，從而抑制細(xì)胞外排和促進(jìn)大腦攝取P－糖蛋白的底物藥物。如：聚氰基丙烯酸烷酯納米粒具有對抗P－糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥性的能力。3、物理化學(xué)靶向

——物理化學(xué)導(dǎo)向是指利用藥物載體的PH值、熱敏及磁性等特點(diǎn)，在外部環(huán)境作用下如外加磁場對病變組織實(shí)行靶向治療。例如：磁性阿霉素白蛋白納米粒被證明在大鼠移植性肝腫瘤中的聚集明顯增加，磁場的存在使肝外臟器的相對藥物明顯降低。2002年，美國FeRx公司磁導(dǎo)向載體-阿霉素（MTC－DOC）技術(shù)己通過美國FDA認(rèn)證，主要用于肝細(xì)胞癌的治療。用納米磁性微粒的液體(磁流體)導(dǎo)入C3H大鼠乳腺癌移植瘤內(nèi)，經(jīng)交變磁場局部照射，磁微粒吸收能量升溫至47℃，結(jié)果腫瘤得到有效控制。2.4納米中藥2.4.1納米中藥的定義

納米中藥是指運(yùn)用納米技術(shù)制造的、粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及復(fù)方制劑。2.4.2納米中藥的特點(diǎn)——提高生物利用度——增強(qiáng)靶向性——緩釋功能——增強(qiáng)原有功效，增加新的功效——提升傳統(tǒng)給藥途徑2.4.3中藥納米化方法——超細(xì)粉碎技術(shù)——化學(xué)氣相沉積法——超臨界流體技術(shù)——超音速微射流技術(shù)——微乳化技術(shù)——高壓乳勻技術(shù)——聚合物納米粒載體技術(shù)2.4.4納米中藥發(fā)展——重視納米化對中藥性能的影響——重視中藥納米制劑制備技術(shù)的合理應(yīng)用——重視中藥納米制劑藥代動力學(xué)的研究第三節(jié)納米藥物載體3.1納米藥物載體的性質(zhì)——具有較高的載藥量，如大于30%——具有較高的包封率，如大于80%——具有適宜的制備及提純方法——載體材料可生物降解，毒性較低或沒有毒性——具有適當(dāng)?shù)牧脚c粒形——具有較長的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間3.2納米載體種類5-Fu抗癌藥物PMliver-targetinggroup肝靶向高分子抗癌藥物5-Fu-(99mTc–DTPA)-PAEA-PM注射后不同時(shí)間在大鼠體內(nèi)各器官的分布3.3納米高分子載體按屬性分類：類型例子天然高分子材料如白蛋白、纖維素、淀粉、DNA、病毒等合成可生物溶釋高分子材料這類高分子材料會逐漸轉(zhuǎn)換成水溶性的大分子或小分子片段如聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等。合成可生物降解高分子材料這類材料在生物體內(nèi)可經(jīng)水解、酶解等過程逐步降解為低分子化合物或單體如聚乳酸、聚己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸等。合成非生物降解高分子材料乙烯基聚合物和共聚物（如乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氰基丙烯酸烷基酯等）。按藥物釋放機(jī)理分類類型機(jī)理降解體系將藥物分散在可降解聚合物中，藥物釋放直接受聚合物載體降解性能的影響。側(cè)鏈體系藥物通過可水解或酶解的鍵連接在聚合物載體的主鏈上，藥物釋放則受這類鍵降解的影響，藥物釋放完畢后，聚合物可以降解。智能納米凝膠屬高分子微凝膠，粒徑不大于100nm

。這種凝膠能夠感應(yīng)外界環(huán)境的變化并因此而發(fā)生相應(yīng)的物理化學(xué)性質(zhì)的變化。這些外界因素包括溫度、離子強(qiáng)度、pH值、溶劑以及光、電、磁、壓強(qiáng)等。磁控釋體系將藥物與磁粉均勻分散在聚合物中，外加變化磁場從而控制藥物釋放。按給藥系統(tǒng)分類類型機(jī)理胃溶性高分子藥物將藥物分散在易溶解在酸性溶液的高分子，如聚乙烯吡啶、羥胺基醋酸纖維素及其衍生物等，進(jìn)入胃10min左右即被胃液溶解而藥物被釋放。緩釋腸溶性高分子藥物采用如甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸這類在酸性條件下難溶而在堿性條件下易溶的高分子作載體，則能避免藥物在胃液中被破壞。生化響應(yīng)給藥系統(tǒng)實(shí)質(zhì)為響應(yīng)性高分子凝膠，可以通過感知組織的生化反應(yīng)造成的溶液組分的變化，從而產(chǎn)生凝膠體積相變。其它高分子藥物PH敏感給藥體系、溫敏給藥體系、利用高分子制作的粘貼型外用藥物和微膠囊等。3.3.2納米高分子載體藥物體系的制備3.3.3智能納米凝膠特點(diǎn)：能夠感應(yīng)外界環(huán)境的變化并因此而發(fā)生相應(yīng)的物理化學(xué)性質(zhì)的變化。藥物智能凝膠主要是在響應(yīng)過程中有顯著的溶脹變化。外界因素：溫度、離子強(qiáng)度、pH值、溶劑以及光、電、磁、壓強(qiáng)等。3.3.3.1

