彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展

彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤的診斷與治療

現(xiàn)狀和進(jìn)展

2021/6/271LymphomaaccordingtoWHO

MZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病濾胞型淋巴瘤彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤間變型大細(xì)胞淋巴瘤皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞白血病結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤2021/6/272

美國德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺灣小淋巴細(xì)胞型/慢淋71181531濾泡型31183371586套細(xì)胞型7810532邊緣帶細(xì)胞型694441021彌漫大B細(xì)胞型28302859334647Burkitt和Burkitt樣23213422前體T細(xì)胞淋巴瘤/白血病2124641非特異性外周T細(xì)胞型34825109間變大細(xì)胞型2137434結(jié)外NK/T細(xì)胞型，鼻型00000.584主要病理類型NHL的地區(qū)分布特點(diǎn)2021/6/2732021/6/274一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1)在歐美國家，DLCBL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亞洲國家占NHL大于40%，而我國的發(fā)病率缺乏全國性的確切的統(tǒng)計(jì)資料DLBCL占成人NHL的30％～40％，而在兒童NHL中的比例不足5％。國內(nèi)幾組較大宗病例的病理報(bào)告中，DLBCL在NHL中占25％～51%。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的1125例初治NHL中，DLBCL占32．7％近幾十年來，DLBCL的發(fā)病率有所上升，至少部分原因與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān)。2021/6/275一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2)DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為50～70歲。男性略多于女性，男女比例約為1.3:l近年國內(nèi)的幾組報(bào)告的中位年齡為49．9～54．6歲，男女比例為1.1～2.0：1DLBCL的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生DLBCL，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者DLBCL發(fā)病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的陽性率高于其他DLBCL患者少數(shù)DLBCL系由其他類型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，如濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血?。細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。2021/6/276二、病理學(xué)(1)DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的彌漫性生長，而正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全消失大細(xì)胞的細(xì)胞核大小等于或超過正常巨噬細(xì)胞核，或超過正常淋巴細(xì)胞的二倍2021/6/277二、病理學(xué)(2)REAL分類和WHO分類中的DLBCL在其他分類系統(tǒng)中分屬于不同的類型即：Rappaport分類中的彌漫組織細(xì)胞性、彌漫淋巴細(xì)胞性和組織細(xì)胞性淋巴瘤；Kiel分類中的中心母細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞、B大細(xì)胞間變淋巴瘤；Lukes-collins分類中的大裂濾泡中心細(xì)胞、大無裂濾泡中心細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞淋巴瘤；工作分類中的彌漫大細(xì)胞、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大細(xì)胞和小細(xì)胞混合淋巴瘤。工作分類中的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中80%～85％是DLBCL。2021/6/278世界衛(wèi)生組織(WHO;1999,2007)黃色字體的分類是在2007年3月由WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會建議增加的。占NHL的百分比彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型生發(fā)中心型B細(xì)胞淋巴瘤活化的B細(xì)胞淋巴瘤

EBV-陽性的B細(xì)胞淋巴瘤,非特殊型淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔的大B細(xì)胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細(xì)胞淋巴瘤<1血管內(nèi)的大B細(xì)胞淋巴瘤<1原發(fā)皮膚的淋巴瘤,腿型<1漿母細(xì)胞型淋巴瘤<1ALK陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<1原發(fā)中樞的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<12021/6/279DLBCL的細(xì)胞來源?原發(fā)結(jié)外：CNS、皮膚、胃、睪丸等直接發(fā)生(denovo)低度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來?原發(fā)結(jié)淋巴：2021/6/2710DLBCL臨床病理亞型原發(fā)縱隔(胸腺)B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)滲出性淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤2021/6/2711彌漫大B可能的獨(dú)特亞型與形態(tài)學(xué)變異型PlasmablasticlymphomaALKpositivePossibledistinctentitiesMorphologicalvariantsCentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocyticrich2021/6/2712免疫表型DLBCL表達(dá)B細(xì)胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79α。10％的DLBCL表達(dá)CD5，CDl0的陽性率約為25％～50％，部分病例表達(dá)CD43,BCL-2陽性率約為30％～50％，BCL-6陽性率約70％50%～70％的病例表達(dá)表面或胞漿免疫球蛋白，尤其是漿細(xì)胞分化的病例胞漿免疫球蛋白常為陽性CD30陽性主要見于間變大B細(xì)胞淋巴瘤，但也偶見于其他亞型Ki-67增殖指數(shù)一般大于40％，部分病例可高達(dá)90％以上2021/6/2713細(xì)胞遺傳學(xué)

