第五章 腫瘤課件

4腫瘤-B第五章腫瘤4腫瘤-B第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎一、細胞生長與增殖的調控1、細胞生長與增殖的信號傳導過程細胞生長與增殖有賴于生長因子，生長因子信號傳遞與相應受體結合，引發(fā)細胞內“信號轉導分子”相互作用，最終產生特定的效應(如細胞分裂)。4腫瘤-B

細胞生長因子受體結合后，活化Ras蛋白，繼而激活調控細胞生長與分化的重要信號通路-“MAPK通路”(絲裂原激活的蛋白激酶通路)，通過系列磷酸化過程激活轉錄因子(如c-jun,c-fos,c-myc)，促進細胞周期基因的轉錄。4腫瘤-B2、細胞周期的調控※

依靠周期素(cyclin)t和周期素依賴性激酶(CDK)復合物的推動?！芷谒氐牧砍手芷谝蕾囆陨担诩毎芷诘牟煌瑫r期出現不同類型周期素。※CDK能使蛋白磷酸化而激活轉錄因子，促進細胞周期基因轉錄※CDK活性受CDK抑制物抑制※CDK抑制物又受P53等控制4腫瘤-B二、腫瘤發(fā)生的分子機制※無論是正常還是異常的細胞，均是在基因調控下生長?！[瘤的發(fā)生是多因素、多步驟、多基因改變的復雜過程?！蛘{控的異?？赡苁钦；虻漠惓１磉_，也可能是異常基因的表達。它既可以是遺傳性的，也可由后天基因突變造成?！┗蚝驮┗蚴亲钪饕膬深愓{控基因。4腫瘤-B1、癌基因與腫瘤細胞的增殖癌基因(oncogene)首先是在逆轉錄病毒中偶然發(fā)現的。某些逆轉錄病毒能在動物迅速誘發(fā)腫瘤并能在體外轉化細胞，其含有的能夠轉化細胞的RNA片斷稱為病毒癌基因.后來用分子雜交技術在正常細胞中也發(fā)現存在與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列，稱為細胞癌基因，又稱為原癌基因。4腫瘤-B

原癌基因廣泛存在于正常細胞基因組中，在正常時并不導致腫瘤，且當中大多是對促進細胞生長增殖十分重要的蛋白質(如生長因子、生長因子受體、信號傳導蛋白、轉錄因子等)，只有在異常時(如位點改變、表達失控、結構異常等)才會誘導細胞惡性轉化(異常增殖并克隆性增生)。原癌基因一旦具備“轉化細胞”的特性時就稱為“癌基因”。所以有人把癌基因定義為“細胞基因組中具有能使正常細胞發(fā)生惡性轉化的基因”4腫瘤-B

原癌基因轉變成癌基因的過程稱為原癌基因的激活。原癌基因的激活方式：(1)點突變是指DNA或基因中單個堿基對的配置發(fā)生了改變→基因編碼的蛋白質的氨基酸序列改變→細胞轉化。(2)基因擴增是指DNA序列過度復制(基因拷貝數增加)→基因產物過表達→細胞轉化。(圖5-10)(3)染色體易位是指染色體的某一特定結構發(fā)生斷離而轉接到另一染色體上，或連接到同一染色體的另一部位的重排過程?？赏ㄟ^增加轉錄，使原癌基因過度活躍表達；或易位產生具有致癌能力的融合蛋白，使細胞轉化。(圖5-12)表5-7“常見的原癌基因及其激活機制和相關的人類腫瘤”4腫瘤-B2、抑癌基因與腫瘤生長的抑制

抑癌基因是正常細胞內存在的一類能抑制細胞增殖、誘導細胞分化，并具有潛在抑制細胞轉化作用的基因。在致癌因素作用下，抑癌基因也可突變或缺失，或其表達蛋白與DNA腫瘤病毒蛋白相互作用而失活，使其對細胞生長的負性調節(jié)作用減弱或消失，其抑癌功能便喪失，導致細胞異常增殖和分化不成熟，進而發(fā)生完全惡性轉化。表5-8“主要的抑癌基因和相關的人類腫瘤”目前了解最多的是Rb基因和P53基因4腫瘤-B3、調節(jié)凋亡的基因與腫瘤細胞的凋亡調節(jié)凋亡的基因主要是調控細胞的程序性死亡。一旦作用異常，就會使腫瘤細胞不斷增殖。如濾泡性淋巴瘤中的Bcl-2基因等。4、DNA修復基因與腫瘤基因突變的修復在細胞遺傳物質復制過程中，常會有堿基錯配、缺失等，在正常情況下，DNA修復基因可行自我修復。如DNA修復基因不能正常發(fā)揮作用，這些遺傳錯誤就會累積，最終發(fā)生癌變。4腫瘤-B5、端粒及端粒酶與腫瘤細胞的衰老端粒位于染色體末端，是控制細胞DNA復制的一段DNA重復序列，細胞每復制一次，端粒就縮短一些，最后染色體融合，細胞死亡。正常體細胞可復制60-70次。端粒酶是一種RNA酶，它能以自身RNA為模板，用反轉錄方式復制端粒序列，保持端粒長度。正常情況下，端粒酶存在于正常干細胞和生殖細胞，不存在體細胞中。而惡性腫瘤細胞的端粒酶表達明顯上調，使其端粒始終維持一定長度，腫瘤細胞就會增殖、永生化，避免衰老。4腫瘤-B第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素一、化學致癌物