納米智能凝膠的合成凝膠的微結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)微凝膠由兩種共混的聚合物分子鏈相互貫穿并以化學(xué)鍵的方式各自交聯(lián)而形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)微凝膠核殼結(jié)構(gòu)微凝膠這種結(jié)構(gòu)的微凝膠一般最少具有兩組分，通常有核殼型、草莓型和夾心型等。復(fù)合型微凝膠這類微凝膠一般指無機(jī)有機(jī)復(fù)合結(jié)構(gòu)的微凝膠，其中的無機(jī)化合物大多為具有磁場或電場效應(yīng)納米微粒。3.3.3.2

納米智能凝膠的類型及其應(yīng)用一、pH響應(yīng)性凝膠及pH敏感給藥系統(tǒng)二、溫度響應(yīng)性凝膠及其給藥系統(tǒng)三、光響應(yīng)性凝膠及其給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：由熱敏性材料中引入對光敏感的基團(tuán)制成的。作用機(jī)理：

是通過特殊感光分子，將光能轉(zhuǎn)化為熱量，使局部溫度升高，當(dāng)凝膠內(nèi)部溫度達(dá)到熱敏材料相轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，則凝膠產(chǎn)生響應(yīng)。

利用光敏分子遇光分解，產(chǎn)生的離子化作用來實(shí)現(xiàn)響應(yīng)性。四、生化響應(yīng)性凝膠及其給藥系統(tǒng)3.3.5樹枝狀大分子(dendrimers)樹枝狀大分子：一種三維、高度支化的，形狀像樹的新型聚合物，即樹枝形聚合物。1、結(jié)構(gòu)

有確切的分子量和結(jié)構(gòu)對稱規(guī)整，分子體積、形狀和功能可在分子水平精確控制。2、特點(diǎn)

由核心出發(fā)，不斷向外分支，代數(shù)較低時(shí)，為開放的分子構(gòu)型。隨代數(shù)增加，分支增多，分子轉(zhuǎn)變?yōu)橥饩o內(nèi)松的球形三維結(jié)構(gòu)。分子內(nèi)部具有廣闊的空穴，分子表面官能團(tuán)密度較大。

有較好的反應(yīng)活性及包容能力，在分子中心和分子表面可導(dǎo)入大量功能基團(tuán)。3.3.5.1樹枝狀大分子的合成1、收斂法：采用由外及里的合成過程，通過保護(hù)/去保護(hù)的合成策略，重復(fù)反應(yīng)形成樹枝狀聚合物的一部分，然后通過多官能團(tuán)中心核將各部分連接得到樹枝狀聚合物。優(yōu)點(diǎn)：

反應(yīng)物無須過量，有利于產(chǎn)物純化。產(chǎn)物生長不均勻的幾率下降，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)優(yōu)于發(fā)散法。缺點(diǎn)：對立體構(gòu)型較敏感，隨分子鏈的增長，反應(yīng)官能團(tuán)的活性減小，反應(yīng)產(chǎn)率下降。2、發(fā)散法：采用由里及外的合成過程，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，樹枝狀大分子到了較高代數(shù)后，繼續(xù)反應(yīng)會受到空阻效應(yīng)的影響，產(chǎn)生分子結(jié)構(gòu)的缺陷。隨分子增大，這種現(xiàn)象出現(xiàn)的幾率更大。特點(diǎn)：

發(fā)散法的每一步增長都要進(jìn)行一次單獨(dú)的反應(yīng)，所得產(chǎn)物需分離、提純與鑒定才能進(jìn)行下一步反應(yīng)。為避免副產(chǎn)物的生成和使反應(yīng)趨于完全，通常反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)物需過量，產(chǎn)物純化困難。發(fā)散法以小分子為核心由內(nèi)向外的逐步重復(fù)反應(yīng)合成樹枝狀聚合物的，核心小分子至少有兩個(gè)反應(yīng)點(diǎn)。DendrimerGT5PAMAM(聚酰胺-胺)樹形大分子3.3.5.2樹枝狀大分子載藥體系3.3.5.3樹枝狀大分子在納米載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用1、增大難溶性藥物的溶解度有利于提高其生物利用度、減少給藥劑量及改進(jìn)劑型(如制成注射劑、液體制劑等)。樹狀聚合物是兩親性分子，內(nèi)部疏水、表面親水，作用類似于膠束，每個(gè)膠束由單個(gè)樹狀聚合物分子構(gòu)成，因而稱為“單分子膠束”