根據(jù)DLBCL生物學(xué)行為與預(yù)后可以將其分為多個亞組，表明它仍然是一種異質(zhì)性的疾病與其他B細(xì)胞來源的NHL相似，大多數(shù)DLBCL病例有免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的重排，常見可變區(qū)的體細(xì)胞突變。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的陽性率為20%～30％。Bcl-6基因易位的發(fā)生率最高可達(dá)30％～40％少數(shù)患者存在c-myc基因重排推測DLBCL中惡性淋巴細(xì)胞的來源為生發(fā)中心細(xì)胞或生發(fā)中心后細(xì)胞。2021/6/2714三、發(fā)病機(jī)制1

DLBCL同其他惡性腫瘤一樣，發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的多步驟過程，在這一過程中，多基因病變逐漸累積，形成惡性克隆DLBCL是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的病癥，發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，涉及染色體易位、異常體細(xì)胞高頻突變、基因擴(kuò)增、缺失和突變等各個方面。2021/6/2715三、發(fā)病機(jī)制2根據(jù)基因表達(dá)譜將DLBCL分為三種組織學(xué)不易區(qū)分的分子亞型活化B細(xì)胞樣(activatedB—cell—like，ABC)生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinalcentreB—cell—like，GCB）和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（primarymediastinalB-celllymphoma，PMBL）這些亞型在基因表達(dá)上存在不同，由不同階段的B細(xì)胞產(chǎn)生明顯的分化產(chǎn)生。不同的基因變異表達(dá)表明惡性程度不同三種亞型在臨床表現(xiàn)，化療有效率和對靶向治療的反應(yīng)等方面存在差異?；谝陨显?，我們將每種亞型都視為單獨(dú)的腫瘤。2021/6/2716Asuiteoftranscriptionfactorsshapesthephenotypeofthegerminal-centerBcell(Fig.1).一系列轉(zhuǎn)錄因子使生發(fā)中心B細(xì)胞表型成型示意圖2021/6/2717三、發(fā)病機(jī)制3GCB淋巴瘤表達(dá)成千上百的定義生發(fā)中心B細(xì)胞的基因,惡性克隆細(xì)胞持續(xù)進(jìn)行體細(xì)胞超突變.并且這些細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生IgH種類轉(zhuǎn)變相反，ABC淋巴瘤具有漿細(xì)胞的表達(dá)過程，包括免疫球蛋白分泌的主要調(diào)控者—轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB信號途徑的的結(jié)構(gòu)性激活能引起ABC淋巴瘤表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子IRF4，這可能會推動它們向漿細(xì)胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1導(dǎo)致的基因損傷來全面阻止向漿細(xì)胞的分化2021/6/2718三、發(fā)病機(jī)制4阻止分化似乎是ABC淋巴瘤發(fā)病機(jī)制中非常重要的一個早期步驟，但是前體細(xì)胞的本質(zhì)還不清楚。這些淋巴瘤含有大量的AID，并且它們IgH基因高度突變絕大多數(shù)的ABC淋巴瘤不經(jīng)歷類別轉(zhuǎn)換重組，并且表達(dá)IgM，這與多數(shù)正常生發(fā)中心B細(xì)胞和GCB淋巴瘤不同它們可能起源于IgM陽性的后生發(fā)中心記憶細(xì)胞或者起源于能夠表達(dá)AID的前生發(fā)中心B細(xì)胞。2021/6/2719三、發(fā)病機(jī)制5第三種亞型，PMBL是一種發(fā)生于縱隔的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤主要發(fā)生于青年女性（30~35歲）。這種腫瘤常含有胸腺細(xì)胞殘留，所以推斷該腫瘤可能起源于一種少見的胸腺B細(xì)胞。盡管ABC和GCB淋巴瘤可以將腫瘤細(xì)胞種植在胃腸道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至鄰近的胸腺組織僅靠臨床特點(diǎn)難以將PMBL與其他亞型區(qū)別開來，但是基因表達(dá)分析加以鑒別。PMBL基因表達(dá)的標(biāo)記中含一種與霍奇金淋巴瘤有關(guān)的分子?；羝娼鹆馨土隹赡芤彩瞧鹪从谛叵貰細(xì)胞。