特點：

化學結構上的多樣性

具有親電子結構的基團

受促癌物的作用而加強

分為間接和直接兩類4腫瘤-B(一)間接化學致癌物需要經過代謝轉化才具有致癌性，是強致癌劑。1、多環(huán)芳烴3，4苯并芘煤焦油燃燒中產生，存在于工廠煤煙和吸煙的煙霧肺癌煙熏和燒烤魚、肉胃癌2、芳香胺類如乙萘胺、聯苯胺印染廠、橡膠廠膀胱癌氨基偶氮染料如奶油黃、猩紅實驗鼠肝癌4腫瘤-B3、亞硝胺類致癌譜廣，致癌性強：胃癌、肝癌、食道癌等亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑和著色劑進入體內；也可由細菌分解硝酸鹽而產生。亞硝酸鹽與來自食品的二級胺可在胃內合成亞硝胺4、真菌毒素黃曲霉毒素Ｂ1霉變食品肝癌4腫瘤-B（二）直接化學致癌物不需要在體內代謝轉化即具有致癌性。1、烷化劑與?；瘎┲掳┳饔萌酰掳r間長如環(huán)磷酰胺，既是抗癌藥又是很強的免疫抑制劑，可誘發(fā)第二種腫瘤(粒細胞白血病)2、某些金屬元素和非金屬元素及有機物鎳、鉻─肺癌鎘─前列腺癌砷─皮膚癌氯乙烯─肝血管肉瘤苯─白血病4腫瘤-B二、物理致癌因素紫外線影響DNA修復-皮膚癌、惡黑等電離輻射染色體斷裂、易位和點突變Ｘ射線、ｒ射線、亞原子微粒的輻射鐳、鈾、氡、鈷、鍶等放射性同位素?？烧T發(fā)肺癌、白血病、皮膚癌熱輻射皮膚癌；熱食與食道癌4腫瘤-B三、病毒(一)ＤＮＡ致瘤病毒：①HPV生殖道和喉的乳頭狀瘤，宮頸癌等②EBVBurkitt淋巴瘤、鼻咽癌、某些淋巴瘤③HBV肝細胞性肝癌(二)ＲＮＡ病毒：人類Ｔ細胞白血?。馨土霾《?HTLV-1)

成份T細胞白血病/淋巴瘤4腫瘤-B第十二節(jié)遺傳與腫瘤

遺傳因素在一些腫瘤的發(fā)生中起重要作用。如家族性視網膜母細胞瘤、家族性腺瘤性息肉病、神經纖維瘤病，就是以常染色體顯性遺傳方式出現?，F在一般認為腫瘤是遺傳因素與外環(huán)境因素相互作用的結果。遺傳因素的作用是使患者對某些腫瘤具有易感性。如著色性干皮病患者受紫外線照射后易患皮膚癌(常染色體隱性遺傳)

表5-9，列舉了一些常見的遺傳性腫瘤綜合征及其受累的基因、染色體定位和相關腫瘤。4腫瘤-B第十三節(jié)腫瘤免疫

細胞惡性轉化是由于遺傳基因改變引起的。轉化后的細胞可引起機體免疫反應。腫瘤抗原分兩類：腫瘤特異性抗原(腫瘤細胞所獨有)和腫瘤相關抗原(腫瘤細胞和某些正常細胞均可存在)。后者如AFP、CEA、PSA等。機體的抗腫瘤免疫反應主要是T細胞免疫，其效應細胞有CTL、巨噬細胞和NK細胞，可通過激活-識別或產生腫瘤壞死因子或直接殺傷腫瘤細胞。機體免疫監(jiān)視與腫瘤逃脫監(jiān)測4腫瘤-B第十四節(jié)常見腫瘤舉例一、上皮組織腫瘤二、間葉組織腫瘤三、神經外胚葉腫瘤4腫瘤-B乳頭狀瘤(papilloma)

※覆蓋上皮，如鱗狀上皮或尿路上皮

※外生性生長，指樣/乳頭狀、菜花狀/絨毛狀

※根部常有細蒂與正常組織相連

※鏡下：表面覆蓋增生上皮，乳頭軸心由具有血管的分支狀結蒂組織構成。

※多見外陰、鼻腔、喉等處

※可能與HPV有關

※膀胱、外耳道、陰莖等處易惡變4腫瘤-B乳頭狀瘤4腫瘤-B腺瘤(adenoma)

