醫(yī)學(xué)病理生理學(xué)課件-凋亡

細(xì)胞凋亡的病理生理學(xué)凋亡的定義程序性細(xì)胞死亡(PCD)受基因控制有序的細(xì)胞自我毀滅過程凋亡的意義和作用維持組織平衡清除衰老或受損的細(xì)胞，維持組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。防止腫瘤發(fā)生消除突變或異常增殖的細(xì)胞，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。免疫調(diào)節(jié)凋亡在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，例如清除自身免疫反應(yīng)的細(xì)胞。正常細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)1生理性過程正常細(xì)胞發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的一部分。2能量依賴需要細(xì)胞自身能量來完成凋亡過程。3基因調(diào)控由一系列基因控制，包括凋亡相關(guān)基因。細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞體積縮小細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞質(zhì)濃縮，細(xì)胞器排列緊密。染色質(zhì)濃縮染色質(zhì)濃縮并聚集在核膜周圍，形成特征性的“凋亡小體”。細(xì)胞核碎裂細(xì)胞核發(fā)生碎裂，形成核小體碎片。細(xì)胞膜起泡細(xì)胞膜起泡，形成凋亡小體。凋亡程序的主要階段1執(zhí)行階段細(xì)胞器降解，形成凋亡小體2啟動階段細(xì)胞接收凋亡信號，激活凋亡蛋白3識別階段細(xì)胞識別死亡信號，啟動凋亡程序細(xì)胞核的變化染色質(zhì)濃縮凋亡過程中，細(xì)胞核中的染色質(zhì)會發(fā)生濃縮，形成致密的團(tuán)塊。核膜斷裂核膜會發(fā)生斷裂，導(dǎo)致染色質(zhì)釋放到細(xì)胞質(zhì)中。DNA片段化細(xì)胞核中的DNA會被切割成大小一致的片段，形成“DNA梯狀”現(xiàn)象。細(xì)胞質(zhì)的變化細(xì)胞器聚集細(xì)胞器，如線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，會發(fā)生聚集現(xiàn)象，形成致密的結(jié)構(gòu)。細(xì)胞骨架解體細(xì)胞骨架，包括微管和微絲，會發(fā)生解聚，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變。細(xì)胞膜的變化1磷脂酰絲氨酸外翻細(xì)胞凋亡時，磷脂酰絲氨酸從細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到外側(cè)，暴露在細(xì)胞表面，可以被吞噬細(xì)胞識別。2膜通透性增加細(xì)胞膜通透性增加，允許一些小的分子和離子進(jìn)出細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。3形成凋亡小體細(xì)胞膜在凋亡過程中會斷裂，形成小的膜結(jié)合片段，稱為凋亡小體，被吞噬細(xì)胞吞噬。凋亡小體的形成凋亡細(xì)胞發(fā)生一系列形態(tài)學(xué)變化，包括細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)濃縮、核碎裂，最終形成凋亡小體。凋亡小體是由質(zhì)膜包被的細(xì)胞碎片，包含核片段、細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)殘留物。凋亡小體可以被鄰近的細(xì)胞吞噬，避免引起炎癥反應(yīng)。凋亡程序的調(diào)控機(jī)制死亡受體途徑通過細(xì)胞表面死亡受體啟動的凋亡過程，例如TNF受體家族。線粒體途徑線粒體釋放細(xì)胞色素C，啟動下游的凋亡級聯(lián)反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的凋亡信號通路，涉及鈣離子失衡和蛋白折疊錯誤。死亡受體途徑死亡受體細(xì)胞表面受體，如腫瘤壞死因子受體(TNFR)和Fas受體。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡受體激活后，啟動下游信號通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。級聯(lián)反應(yīng)涉及一系列蛋白質(zhì)的相互作用和激活，最終激活執(zhí)行凋亡的效應(yīng)分子。線粒體途徑線粒體膜通透性改變線粒體膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中。凋亡蛋白酶激活細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子（Apaf-1）結(jié)合，形成凋亡體，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族。Caspase級聯(lián)反應(yīng)Caspase激活后，啟動一系列的級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑未折疊蛋白反應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會導(dǎo)致未折疊蛋白積聚，觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)信號通路。胱天蛋白酶激活UPR的持續(xù)激活最終會導(dǎo)致胱天蛋白酶的激活，從而啟動細(xì)胞凋亡。鈣離子釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會導(dǎo)致鈣離子釋放，從而激活一些凋亡信號通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。死亡受體的結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)死亡受體是一種跨膜蛋白，具有胞外域、跨膜域和胞內(nèi)域。胞外域與配體結(jié)合，胞內(nèi)域包含死亡結(jié)構(gòu)域（DD），與其他蛋白相互作用。功能死亡受體激活后，啟動細(xì)胞凋亡信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些受體在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，清除受感染或受損的細(xì)胞。死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1配體結(jié)合死亡受體與相應(yīng)的配體結(jié)合，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）或Fas配體。2死亡域聚集死亡受體胞內(nèi)死亡域聚集，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（DISC）。3Caspase-8激活DISC招募并激活Caspase-8，啟動下游的凋亡級聯(lián)反應(yīng)。4凋亡執(zhí)行Caspase-8激活其他Caspase，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的執(zhí)行。