但是，這兩種淋巴瘤不同之處在于PMBL一般表達(dá)成熟B細(xì)胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表達(dá)。2021/6/2720四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(1)多數(shù)研究PET-CT對淋巴瘤的診斷分期價(jià)值的文章為回顧性研究。而通常對于PET掃描的結(jié)果分析不是盲目的，核醫(yī)學(xué)專家必須參考其他影像學(xué)結(jié)果來判定PET結(jié)果，可以減少結(jié)果偏差。PET掃描對于淋巴瘤特別是DLBCL的診斷價(jià)值有顯著意義。到目前為止各個發(fā)表的研究均提示PET-CT掃描對淋巴瘤分期有較大優(yōu)勢但是PET掃描對于有較高放射性同位素?cái)z取的頸部肌肉組織有誤導(dǎo)作用，表現(xiàn)為單側(cè)和局灶性病變(例如胸鎖乳突肌頭部)，或者將鎖骨上淋巴結(jié)和胸淋巴結(jié)誤認(rèn)為是淋巴瘤病灶2021/6/2721四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(2)大量的研究已經(jīng)證實(shí)PET或PET-CT在DLBCL一線、挽救或大劑量化療結(jié)束時療效評價(jià)的價(jià)值。Zijlstra等的Meta分析顯示FDG．PET在一線治療結(jié)束后檢測DLBCL殘留病灶的敏感性和特異性分別是72％(95％CI，61％～82％)和100％(95％CI，97％～100％)。在這種情況下，PET的價(jià)值在于在病人治療后沒有任何其它臨床或生化的疾病證據(jù)的情況下，鑒別活性腫瘤和殘留灶壞死或纖維化的能力。傳統(tǒng)解剖成像模式通常無法對其進(jìn)行鑒別，因?yàn)檫@些組織的形態(tài)學(xué)特征通常不能區(qū)分。然而，殘留灶PET假陽性的發(fā)現(xiàn)也可見到。2021/6/27221例NHL彌漫大B治療前2021/6/27232021/6/27242021/6/2725治療后2021/6/27262021/6/27272021/6/2728五、診斷和分期(1)DLBCL的診斷依賴病理與其他類型的淋巴瘤一樣，臨床醫(yī)師需要結(jié)合患者的癥狀體征，考慮到淋巴瘤或類似疾病的診斷，然后進(jìn)行病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查推薦進(jìn)行淋巴結(jié)活檢或結(jié)外組織活檢，而穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是不夠的，因?yàn)楹笳卟荒芴峁┩暾牧馨徒Y(jié)結(jié)構(gòu)，診斷意義有限必要時須重復(fù)活檢以保證診斷的準(zhǔn)確性病理診斷除依據(jù)形態(tài)學(xué)外，還應(yīng)注意免疫表型，必要時須分子遺傳學(xué)檢測。常用的免疫組化標(biāo)志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。2021/6/2729五、診斷和分期(2)DLBCL的分期系統(tǒng)采用改良的AnnArbor分期。這一分期系統(tǒng)最早借用自霍奇金淋巴瘤，盡管之后進(jìn)行了改良，但對于非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后判斷及治療選擇的準(zhǔn)確程度仍不盡理想作為腫瘤診斷的普遍規(guī)律，大多數(shù)腫瘤的分期是判斷預(yù)后的決定性因素，同一期別的患者具有相對一致的預(yù)后，分期有助于不同治療中心或不同治療方法之間臨床療效的比較但對DLBCL來說，分期只是判斷預(yù)后的多種重要因素之一。這一現(xiàn)象體現(xiàn)在侵襲性淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)(internationalprognosticindex，IPI)中2021/6/2730五、診斷和分期(3)IPI的定義是基于研究中確定的5個獨(dú)立影響預(yù)后的因素，建立了一個預(yù)后判斷系統(tǒng)這5個獨(dú)立影響預(yù)后的因素分別為年齡、分期、結(jié)外累及部位的數(shù)目、行為狀態(tài)ECOG評分、血清LDH水平；年齡>60歲、分期Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外累及部位的數(shù)目>l、行為狀態(tài)ECOG評分≥2、血清LDH水平>正常上限為不良因素根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者分為低危(1owrisk)、低中危(1owin-termediaterisk)、高中危(highintermediaterisk)、高危(highrisk)4個組，2021/6/2731彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(IPI)年齡調(diào)整IPI(aaIPI)