。樹狀聚合物與高分子膠束或其它膠束相比，有以下優(yōu)點(diǎn)：能在較大的濃度范圍內(nèi)和多種溶劑中保持分散狀態(tài)，不聚集，不受臨界膠束濃度(CMC)的影響，與藥物共價(jià)鍵合形成穩(wěn)態(tài)體系。紫杉醇水溶解度極小，在80%的聚合甘油樹狀聚合物溶液中，溶解度可增加10000倍，而體系粘度無明顯增加，增溶機(jī)理可能是形成了單分子膠束。疏水性藥物布洛芬在PAMAM樹狀聚合物(G4)溶液中的溶解度比在十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液中明顯提高，且溶解能力與PAMAM的濃度成正比。研究表明，布洛芬的羧基和PAMAM的端氨基鍵合形成的復(fù)合物在去離子水、甲醇中都較穩(wěn)定，藥物體外釋放速度比原藥慢，但進(jìn)入A549細(xì)胞的速度比原藥快，說明能被細(xì)胞有效攝取。2、控釋性、靶向性

用親水性PEG修飾樹狀大分子外殼后作為藥物輸送裝置，承載吲哚美辛，藥物包裹量與樹狀大分子的代數(shù)成正比，藥物在磷酸鹽緩沖溶液中的釋放時(shí)間大大延長(完全釋放時(shí)間約25h），而同樣藥物從纖維素膜中完全釋放時(shí)間為4h。用樹形大分子連接的5-氨基水楊酸(5-ASA)在結(jié)腸部位的釋放，在37℃下，5-ASA在24h內(nèi)，在鼠盲腸部位釋放了總劑量的57%，而商品藥物在6h內(nèi)就會釋放藥物總劑量的80.2%，而且在胃液中沒有5-ASA被檢測到。這個(gè)研究表明，PAMAM樹形聚合物可以成為結(jié)腸部位的靶向釋放體系。肝細(xì)胞靶向載體

用環(huán)核的G5代PAMAM樹狀聚合物經(jīng)糖基修飾后，作為氟尿嘧啶(5-Fu)的載體。體外研究表明，樹狀聚合物可減慢5-Fu的釋藥速率，且代數(shù)越高，釋放速率越慢。同時(shí)表面糖基含量越高，肝細(xì)胞的靶向性越強(qiáng)。3、基因治療中作為基因載體的應(yīng)用基因載體受損皮膚創(chuàng)面導(dǎo)入基因治療修復(fù)皮膚損傷創(chuàng)面枝狀大分子作為基因載體的優(yōu)勢

(1)樹枝狀大分子沒有免疫原性，不會引起機(jī)體的免疫反應(yīng)；(2)樹枝狀大分子無遺傳毒性和細(xì)胞毒性，不會導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和死亡；(3)樹枝狀大分子具有很高的基因轉(zhuǎn)染率；(4)樹枝狀大分子可介導(dǎo)外源基因在宿主細(xì)胞染色體DNA中的整合，從而獲得轉(zhuǎn)基因的長期、穩(wěn)定表達(dá)；(5)樹枝狀大分子可保護(hù)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因不受機(jī)體血漿或組織細(xì)胞中各種補(bǔ)體以及各種酶的破壞，有利于目的基因在轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入靶細(xì)胞后，能更好、更穩(wěn)定地發(fā)揮作用；(6)樹枝狀大分子本身具有抵抗或殺死某種病毒，包括對HIV病毒的殺滅作用。3.4納米脂質(zhì)體脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體是雙親性的類脂質(zhì)分子通過自組裝而成的雙分子層的閉合囊泡，可以是由一個(gè)或多個(gè)脂雙層中間包覆微水相的結(jié)構(gòu)。一般膜壁厚度約為5～7nm，而囊的直徑一般在25～500nm之間。脂質(zhì)體的這種結(jié)構(gòu)使其能夠攜帶各種親水的、疏水的和兩親的物質(zhì)，這些物質(zhì)被包入脂質(zhì)體內(nèi)部水相，或插入類脂雙分子層，或吸附連結(jié)在脂質(zhì)體的表面。脂質(zhì)體與細(xì)胞膜脂質(zhì)體的組成及類型——磷脂的主要成分是磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酸等?！懝檀贾|(zhì)體的穩(wěn)定性包括物理、化學(xué)、生物學(xué)等方面，通過對大小、PH、離子強(qiáng)度、抗氧劑和絡(luò)合劑等制備條件的控制，可使脂質(zhì)體穩(wěn)定一年以上，如果加入冷凍保護(hù)劑或凍干后，可長期保存。根據(jù)脂質(zhì)體的性能和用途可分為：(1)常規(guī)脂質(zhì)體：對于納米常規(guī)脂質(zhì)體，由于易被體內(nèi)單核細(xì)胞系統(tǒng)作為外來粒子吞噬，故具有淋巴系統(tǒng)的被動靶向。(2)長效脂質(zhì)體：用親水性材料進(jìn)行表面修飾，可減少肝臟巨噬細(xì)胞對藥物的吞噬，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，提高藥物的靶向性。(3)免疫脂質(zhì)體:用抗體、配體或生物素修飾的脂質(zhì)體。如將癌細(xì)胞當(dāng)作抗抗體結(jié)合到脂質(zhì)體上，使脂質(zhì)體能夠?qū)⑺幬锒ㄏ蜉斔偷桨┘?xì)胞，從而起到良好的療效。(4)陽離子脂質(zhì)體脂質(zhì)體的作用及機(jī)理

