治療充血性心力衰竭藥課件

5、治療慢性心功能不全的藥物治療充血性心力衰竭藥

5、治療慢性心功能不全的藥物第一節(jié)概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF由于不同原因引起的心臟損害，導(dǎo)致心排血量減少和心室充盈壓升高，是以組織血液灌注不足及肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血為主要特征的綜合征。5、治療慢性心功能不全的藥物慢性心功能不全癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血

呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心源性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退

靜脈系統(tǒng)淤血5、治療慢性心功能不全的藥物一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負(fù)荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）

后負(fù)荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）

②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）

③血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.5、治療慢性心功能不全的藥物2、結(jié)構(gòu)變化

①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數(shù)量）

②心肌細胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）5、治療慢性心功能不全的藥物二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負(fù)荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

5、治療慢性心功能不全的藥物

4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu)

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促進炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用

6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴張血管（多為有益）5、治療慢性心功能不全的藥物三、

受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化1.

1受體下調(diào)，密度2.

1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs

心臟對

受體激動藥敏感性，cAMP

阻斷藥治療CHF的依據(jù)5、治療慢性心功能不全的藥物四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

5、治療慢性心功能不全的藥物五、治療CHF藥物的分類

1、強心苷類：地高辛等

2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

3、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

4、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

5、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7、其他（非強心苷類正性肌力藥）：磷酸二酯酶抑制藥（米力農(nóng)、維司力農(nóng)等）、β受體激動藥等5、治療慢性心功能不全的藥物第二節(jié)常用藥物

強心苷類（Cardiacglycosides，1775)

來源于植物洋地黃毒苷

地高辛毛花苷-C

毒毛旋花子苷-K5、治療慢性心功能不全的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

強心苷=苷元＋糖

甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)葡萄糖、稀有糖5、治療慢性心功能不全的藥物構(gòu)效關(guān)系

1.苷元：是強心苷作用的關(guān)鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效

②C14位β–羥基（強心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效）

④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學(xué)（

OH多極性高）毒毛花苷-K（4個“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個“OH”）慢效、長效數(shù)目作用加強稀有糖維持久

2.糖5、治療慢性心功能不全的藥物一、藥理作用

(一）對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細胞）收縮加強、敏捷

表現(xiàn)：①心臟左室壓力上升最大速度（dp/dtmax)②心肌最大收縮速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）

③左室功能曲線左移、上升（見圖）5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物結(jié)果：

（1）衰竭心臟輸出量衰心心收縮力CO

交感張力外阻

惡性循環(huán)，CO進一步減少強心苷5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物（2）不增加/降低心肌氧耗量，衰心工作效率[

]

①室壁張力T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑）

②心率

③收縮時間④心肌收縮力

心肌耗氧因素強心苷作功

耗氧量5、治療慢性心功能不全的藥物強心苷作用機制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位細胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物對心率的影響減慢CHF心率（負(fù)性頻率）反射性興奮迷走神經(jīng)直接增敏竇、弓壓力感受器和興奮迷走神經(jīng)5、治療慢性心功能不全的藥物對心肌電生理的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低

增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短

縮短5、治療慢性心功能不全的藥物4.對心電圖的影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚鉤狀

P-R間期延長（房室傳導(dǎo)減慢）

Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長（心率）

中毒量：各種心律失常5、治療慢性心功能不全的藥物對神經(jīng)及內(nèi)分泌的影響治療量

反射性興奮迷走N

敏化心肌對乙酰膽堿的反應(yīng)性及對迷走N的直接興奮作用降低血漿腎素及NE水平，升高心鈉素水平中毒量

直接興奮交感神經(jīng)中樞和外周交感神經(jīng)興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)5、治療慢性心功能不全的藥物（二）對腎臟的作用

強心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加5、治療慢性心功能不全的藥物二、體內(nèi)過程