抑癌基因p53在凋亡中的作用1腫瘤抑制基因p53基因被譽(yù)為“基因組的守護(hù)者”，是人體中重要的抑癌基因，在細(xì)胞周期調(diào)控和凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2DNA損傷的監(jiān)控當(dāng)細(xì)胞受到DNA損傷時，p53基因被激活，監(jiān)控并修復(fù)損傷，如果修復(fù)失敗，則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，防止突變細(xì)胞無限增殖。3凋亡信號通路p53基因通過調(diào)控一系列下游靶基因的表達(dá)，參與多種凋亡信號通路，如死亡受體途徑和線粒體途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。凋亡相關(guān)基因的表達(dá)促凋亡基因如Bax、Bak、Bid等，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。抑凋亡基因如Bcl-2、Bcl-xL等，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。凋亡相關(guān)蛋白酶如caspase家族，在凋亡過程中發(fā)揮重要作用。BCL-2家族蛋白的作用促進(jìn)凋亡Bax,Bak和Bid蛋白促進(jìn)細(xì)胞凋亡，形成線粒體通透性轉(zhuǎn)變(MPT)孔，釋放細(xì)胞色素C，激活Caspase級聯(lián)反應(yīng)。抑制凋亡Bcl-2,Bcl-xL和Mcl-1蛋白抑制細(xì)胞凋亡，阻止線粒體膜通透性改變，防止細(xì)胞色素C釋放。半胱氨酸蛋白酶的激活級聯(lián)反應(yīng)半胱氨酸蛋白酶（caspase）在凋亡過程中被激活，形成級聯(lián)反應(yīng)。起始caspaseCaspase-8和Caspase-9是起始caspase，分別在死亡受體途徑和線粒體途徑中被激活。執(zhí)行caspaseCaspase-3和Caspase-7是執(zhí)行caspase，負(fù)責(zé)執(zhí)行凋亡過程。凋亡過程中細(xì)胞器的變化線粒體線粒體膜通透性增加，釋放細(xì)胞色素C等凋亡蛋白，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致鈣離子釋放，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)。溶酶體溶酶體釋放水解酶，降解細(xì)胞成分。細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和功能的改變線粒體凋亡過程中，線粒體膜通透性增加，釋放細(xì)胞色素c等凋亡誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致凋亡級聯(lián)反應(yīng)的激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，如鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，可誘發(fā)凋亡信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。溶酶體溶酶體膜破裂，釋放出蛋白酶和核酸酶，降解細(xì)胞內(nèi)組分，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。衰老細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)減緩速度衰老細(xì)胞凋亡的速度通常比正常細(xì)胞慢，這意味著細(xì)胞死亡過程會延長。形態(tài)變化衰老細(xì)胞可能表現(xiàn)出一些特定的形態(tài)變化，如細(xì)胞體積縮小，核固縮，染色質(zhì)濃縮等。基因表達(dá)衰老細(xì)胞可能表達(dá)一些與凋亡相關(guān)的基因，但這些基因的表達(dá)水平可能低于正常細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡的機(jī)制1抗凋亡基因表達(dá)上調(diào)BCL-2家族蛋白等抗凋亡基因表達(dá)增加，抑制凋亡信號通路。2凋亡信號通路失活死亡受體或線粒體途徑中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生突變或失活，導(dǎo)致凋亡信號傳遞障礙。3細(xì)胞周期調(diào)控失衡腫瘤細(xì)胞周期失控，細(xì)胞過度增殖，加速生長和擴(kuò)散。炎癥細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)炎癥反應(yīng)炎癥細(xì)胞凋亡是機(jī)體對抗炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制，通過清除炎癥細(xì)胞來控制炎癥。吞噬作用凋亡的炎癥細(xì)胞會釋放信號吸引吞噬細(xì)胞，被吞噬細(xì)胞吞噬并清除。炎癥消退凋亡的炎癥細(xì)胞不會釋放有害物質(zhì)，避免炎癥的擴(kuò)大和組織損傷。神經(jīng)細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)神經(jīng)元一旦凋亡，通常不會再生，導(dǎo)致不可逆的損傷。神經(jīng)細(xì)胞凋亡在神經(jīng)發(fā)育過程中起著重要作用，但過度凋亡會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)細(xì)胞凋亡受多種因素影響，包括遺傳因素、環(huán)境因素和疾病因素。心肌細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)結(jié)構(gòu)完整性受損心肌細(xì)胞凋亡會導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)的破壞，影響心臟的收縮功能。炎癥反應(yīng)凋亡的心肌細(xì)胞會釋放炎性因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損害心臟。心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因之一，影響患者的生存質(zhì)量。免疫細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)免疫耐受凋亡是免疫系統(tǒng)維持自身耐受的關(guān)鍵機(jī)制，防止過度免疫反應(yīng)和自身免疫性疾病?？乖蔬f凋亡的免疫細(xì)胞可以被吞噬細(xì)胞吞噬，并呈遞抗原，激活免疫應(yīng)答。免疫調(diào)節(jié)凋亡可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能，維持免疫系統(tǒng)的平衡。凋亡與疾病的關(guān)系癌癥腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡，導(dǎo)致異常增殖，形成腫瘤。神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)細(xì)胞凋亡過快，導(dǎo)致神經(jīng)功能退化，如阿爾茨海默病和帕金森病。自身免疫性疾病免疫細(xì)胞凋亡障礙，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。心血管疾病心肌細(xì)胞凋亡過度，導(dǎo)致心肌梗塞和心力衰竭