定向作用：藥物靶向、位點(diǎn)轉(zhuǎn)移性的傳遞。

保護(hù)作用：脂質(zhì)體對包裹的藥物有效保護(hù)，以抵御宿主中存在的各種有害因素（如降解酶）。

緩釋作用：脂質(zhì)體作為儲存形式，包埋的藥物維持釋放作用，增加作用時(shí)間，減少給藥頻率。

內(nèi)化作用：脂質(zhì)體能與靶細(xì)胞通過各種方式相互作用，從而促進(jìn)那些由于物化特性不適宜、以游離狀態(tài)不能進(jìn)入細(xì)胞的藥物分子的胞內(nèi)傳遞。

增強(qiáng)作用：如果藥物是抗體，則脂質(zhì)體可作為疫苗的免疫佐劑形式。脂質(zhì)體的給藥途徑(1)靜脈注射：脂質(zhì)體靜脈注射后在血液中至少與兩種血漿蛋白同時(shí)作用：一是調(diào)理素；另一種是高密度脂蛋白，它能夠除去脂質(zhì)體雙分子層上的磷脂分子，再通過雙分子層表面的調(diào)理素的媒介作用使失去穩(wěn)定性的脂質(zhì)體和仍然包裹的藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)截取。脂質(zhì)體在體內(nèi)的組織及在細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、交換、融合、內(nèi)吞、滲漏和擴(kuò)散等，內(nèi)吞是脂質(zhì)體的主要作用機(jī)制。(2)口服給藥：根據(jù)脂質(zhì)體緩釋和保護(hù)藥物作用，可應(yīng)用脂質(zhì)體延長高度水溶性藥物的作用，或用以包封胃腸道吸收不穩(wěn)定的藥物。(3)眼部給藥：脂質(zhì)體制劑不但在滴眼后迅速分散，而且具有緩釋性能，同時(shí)能夠增強(qiáng)藥物對眼角膜的穿透性，因而脂質(zhì)體是眼科用藥的重要制劑。(4)肌肉注射和皮下注射：脂質(zhì)體經(jīng)肌肉或皮下注射后，藥物先停留在注射部位，再慢慢從注射部位消失，然后通過淋巴系統(tǒng)緩慢進(jìn)入附近的淋巴結(jié)，再被巨噬細(xì)胞攝取，其中一部分直接與淋巴細(xì)胞接觸。根據(jù)淋巴管可以很快清除小于100nm微粒的機(jī)制，皮下注射的脂質(zhì)體不易被淋巴結(jié)攝取，且不易從注射部位消除，包封于脂質(zhì)體中的藥物可以恒定速率進(jìn)入循環(huán)。脂質(zhì)體作為藥物載體的優(yōu)點(diǎn)（1）既可以在其內(nèi)水相包封水溶性藥物,也可以在外層雙層膜包封脂溶性藥物，甚至在同一個(gè)脂質(zhì)體中可以同時(shí)包載親水和疏水性藥物；（2）磷脂本身是細(xì)胞膜的成分，因此脂質(zhì)體生物相容性好，對人體無毒，生物利用度高；（3）保護(hù)所載藥物，防止體液對藥物的稀釋和被體內(nèi)酶的分解破壞；（4）脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞吞噬，使藥物集中分布在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中，從而提高治療指數(shù)，減少藥物的劑量并降低藥物的毒性；（5）脂質(zhì)體適合口服、靜脈注射、眼部給藥、肌肉注射和皮下注射等多種給藥途徑。脂質(zhì)體形成原理如圖所示，加入到磷脂和膽固醇的有機(jī)溶劑的水溶液在超聲作用下分散為小水滴。磷脂、膽固醇吸附在水滴表面形成一層單分子膜，從而生成油包水(W/O)微乳液。將微乳液轉(zhuǎn)移到緩沖水溶液上后，有機(jī)溶劑中多余的磷脂、膽固醇在與緩沖液的油水界面迅速生成一層單分子膜，在離心作用下，油相中的小水滴穿過油水界面的單分子膜并被其包圍，在水相中形成脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的制備（1）反向蒸發(fā)法