※由腺體、導管或分泌上皮發(fā)生的良性腫瘤

※多見于甲狀腺、卵巢、乳腺、涎腺和腸

※根據腺瘤的組成或形態(tài)特點可分為：

管狀腺瘤(結直腸)

絨毛狀/乳頭狀腺瘤(結直腸)

囊腺瘤(卵巢，漿液性、粘液性；乳頭狀)

纖維腺瘤(乳腺)4腫瘤-B腺瘤adeoma（息肉狀、管狀）4腫瘤-B腺瘤adeoma（乳頭狀、絨毛狀、囊腺瘤、纖維腺瘤）4腫瘤-B鱗狀細胞癌(squamouscellcarcinoma)

※皮膚、口腔、宮頸、陰道、食管、喉、陰莖

※支氣管、膽囊、腎盂等處鱗化

※大體呈菜花狀、潰瘍狀，侵襲性生長

※鏡下癌細胞呈巢狀分布，與間質分界清楚。

分化好可見細胞間橋或角化珠4腫瘤-B鱗癌4腫瘤-B腺癌(adenocarcinoma)

※腺體、導管或分泌上皮發(fā)生

※胃、腸、甲狀腺、乳腺、卵巢、子宮

※分化好具有腺體樣結構，分化差可呈實性、條索狀、印戒狀…

※根據形態(tài)結構和分化程度分管狀腺癌、乳頭狀腺癌、實性癌(乳腺；硬癌和髓樣癌，現乳腺癌分類中不再使用)、粘液癌(膠樣癌；如印戒狀細胞>50%-印戒細胞癌)4腫瘤-B腺癌（高、中、低/未分化）免疫組化：癌細胞CK(+)4腫瘤-B硬癌黏液癌髓樣癌印戒細胞癌腺癌4腫瘤-B乳腺浸潤性導管癌肺腺癌免疫組化：ERPR卵巢乳頭狀囊腺癌腺癌4腫瘤-B基底細胞癌(basalcellcarcinoma)

※由表皮原始上皮芽或基底細胞發(fā)生

※多見于老年人面部，如眼瞼、頰及鼻翼處

※癌巢主要由濃染的基底樣癌細胞構成

※生長緩慢，表面常形成潰瘍，并可浸潤深層組織，但幾乎不發(fā)生轉移，對放療敏感(低惡)4腫瘤-B基底細胞癌

4腫瘤-B尿路上皮癌發(fā)生于膀胱、輸尿管或腎盂等處的移行上皮，常呈乳頭狀，多發(fā)性。分級：低級別，高級別；

“惡性潛能未定”4腫瘤-B脂肪瘤與脂肪肉瘤

※脂肪瘤常見背、肩、頸及四肢近端皮下組織。外觀為扁圓形或分葉狀，有包膜，質地柔軟，色淡黃。鏡下由分化較成熟的脂肪細胞構成，呈大小不規(guī)則的分葉，有纖維分隔。

※脂肪肉瘤多見40歲以上，發(fā)生于腹膜后及大腿的軟組織深部。肉眼似脂肪瘤外觀或魚肉樣。鏡下瘤細胞形態(tài)多樣，如星形、梭形或小圓形，異型性明顯。4腫瘤-B脂肪瘤與脂肪肉瘤4腫瘤-B纖維瘤與纖維肉瘤

※常見于四肢或軀干皮下

※纖維瘤外觀呈結節(jié)狀，有包膜，切面灰白，可見編織條紋，質地韌硬。鏡下膠原纖維排成束狀，相互編織，纖維間含有細長的纖維細胞。

※分化好的纖維肉瘤瘤細胞多呈梭形，異型性??；分化差者異型性明顯，生長快，易轉移，易復發(fā)。4腫瘤-B纖維瘤與纖維肉瘤免疫組化：纖維肉瘤Vimentin(+)4腫瘤-B平滑肌瘤與平滑肌肉瘤

※平滑肌瘤：子宮。梭形平滑肌細胞構成，互相編織呈束狀或柵欄狀，核長桿狀，兩端鈍圓。

※平滑肌肉瘤：子宮及胃腸，中老年多見；肉瘤細胞異型性輕重不等，核分裂像對判斷惡性程度有重要意義。核分裂像>10個/50HPF表明惡性。

免疫組化：desmin(結蛋白)，actin(肌動蛋白)4腫瘤-B平滑肌瘤與平滑肌肉瘤4腫瘤-B表5-10癌與肉瘤的區(qū)別組織來源發(fā)病率、年齡大體特點組織學特點網狀纖維染色免疫組化特點轉移途徑/方式4腫瘤-B骨軟骨瘤骨巨細胞瘤骨肉瘤軟骨肉瘤4腫瘤-B毛細血管瘤

海綿狀血管瘤

海綿狀淋巴管瘤4腫瘤-B神經外胚葉腫瘤良性色素痣：皮內痣、交界痣、混合痣