低危0低中危1高中危2高危3IPI：低危0-1

低中危2

高中危3

高危4-5所有患者：危險(xiǎn)因素

年齡>60LDH>1×正常值

PS2~4 Ⅲ或Ⅳ

結(jié)外累及>1個部位年齡調(diào)整IPI(aaIPI):患者?60危險(xiǎn)因素

Ⅲ或ⅣPS2-4LDH>1×正常值2021/6/2732SurvivalaccordingtoriskgroupdefinedbytheInternationalPrognosticIndexIPIlimitationsEvolutionofsubsetsofpatientsnotwellpredictedLittleinsightintothebiologyofthediseaseTheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed

1993;329:987–994.LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighriskTime(years)Proportion(%)02550751000248610Overallsurvival(n=2,031)2021/6/2733

根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源不同的預(yù)后分組DNA芯片用于化療后患者的預(yù)后評估RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenes2021/6/2734DLBCL的治療六、2021/6/2735侵襲性NHL治療進(jìn)展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI評分AaIPI評分R-CHOP成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案利妥昔單抗免疫化療CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案第三代化療方案CHOP21世紀(jì)1990’s晚期1990’s早期1980’s晚期1980’s早期2021/6/2736CRPrimaryRefractoryCureRelapseSecondLineR-ChemotherapySecondLineR-ChemotherapyInvestigationalorBSCNRCR/PRInvestigationalorBSCHDT/SCT(R)-CHOPDLBCL的治療策略2021/6/2737早期DLBCL淋巴瘤的治療傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療其后，放化療與單純化療都用于早期DLBCL的治療現(xiàn)代：利妥昔單抗加入聯(lián)合化療加或不加放療用于早期DLBCL的治療2021/6/2738CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCL

GlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG試驗(yàn)(GlickJ等；HorningS等)

I期巨塊型和II期CHOP(6-8個周期)達(dá)完全緩解的患者，接受放射治療(RT)vsCHOP治療10年時，CHOP-RT組的DFS(無病生存)和TTP(至進(jìn)展時間)更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為81%

SWOG試驗(yàn)(MillerTP等)I和II期，非巨塊型CHOP(3個周期)+RTvsCHOP(8個周期)9年時，CHOP-RT組的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(總體生存)相似GELA

試驗(yàn)(FilletG等)老年，IPI=0CHOP(4個周期)+RTvsCHOPCR、5年EFS或5年OS均無改善2021/6/2739RCHOPx4CHOPx4+RT02040608010001234567891011YearsSurvival(%)CHOPx4(n=277)CHOPx4+RT(n=299)P=0.6Medianfollow-up:6.6yearsTheLNH93-4study:OverallsurvivalFilletG,etal.ASH2005;

Abstractaccepted.

pts>60y;aa-IPI02021/6/2740R-CHOP治療早期DLBCL根據(jù)

短程R-CHOP+IFRT(受累區(qū)域放射治療)的SWOG0014初步研究根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達(dá)成共識，在CHOP中加用利妥昔單抗是對已公布數(shù)據(jù)的合理延伸2021/6/2741

組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：

與歷史資料比較SWOG0014SWOG8763觀察2年

CHOP(3)+放療+利妥昔單抗(n=62)CHOP(3)+放療(n=68)PFS94%85%OS95%93%復(fù)發(fā)例數(shù)410死亡例數(shù)35SWOG00142021/6/2742無進(jìn)展生存SWOG-0014登記后年數(shù)

風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)復(fù)發(fā)或死亡2年估計(jì)值S001462 6 94%2021/6/2743組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論CHOP(3)+放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)后降低復(fù)發(fā)降低死亡不增加毒性值得進(jìn)一步研究

SWOG00142021/6/2744中晚期DLBCL治療2021/6/2745傳統(tǒng)化療方案第一代 C-MOPPCHOP BACOPCOMLA CAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP第三代ProMACE-CytaBOM MACOP-B COP-BLAMIII第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP-142021/6/2746不同化療方案的療效比較1008060402000

5

10

15CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODYearsFisher.NEnglJMed1993;328:1002–6Overallsurvival(%)2021/6/2747MilpiedN,etal.NewEnglJMed2004;

350:1287–1295[updated].

IPI2:n=101Benefitofhigh-dosetherapy/ASCR

infirstCR100806040200706050403020100MonthsEvent-freesurvivalP=0.002BEAM+auto:n=55

CHOP:n=4656%27%2021/6/2748HaiounC,etal.JClinOncol2000;

18:3025–3030.

MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100Inductionphase

ACVBP:

4cyclesCRSequentialconsolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-CMTX

/

CBV+autoRANDOMIZATIONIPI2–3:n=236Benefitofhigh-dosetherapy/auto

infirstCROSP=0.04020406080024487296120144Months2021/6/2749ACVBP+sequentialconsolidation1012141618202226WeeksACVBPRESPONSERESPONSE02(3)4(6)6(9)MTX

3g/m2Ara-CS.C100mg/m2/dx4dIIIIIIIVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin 75 mg/m2 d1Cyclophosphamide 1200 mg/m2 d1Vindesine 2 mg/m2d1,d5Bleomycin 10 mgd1,d5Prednisone 60 mg/m2 d1tod5MTXintra-thecal 15 mgd2G-CSF 5 μg/kgd6tod13Doxorubicin 50mg/m2Cyclophosphamide 750mg/m2Vincristine 1.4mg/m2Prednisone 60mg/m28cycles,d1=d21StandardCHOPIFM1500mg/m2VP16300mg/m2TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.2021/6/2750ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphomaACVBPCHOPP=0.0303660391213151718192123252791521ACVBPCHOPMTXIFM-VP16ARA-CRWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;61–69years

aa-IPI1=35%

aa-IPI2=43%

aa-IPI3=23%TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.2021/6/2751TheLNH93-1study:OverallsurvivalAllpatientsn=647CHOP+radiotherapyn=329OS(%)02040608010001234567891011YearsafterrandomizationACVBPn=318P=0.001Medianfollow-up:7.7yearsReyesF,etal.NewEnglJMed2005;

352:1197–1205.

Non-bulkypatientsn=574CHOP+radiotherapyn=288ACVBPn=286P=0.01Medianfollow-up:7.7years02040608010001234567891011YearsafterrandomizationRACVBPx3+sequentialconsolidationCHOPx3+involvedfieldradiotherapypts<61y;aa-IPI02021/6/2752年輕低危DLBCL患者的治療CHOP-21CHOEP-21R-CHO(E)P-21R-CHOP-212021/6/2753

NHL-B-1臨床研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨機(jī)2x2變量因子

研究設(shè)計(jì)N=7106xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+36Gy(Bulk,E)DSHNHL09-19-00LDH正常2021/6/2754年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究

CHOPvs.CHOEP無失敗時間(TTF)比較90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0月Pfreundschuhetal.,Blood2004,104:626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP2021/6/27556

CHOP樣+

利妥昔單抗±

30-40Gy*(n=413)RANDOMIZE初治CD20+DLBCL年齡18-60y,II-IV期或伴有巨塊的I期

IPI0or1(N=824)MInT臨床研究6

CHOP樣±30-40Gy*(n=410)*RTgiventobulkyorENsites. UpdatedfromPfreundschuhetal.Blood.2004;104:48a.Abstract157.2021/6/2756MInT研究:CHOP樣vsR-CHOP樣方案

治療≤60歲DLBCL患者

方案Chemo(N=410)R-Chemo(N=413)CHOEP-214444CHOP-214848MACOP-B44PMitCEBO44此項(xiàng)分析對比了CHOP和CHOEP方案的患者,因此,MACOP-B和PMitCEBO方案的患者沒有包括在研究之內(nèi).Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).2021/6/2757CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo

(n=350)*(%)86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)68%15%5%11%**

1%***

p=0.001**

p<0.00000005

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可評估患者CHOP類方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究)緩解率2021/6/2758MInTtrial:Timetotreatmentfailure50454035302520151050Timetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.080%R-Chemo61%ChemoP<0.0001medianfollow-up:22months

CR+CRu=86%CR+CRu=68%PfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

Months2021/6/2759MInTtrial:OverallsurvivalPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

Lymphoma-associateddeaths:Chemo: 42R-Chemo: 13R-ChemoChemo95%86%P<0.0002medianobservationtime:23monthsTimetotreatmentfailure1.00.80.60.40.20.050454035302520151050Months2021/6/2760MInT臨床研究結(jié)果

R-CHOP(N=199,82.9%)R-CHOEP(N=181,80.4%)CHOP(N=19,55.3%)CHOEP(N=180,65.1%)P<.0001P=0.67P=.0006P=.04Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).2年TTF2021/6/2761

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91CHOP類方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究)

美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處:不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959