：

類脂質(zhì)分子溶于有機(jī)溶劑，待混合均勻后，小心地將有機(jī)溶劑蒸發(fā)出去，容器內(nèi)壁上就會形成平板雙層膜。再與欲包封藥物的水溶液混合，就可形成脂質(zhì)體。（2）溶劑注入法

將成膜類脂物質(zhì)及脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑中（一般用乙醚），然后將此溶液用注射器緩慢加入到50～60℃的緩沖溶液中，不斷攪拌至溶劑全部蒸發(fā)為止，即可制得脂質(zhì)體。脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)的研究新進(jìn)展1、脂質(zhì)體的主動載藥——運(yùn)用主動載藥的方法有效地解決了親水性藥物的載藥問題，即通過形成脂質(zhì)體內(nèi)外水相跨膜的離子或化合物梯度，最終建立起脂質(zhì)體內(nèi)外pH梯度，使脂質(zhì)體外水相藥物自發(fā)地向脂質(zhì)體內(nèi)部聚集?！迷摲?，阿霉素的包封率由24%升高到98%以上?！苽潲}酸小檗堿脂質(zhì)體時(shí)，通過主動載藥，小檗堿的包封率能從原來的13.13%上升到81.10%。2、立體穩(wěn)定脂質(zhì)體——立體穩(wěn)定脂質(zhì)體使載藥脂質(zhì)體在體內(nèi)循環(huán)中駐留更長時(shí)間或能靶向到肝、脾以外的組織。這是一種表面含有親水聚合物修飾脂質(zhì)的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體表面所連接的親水聚合物形成了一種立體屏障，防止生物分子、細(xì)胞與脂質(zhì)體發(fā)生作用，使脂質(zhì)體在體內(nèi)環(huán)境中穩(wěn)定?！罴验L循環(huán)脂質(zhì)體處方應(yīng)使用低濃度的短鏈或中長鏈聚乙二醇(PEG)修飾的磷脂，磷脂端的碳原子數(shù)應(yīng)小于16，且碳鏈應(yīng)是飽和的。3、陽離子脂質(zhì)體陽離子脂質(zhì)體一般由兩種脂質(zhì)組成：

為陽離子表面活性劑使脂質(zhì)體帶正電荷。例如：

2,3—二油酰氧丙基—1—溴化三甲銨(DOTMA)

二甲基雙十八烷基溴化銨(DDAB)，

輔助脂質(zhì)使脂質(zhì)體穩(wěn)定化：應(yīng)用最成功的是二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。

陽離子脂質(zhì)體適合負(fù)電荷的生物分子如蛋白質(zhì)、多肽和基因的遞送。4、溫度敏感脂質(zhì)體原理：脂質(zhì)體膜在由凝膠態(tài)轉(zhuǎn)到液晶結(jié)構(gòu)時(shí)，其磷脂的脂酰鏈紊亂度及活動度增加，膜的流動性也增大，此時(shí)包封的藥物的釋放速率亦增大，此溫度稱為脂質(zhì)體的相變溫度。

根據(jù)這一原理制備的脂質(zhì)體成為溫度敏感脂質(zhì)體。制備熱敏脂質(zhì)體的材料：(1)合成磷脂：以二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)為主，通過加入不同碳鏈長度的脂來調(diào)節(jié)脂質(zhì)體膜的釋放特性。(2)高分子聚合物：具有良好的熱敏性，但受生物相容性和降解性的限制。(3)天然磷脂：天然磷脂的脂酰基的烴鏈長短不一，因此天然磷脂沒有固定的相變溫度，僅有一個(gè)較寬的“相變矩”。5、pH敏感脂質(zhì)體：其原理是pH低時(shí)可導(dǎo)致脂肪酸羧基的質(zhì)子化而引起六方晶體(非相層結(jié)構(gòu))的形成，而它的形成則是膜融合的主要機(jī)制。