洋地黃極性最低、脂溶性最高，吸收好，大多經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出，也有相當(dāng)一部分經(jīng)膽道排出而形成肝腸循環(huán)，作用維持時間長，屬長效強心苷中效類的地高辛口服生物利用個體差異大。地高辛大部分以原形經(jīng)腎臟排出，腎功能不良者應(yīng)適當(dāng)減量毛花苷C、毒毛旋花子苷K脂溶性低，口服吸收甚少，需靜脈給藥，絕大部分以原形經(jīng)腎臟排出，顯效快，作用維持時間短，屬短效類5、治療慢性心功能不全的藥物三、臨床應(yīng)用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動力學(xué)，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質(zhì)量。對CHF伴心房纖顫者療效最佳對高血壓、先天性心臟病、心瓣膜病等引起的CHF療效好對繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢、VitB1缺乏癥的CHF療效較差對肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷或活動性心肌炎的CHF療效差且易發(fā)生中毒對嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎等左室充盈障礙的CHF無效

5、治療慢性心功能不全的藥物2.心律失常

心房顫動：抑制竇房結(jié)，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率

心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

陣發(fā)性室上性心動過速5、治療慢性心功能不全的藥物四、不良反應(yīng)

1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、失眠、譫妄色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：快速型心律失常（室早、室顫）、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩

胞內(nèi)Ca2+

后除極觸發(fā)活動胞內(nèi)K+

最大舒張電位自律性傳導(dǎo)心律失常

強心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

5、治療慢性心功能不全的藥物中毒救治：

1.停藥

2.血K+

應(yīng)補K+

（口服或靜滴）

3.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結(jié)合）

利多卡因

4.心動過緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品）

5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）5、治療慢性心功能不全的藥物五、藥物相互作用

1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮

提高地高辛血濃度

3、苯妥英鈉地高辛濃度4、排鉀利尿藥可促發(fā)強心苷中毒5、治療慢性心功能不全的藥物全效量法（短期內(nèi)給全效量，即有

效控制癥狀的足夠劑量，后每日給

維持量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達20％）

每日維持量給藥方法地高辛全效量0.25mgtid×2

維持量0.25mg

/天每日維持量0.25mg

/天，6－7天達穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法5、治療慢性心功能不全的藥物血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）5、治療慢性心功能不全的藥物血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細胞增殖ACE抑制劑5、治療慢性心功能不全的藥物1、治療CHF的作用機制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

減少緩激肽的降解緩激肽①擴張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴張冠脈，增加冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NE釋放和ET-1分泌，保護心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚5、治療慢性心功能不全的藥物逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制AngⅡ增加心肌細胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑①AngⅡ與AT1

結(jié)合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細胞內(nèi)Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細胞生長②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子促細胞生長③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細胞生長5、治療慢性心功能不全的藥物2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF

改善血流動力學(xué)，改善左心室功能提高運動耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率

為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用5、治療慢性心功能不全的藥物二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）5、治療慢性心功能不全的藥物利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利5、治療慢性心功能不全的藥物一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+

外周阻力后負(fù)荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀5、治療慢性心功能不全的藥物二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米5、治療慢性心功能不全的藥物血管擴張藥

硝酸酯類肼屈嗪、硝普鈉哌唑嗪

藥理作用－改善CHF的血流動力學(xué)；擴張靜脈回心血量，降低前負(fù)荷，緩解肺淤血癥狀擴張動脈降低外阻，降低后負(fù)荷，

CO,改善組織缺血5、治療慢性心功能不全的藥物注意事項：

1、降壓時反射性興奮交感神經(jīng)和激活

RAAS；不單用。

2、血壓不宜過度降低，不超過10-15mmHg。

3、硝酸酯類連續(xù)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象

4、不作為第一線藥，輔助性措施。

5、治療慢性心功能不全的藥物β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF

交感神經(jīng)活性增高心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調(diào)，細胞內(nèi)Ca2+減少，加劇