0.00013年OS9384=0.0001小結(jié)2021/6/27620204001234CHOP-21(1975-2001)CHOEP-21(2001-2003)R-CHOP-21(2005)%生存月年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進(jìn)從CHOEP-21到R-CHOP-21—MInT研究2021/6/2763結(jié)論CHOEP較CHOP有更好的EFS加用美羅華后CHOEP的優(yōu)勢消失基于毒性反應(yīng)，R-CHOP為更佳6周期R-CHOP推薦用于以后的研究對于年輕預(yù)后良好患者2021/6/2764老年DLBCL患者的治療演進(jìn)CHOP-21CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-14?2021/6/2765特殊措施:

正式療程前的治療

老年侵襲性淋巴瘤2021/6/2766正式療程前的治療:

Vincristin 1mg i.v. Day–7 Prednisone 100mg p.o. Days–7to–1效果:

改善一般狀況防止腫瘤溶解綜合征老年侵襲性淋巴瘤2021/6/2767采用PrephaseTherapy*前后的治療相關(guān)死亡率%therapy-associated

deaths*DSHNHLNHL-B2Trial2021/6/276890807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21(n=178)CHOP-14(n=172)月56%42%69%49%CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001NHL-B-2研究（DSHNHL）

CHOP-14vs.CHOP-21(老年DLBCL)

總生存時間(OS)2021/6/2769n=6896cyclesAa-IPI0–1:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14RelativeriskCHOP-14vsCHOP-21=0.58(P<0.001)10020304050MonthsOverallsurvivalCHOP-14comparedwithCHOP21

inelderlypatientsPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:634–641.

602021/6/2770GELA98.5study:CHOPcomparedwithCHOP+rituximabCyclophosphamide750mg/m2Doxorubicine50mg/m2Vincristine1.4mg/m2Prednisone40mg/m2/dx5d8cyclesat3weekintervalCHOPplusrituximab375mg/m2n=399DLBCL,untreated60–80years,stageII–IV,PS:0–2Aa-IPI0–1:40%Aa-IPI2–3:60%CoiffierB,etal.NewEnglJMed2002;

346:235–242.

2021/6/2771GELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.20.40.60.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.20.40.60.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.Probability2021/6/2772GELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.20.40.60.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.20.40.60.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.Probability2021/6/277301234560.00.20.40.60.81.001234560.20.40.60.81.0GELALNH98.5studyat5-year

EFSaccordingtoaa-IPIscoreLow-riskpatientsHigh-riskpatientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP=0.0008P=0.004FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.0.0Probability2021/6/2774CHOP美羅華治療初治老年DLBCL

(LNH98-5研究)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

美羅華＋CHOP治療初治老年DLBCL顯示生存益處不增加化療毒性8療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHOPCHOPP值5年EFS4729

0.000025年OS58450.007小結(jié)2021/6/2775DSHNHL1999–2001

RICOVER60:Trialdesign6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximab8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximabRANDOMIZATION2x2factorialdesign61–80yearspts>60y2021/6/27760102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:6xR-CHOP14(n=306)4:8xR-CHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportionRICOVER-60-Progression-freeSurvival-3-yearrates:73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP14Pfreundschuhetal.,LancetOncol.(2008)8xR-8xCHOP142021/6/2777R-CHOP作為老年晚期DLBCL治療的

Ⅰ類證據(jù)GELA,ECOG/CALGB,HOVON：CHOP14vsR-CHOP14RICOVER60：隨機(jī)2x2因子設(shè)計(jì)，6CHOP146RCHOP148CHOP148RCHOP142021/6/2778DLBCL利妥昔單抗維持治療2021/6/27792021/6/27802021/6/2781小結(jié)R-CHOP-21仍然是老年的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

R-CHOP-14代替R-CHOP-21成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍需探索維持治療適合于誘導(dǎo)方案未用美羅華者經(jīng)濟(jì)不能選擇美羅華的老年患者CHOP14是合適的選擇，需慎重。2021/6/2782年輕高?；颊叩闹委?/p>

1.應(yīng)用試驗(yàn)性藥物2.增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案聯(lián)合美羅華的研究尚在進(jìn)行中