6、聚合脂質(zhì)體:聚合脂質(zhì)體是構(gòu)成脂質(zhì)體的每個(gè)類脂分子通過共價(jià)鍵的形式連接起來的一種新型脂質(zhì)體。聚合脂質(zhì)體顯著提高其穩(wěn)定性，降低粒子的融合與聚集，使脂質(zhì)體中藥物滲漏顯著降低，延長了有效期。7、光敏脂質(zhì)體:光敏脂質(zhì)體是將含光敏物質(zhì)的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，當(dāng)在一定波長的光照射時(shí)，脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物。3.5固體脂質(zhì)納米粒(SLN)組成：以固態(tài)的天然或合成的脂類為載體，如脂肪酸、脂肪醇、卵磷脂、三酰甘油等，將藥物包裹于類脂核中制成粒徑約為50～1000nm的固體膠粒給藥體系。優(yōu)點(diǎn)：SLN采用生理相容性好的脂類材料為載體，同時(shí)，固體基質(zhì)又使它具有聚合物納米粒的優(yōu)點(diǎn)，如可以控制藥物的釋放、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性等。納米固體脂質(zhì)載藥體系的制備

薄膜－超聲分散法：將脂類和藥物溶于有機(jī)溶劑中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，形成一層脂質(zhì)薄膜，加入含有乳化劑的水溶液，用帶有探頭的超聲儀進(jìn)行超聲分散，即可得小而均勻的SLN的穩(wěn)定分散系統(tǒng)。

乳化－分散法：先將脂類載體加熱熔化，加入藥物、乳化劑、助乳化劑和水，制成溫?zé)岬腛/W型微乳，然后在攪拌條件下，將微乳分散于冷水中，即可形成SLN。

溶劑乳化法：將藥物或藥物與脂類溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，加入到含有乳化劑的水相中，進(jìn)行乳化，然后蒸去有機(jī)溶劑，即可得到SLN。3.6磁性材料(1)單質(zhì)，如純鐵、鈷、鎳、釤等(2)合金，如鐵鎳合金、鐵鋁合金(3)氧化物，如CoO、Fe2O3

、Fe3O4

、Mn2O3

、BaFe12O19以及CoMnP等(4)混合磁性材料，如由鐵(79%)、鉻(10%)、碳(1%)、鎂(9%)、硅(1%)或由釤(Sm)和鈷(Co)組成磁性載體材料的化學(xué)組成磁性載體材料的類型

1、磁性高分子納米微球

核殼型：由磁性材料組成核，聚合物組成殼層；

殼核型：聚合物作為核,磁性材料作為殼；

多層微球：內(nèi)外層是聚合物，中間是磁性材料的。2、磁性脂質(zhì)體納米微粒3、無機(jī)/無機(jī)復(fù)合磁性納米微粒

核殼型：由磁性材料組成核，無機(jī)物組成殼層；如：SiO2/Fe2O3、CdS/FePt、Au/Fe2O3

殼核型：無機(jī)物作為核,磁性材料作為殼；如：Fe2O3/Pt、Co/Pt磁性載體材料的應(yīng)用1、磁性納米載體材料在靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中的應(yīng)用磁控納米載藥制劑經(jīng)靜脈注射后在外磁場的導(dǎo)航下使藥物通過血液循環(huán)到達(dá)并富集在病灶部位。要實(shí)現(xiàn)磁性納米粒子在病灶部位的有效富集，磁作用力必須有效克服血液的流體阻力。因此，磁導(dǎo)向藥物的治療效果取決于磁場強(qiáng)度和梯度、粒子的磁學(xué)性質(zhì)、磁流體濃度、血液流速、給藥途徑、循環(huán)時(shí)間等諸多因素。這種給藥方式的缺點(diǎn)：①磁性納米粒子在血管中容易形成栓塞；②一旦藥物釋放后不受磁場控制；③磁性納米粒子的生物毒性還有待進(jìn)一步考證。磁導(dǎo)向藥物研究主要集中在惡性腫瘤的治療方面，1996年Lübbe研究小組開展了Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)，他們采用磁載表阿霉素對14位患者進(jìn)行了腫瘤治療，結(jié)果表明一半病人體內(nèi)的磁載表阿霉素可以通過外磁場成功地富集在腫瘤部位。通過選擇親腫瘤的小肽或抗體對磁性材料進(jìn)行表面修飾，利用磁性定位和生物導(dǎo)向雙重定位，使治療媒介理想定位且穩(wěn)定均勻地分布于腫瘤病變部位。還可以將放射性元素（如釔－90或錸－188）固定在磁性納米粒子載體上，經(jīng)磁導(dǎo)向后對腫瘤病灶進(jìn)行放射性治療，也可以達(dá)到良好的治療效果。2、磁性納米粒子在生物分離中的應(yīng)用（1）細(xì)胞分離直接法是將偶聯(lián)有抗體的磁性納米粒子加入待分離的細(xì)胞混合體系中，經(jīng)過孵育使靶向細(xì)胞與磁性納米粒子表面的抗體識別形成穩(wěn)定的復(fù)合體，然后在外磁場作用下實(shí)現(xiàn)被識別細(xì)胞與其它細(xì)胞的分離。間接法是將適量的生物素化的抗體加入到細(xì)胞混合體系中，過濾除去大部分未被偶聯(lián)的抗體，再通過磁性納米粒子表面的二抗或鏈霉親和素與結(jié)合在細(xì)胞表面的抗體之間相互作用后形成穩(wěn)定的復(fù)合物，最后經(jīng)外磁場作用實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的分離。細(xì)胞磁分離的重要應(yīng)用

通過去除腫瘤患者骨髓中的腫瘤細(xì)胞來輔助腫瘤的放射療法，對腫瘤患者實(shí)現(xiàn)更為有效的療法；

實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的選擇性分離，為干細(xì)胞移植和造血系統(tǒng)的基因治療提供新的機(jī)遇。細(xì)胞磁分離的優(yōu)點(diǎn)：(1)磁性載體與細(xì)胞的識別過程基本不破壞識別細(xì)胞的形態(tài)，同時(shí)也不影響非識別細(xì)胞；(2)分離純度高達(dá)95~99.9%；(3)不影響細(xì)胞的功能和活性，經(jīng)磁分離的細(xì)胞存活率達(dá)到90%以上；(4)分離操作方便、快捷。（2）蛋白質(zhì)、DNA的磁分離DNA分離：例如磁流體的納米磁粒子在外磁場作用下可自發(fā)形成間距亞微米到100μm的規(guī)則排列的磁柱結(jié)構(gòu)，結(jié)合脈沖電場瓊脂糖電泳的方法可以用來分離不同分子量的DNA。優(yōu)點(diǎn)：①磁性納米粒子所形成的磁柱之間的距離可根據(jù)微通道器件的尺寸和磁性顆粒濃度在非常大的范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)；②不需要復(fù)雜的微印刷技術(shù)來制備分離通道；③該方法可用來實(shí)現(xiàn)其它中等尺寸生物體(如細(xì)胞、蛋白、細(xì)胞器等)的分離。蛋白質(zhì)分離：例如采用與金屬親和色譜方法類似的原理，利用表面修飾次氮基三乙酸的磁性納米粒子作為載體，實(shí)現(xiàn)了對帶有組氨酸殘基的蛋白質(zhì)的快速分離。采用磁性納米粒子對蛋白質(zhì)分離的優(yōu)點(diǎn)：①不需要預(yù)處理過程，加快蛋白的分離；②分離效率高，最低分離濃度達(dá)到0.5pmol/L；③在外磁場的作用下，利用該方法分離的蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)移并固定到任何基片上，從而實(shí)現(xiàn)了對目標(biāo)蛋白的操縱。（3）生物酶的磁偶聯(lián)與磁分離酶在偶聯(lián)到磁性納米粒子表面后，穩(wěn)定性大大提高，即便14天后，被偶聯(lián)的酶的活性仍然保持原始酶的85%左右。提高生物酶在磁性納米材料表面的固定化來實(shí)現(xiàn)酶的分離具有以下優(yōu)點(diǎn)：①可以便利地實(shí)現(xiàn)酶與底物和產(chǎn)物的快速分離；②可以提高酶的穩(wěn)定性，并保持酶在不同介質(zhì)中的催化活性，拓寬了酶的應(yīng)用范圍；③磁性納米材料巨大的比表面積為同時(shí)偶聯(lián)固定多種生物酶提供了場所，有利于多酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的應(yīng)用。3、磁流體過熱治療腫瘤(MFH)熱療法是根據(jù)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞對熱的敏感性不同，通過加熱病灶部位來殺死腫瘤細(xì)胞的方法。熱療法有兩種：通常把治療溫度控制在47℃以上的療法稱為熱消融療法；而把治療溫度控制在42～46℃之間的療法稱為過熱療法。早期磁熱療法有兩個(gè)致命的缺點(diǎn)：①腫瘤內(nèi)部溫度分布不均勻，造成局部溫度過高；②治療前后都需要手術(shù)植入和取出磁體。因此，早期的出熱療法與其它腫瘤治療方法相比沒有明顯的優(yōu)勢。原理：將磁流體注射到腫瘤組織，在外加交變磁場的作用下，磁性微粒因磁損耗而發(fā)熱釋放給腫瘤組織，由于腫瘤中血液供給不如正常組織致使腫瘤中熱量擴(kuò)散慢，結(jié)果造成局部溫度升高（42～46oC），從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。磁流體過熱治療腫瘤的原理及優(yōu)點(diǎn)MFH方法的優(yōu)點(diǎn)：1)磁流體通過注射方式進(jìn)入病灶部位，從而避免了手術(shù)給病人帶來的痛苦；2)具有超順磁性的磁流體較大尺寸的磁棒有更高的磁致熱效率；3)納米尺寸的磁性顆粒可以很容易進(jìn)入細(xì)胞或組織內(nèi)部，均勻地分布在病灶患處，有利于克服磁針或磁棒所面臨的渦流效應(yīng)導(dǎo)致的受熱部位溫度不均勻。用葡聚糖－Ｆe3O4（6nm）納米磁性微粒注入患乳腺癌老鼠的血流，48h后進(jìn)行磁熱療，33％的大鼠腫瘤完全衰退，生存期延長150％。用含10nmFe3O4和阿霉素脂質(zhì)體進(jìn)行熱療與化療結(jié)合治療倉鼠移植瘤骨肉瘤，超過80%的大鼠腫瘤完全消退。第四節(jié)納米生物材料4.1概述——生物材料是用于和生物系統(tǒng)結(jié)合、治療或替換生物機(jī)體中的組織、器官或增進(jìn)其功能的材料。生物材料包括金屬材料、無機(jī)材料和有機(jī)材料3大類。——應(yīng)用納米技術(shù)制成的納米生物材料具有許多令人驚奇的特性?！{米生物材料在本世紀(jì)將成為生物材料的核心材料