3.干細(xì)胞移植

2021/6/2783HDT-ASCT作為一線治療用于預(yù)后不良的侵襲性NHL2021/6/2784治療方案2021/6/2785EFS結(jié)果2021/6/2786高中危患者EFS2021/6/2787高中?；颊逴S2021/6/2788結(jié)論HDT-ASCT作為一線方案治療高中危的侵襲性NHL明顯優(yōu)于CHOPCHOP方案將不再是治療高中危的侵襲性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2021/6/2789復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的解救治療2021/6/2790DLBCL一線化療后的結(jié)果5%～10%為原發(fā)耐藥

5%～15%僅獲得部分緩解(PR)20%在完全緩解(CR)后復(fù)發(fā)根據(jù)IPI，30%的低危和60%的高危患者需要接受解救治療需要更好的一線化療和解救治療方案需要個體化治療2021/6/2791復(fù)發(fā)/難治的DLBCL治療策略難治性/復(fù)發(fā)病例不適宜大劑量治療適宜大劑量治療臨床試驗(yàn)或二線治療推薦的方案CR或PRNR適宜造血干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)、個體化治療2021/6/2792PARMA研究：

HDC/ABMT治療化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL2周期DHAP(n=215)4周期DHAP＋放療(n=54)BEAC+ABMT+放療(n=55)隨機(jī)化CR/PR（n=109）Relapsedintermediateandhigh-grade(WorkingFormulation)Nobonemarrow(BM)orcentralnervoussystem(CNS)involvementPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333;1540&ASCO1998:17:16a2021/6/2793EVENTFREESURVIVALACCORDINGTOTREATMENT

PARMASTUDY-MEDIANFOLLOW-UP:8.3yrsp=0.002Transplantation(N=55)41%13%Conventionaltreatment(N=54)%Event-freesurvivalMonthsafterrandomizationPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333:1540–52021/6/2794PARMA研究結(jié)論：

干細(xì)胞移植組的預(yù)后顯著更優(yōu)對于復(fù)發(fā)病人挽救誘導(dǎo)治療后1.與常規(guī)化療相比，HDT/ABMT能夠延長化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL的EFS和OS2.HDT/ABMT可作為化療敏感復(fù)發(fā)患者的首選治療2021/6/2795在一線化療失敗后，ASCT是復(fù)發(fā)難治DLBCL首選治療在Parma研究中，ASCT的8年無事件生存率為41%，而傳統(tǒng)組為13%2021/6/2796誘導(dǎo)化療各種二線方案的選擇？2021/6/2797Second-linetherapyforaggressiveNHLIdealsecond-linetherapyprovideseffectivecytoreductiontoachieveanoptimalresponseresultsinminimalnon-haematologicaltoxicityisnotstem-celltoxiceffectivelymobilisesstemcellsintotheperipheralblood2021/6/2798Selectedoptionsforsecond-linetherapyforaggressiveNHLDHAPdexamethasone,cytarabine,cisplatinESHAPetoposide,solumedrol,cytarabine,cisplatinMini(dexa)BEAMcarmustine,etoposide,cyatarabine,melphalanIfosfamide/VP16combinations(MIV,MINE,VIM,VIM2-araC,IVAM,…)ifosfamide,etoposide±m(xù)itoxantrone,vinorelbine,cytarabine,…ICEifosfamide,carboplatin,etoposide2021/6/2799Responsetosecond-linetherapy No.of No.of CR ORR

Regimen series patients (%) (%)Ifosfamide+etoposide 5 454 27 59Ifosfamide+etoposide 5 312 28 62

+anthracyclinesorplatinCytarabine+platin 5 577 28 60

±etoposideCytarabine+anthracyclines 3 143 31 52Boslyetal.20012021/6/27100MostUsed2ndLineRegimens2021/6/27101誘導(dǎo)化療美羅華在誘導(dǎo)化療的作用？2021/6/27102在利妥昔單抗時代前：不同挽救治療方案的反應(yīng)率為50%至60%2021/6/27103來自MSKCC的前瞻性研究ICERICEPvalueCR2-yPFS

27% 43% 56%53%54%67% 0.010.250.53MoskowitzC,etal.JClinOncol1999;17:3776KewalramaniT,etal.Blood2004;103:3684+=2-yOS2021/6/27104RICE比較ICE -美羅華組的CR率提高1倍

-可以移植的病人數(shù)也就增加了1倍

-更多患者獲得了繼續(xù)生存的機(jī)會2021/6/27105小結(jié)：NCCN指南指出DHAP ±RESHAP ±RGDP ±RICE ±RminiBEAM ±RMINE ±R無論哪種化療方案，均可聯(lián)合美羅華2021/6/27106誘導(dǎo)化療在利妥昔單抗時代，什么是最佳的挽救治療方案?2021/6/27107CORAL:COllaborativetrialinRelapsedAggressiveLymphomaR-ICE比較R-DHAP治療復(fù)發(fā)CD20陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者繼之自身干細(xì)胞移植:CORAL研究