納米生物材料分類——納米金屬生物材料——納米無機(jī)生物材料——納米高分子生物材料——納米復(fù)合生物材料4.2

納米生物材料及其在人工器官的應(yīng)用4.2.1納米無機(jī)生物材料——納米陶瓷生物材料——納米碳生物材料——納米生物玻璃陶瓷——納米復(fù)合無機(jī)生物材料一、分類納米陶瓷生物材料特性及應(yīng)用1、性質(zhì)：

納米陶瓷具有良好生物相容性和低的細(xì)胞粘附性；

納米多孔陶瓷的孔隙允許新生骨組織的長入，具有誘導(dǎo)成骨作用；

良好的機(jī)械力學(xué)性能。2、應(yīng)用：主要用于硬組織的修復(fù)和替換材料。如制造人工骨(骨缺損時(shí)作為細(xì)胞外支架材料和骨折的固定材料)和牙齒、人工關(guān)節(jié)等。——目前用于加工成納米陶瓷的材料主要包括：羥基磷灰石(HAp)、磷酸三鈣(TCP）

、氧化鋯、氮化硅、氧化鋁陶瓷等納米陶瓷生物材料研究成果——納米增強(qiáng)增韌羥基磷灰石制取多孔仿珊瑚人工骨——化學(xué)方法誘導(dǎo)氧化鋯/氧化鋁納米化合物形成HAP的能力——磷酸三鈣(β－TCP)合成納米松質(zhì)骨納米碳生物材料——納米碳材料主要包括納米碳纖維和碳納米管、類金剛石碳；——碳元素是組成有機(jī)物的主要元素，更是組成人體組織和骨骼、器官等各部分的重要元素，納米碳材料具有良好的生物相容性和血液相容性；——主要用于人工血管、人工心臟瓣膜和人工的齒根、骨骼、關(guān)節(jié)、韌帶、肌腔以及血液凈化等。納米碳生物材料的應(yīng)用例子1、人工肌肉纖維原理：納米碳管浸泡在電解質(zhì)中時(shí)，隨外加電壓其長度會發(fā)生規(guī)律性伸展收縮。將兩片納米碳管薄膜疊加呈雙層結(jié)構(gòu)薄膜，施加不同極性的電壓，整個(gè)結(jié)構(gòu)發(fā)生扭曲，就像人的胳膊由于不同側(cè)面肌肉的收縮和舒展彎曲導(dǎo)致的結(jié)果一樣。應(yīng)用：利用納米碳管的這種特性，可制成人工肌肉纖維不僅可用于人類肌纖維的移植和修復(fù)，還可以作為未來機(jī)器人的運(yùn)動構(gòu)件。2、細(xì)胞養(yǎng)料、藥品公系統(tǒng)的新材料與人造毛細(xì)管原理：納米碳管實(shí)際上是一個(gè)中空管，其尺寸在納米尺度，可作為養(yǎng)料、藥物載體體系與細(xì)胞之間形成圓筒形的渠道，對細(xì)胞進(jìn)行養(yǎng)料與藥品的供給，同時(shí)，納米碳管用于毛細(xì)管的醫(yī)治或代替破損的毛細(xì)管。應(yīng)用：養(yǎng)料、藥物的載體、毛細(xì)管修復(fù)4.2.2納米高分子生物材料

按其來源分為天然