C.Gisselbrecht,B.Glass,N.Mounier,D.Gill,D.C.Linch,M.Trneny,A.Bosly,O.Shpilberg,H.Hagberg,N.Ketterer,D.Ma,P.Gaulard,C.Moskowitz,andN.Schmitz.2021/6/27108CORAL試驗(yàn)比較了RICEvDHAPR-ICEx3R-DHAPx3RANDOMIZERANDOMIZESD/PD→OffPR/CR→→ABSECATMRx6觀察N=400

哪種挽救方案更好?

移植后免疫治療的地位?OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCD20+DLBCL復(fù)發(fā)/難治2021/6/27109CORAL研究主要目的

:PartI:

誘導(dǎo)治療（比較R-CIE和R-DHAP）

:根據(jù)成功動員調(diào)整的總反應(yīng)率（ORR）:MARR目的使反應(yīng)率的差異達(dá)15%，因此入選400例患者進(jìn)行隨機(jī)化PartII:

維持治療（評價(jià)移植后美羅華維持治療療效）:移植后的2年無事件生存（EFS）目的使差異達(dá)15%，入選240例患者進(jìn)行隨機(jī)化

次要目的:進(jìn)入自體干細(xì)胞移植的患者的入選性R-ICE和R-DHAP的毒性移植后利妥昔單抗的毒性無進(jìn)展或無復(fù)發(fā)生存完全反應(yīng)者的無病生存總生存OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.Gisselbrecht2021/6/27110CORAL研究2003年7月24日至2007年9月4日，400例患者入選:第一次隨機(jī)化:R-ICEvsR-DHAP第二次隨機(jī)化:利妥昔單抗vs無進(jìn)一步治療仍在進(jìn)行中(240pts)OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.Gisselbrecht2021/6/27111R-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):EfficacyGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).2021/6/27112R-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):SurvivalOutcomesGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).2021/6/27113OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtOverallsurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)2021/6/27114OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtProgression-freeSurvivalAccordingtoFailurefromDiagnosis(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoPriorRituximab(InductionITT)2021/6/27115Event-freeSurvivalbyPriorRituximab-InductionITT2021/6/27116Gisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).R-ICEVersusR-DHAPFollowedbyASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):Grade3/4AdverseEvents2021/6/27117R-ICE和R-DHAP具有相似的療效和動員能力，而R-ICE的不良事件更少影響反應(yīng)和生存的預(yù)后因素:

復(fù)發(fā)<12個月,繼發(fā)

IPI>1,既往接受利妥昔單抗治療將從本試驗(yàn)總結(jié)利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)和難治患者的新的資料譜，這將幫助我們將來設(shè)計(jì)新藥的研究CORAL生物學(xué)分析計(jì)劃正在推行中，以更好的理解這群預(yù)后較差的患者利妥昔單抗vs無進(jìn)一步治療仍在進(jìn)行中(240pts)CORAL結(jié)論較差的結(jié)果:反應(yīng)率50%；PFS30%較好的結(jié)果:反應(yīng)率80%；PFS60%2021/6/27118小結(jié)

各種研究證明，到目前為止，復(fù)發(fā)難治DLBCL二線誘導(dǎo)尚無最佳方案。2021/6/27119復(fù)發(fā)/耐藥性DLBCL的治療難點(diǎn)

病期晚，腫瘤負(fù)荷大既往重度治療，甚至ASCT

有些已對含有美羅華的方案產(chǎn)生耐藥患者PS評分低，骨髓儲備差我們需要低毒高效的靶向治療2021/6/27120新的靶向治療-GA1012009ASH美羅華臨床研究最新進(jìn)展2021/6/27121#1704GA101用于復(fù)發(fā)NHL的I/II期臨床

SallesetalGA101:第一個

II型,糖基化,人源化的抗CD20單抗病人樣本包括:

多次既往治療過的復(fù)發(fā)NHL病人(FL,DLBCL,CLL,WM)

既往美羅華治療過過半病人接受過ASCT主要終點(diǎn):安全性次要終點(diǎn):療效,藥動學(xué)GA101x9