流行病學(xué)-第六章-實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)ExperimentalEpidemiology蘇靜

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系E-mail:sujing@本章提綱實(shí)驗(yàn)性研究概述臨床試驗(yàn)：現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)：總結(jié)（優(yōu)缺點(diǎn)，偏倚及其控制）概念設(shè)計(jì)原則研究方法概念研究方法?CopyrightbyJingSu第一節(jié)概述?CopyrightbyJingSu流行病學(xué)研究方法分類觀察性研究實(shí)驗(yàn)性研究理論性研究描述性研究分析性研究臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)理論流行病學(xué)流行病學(xué)方法學(xué)研究?CopyrightbyJingSu一、定義Prospectivestudyinwhichtheinvestigatormanipulatestheexposure(i.e.,intervention)toascertaintheeffectsoftheexposureontheoutcome

人為控制研究條件施加某因素或干預(yù)措施消除某因素對(duì)發(fā)生疾病有何影響實(shí)驗(yàn)性研究Experimentalstudy?CopyrightbyJingSu目標(biāo)人群對(duì)照組（對(duì)照措施）隨訪觀察結(jié)局+實(shí)驗(yàn)性研究原理示意圖試驗(yàn)組（干預(yù)措施）隨機(jī)分組樣本人群結(jié)局-結(jié)局+結(jié)局-?CopyrightbyJingSu二、基本特點(diǎn)前瞻性研究從干預(yù)到效應(yīng)

Prospective隨機(jī)分組控制偏倚

Randomized均衡可比的對(duì)照組

Controlled人為施加的干預(yù)措施

Interventional?CopyrightbyJingSuTypesofinterventionEXPOSURE:Drug,surgery,procedure,orothertherapyVaccineLifestyle/behavioralchangeCommunityprogramsScreeningtest?CopyrightbyJingSu

AllEXPERIMENTSareCOHORTStudies,butnotallCOHORTStudiesareEXPERIMENTS-Rothman,Epidemiology,AnIntroduction(p.60)?CopyrightbyJingSu三、主要類型Individuals =>individualtrialGroups =>

community (orgroup)trial個(gè)體試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)?CopyrightbyJingSu現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)/人群預(yù)防性試驗(yàn)fieldtrial:

降低發(fā)病率/初級(jí)預(yù)防健康人日常服用抗氧化劑是否可防止血管硬化？一種新的疫苗是否能降低高危人群感染HIV的幾率？減少體重是否有助于中年成人降低高血壓的風(fēng)險(xiǎn)？?CopyrightbyJingSu治療性研究clinicaltrial:

消除癥狀、防止復(fù)發(fā)、降低死亡率/二級(jí)預(yù)防布洛芬是否比阿司匹林更有效地減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀？低脂飲食是否有助于防止乳腺癌的復(fù)發(fā)？ACE抑制劑是否可降低充血性心理衰竭病人的死亡率？?CopyrightbyJingSu社區(qū)性試驗(yàn)community(group)trial:

從群體水平評(píng)價(jià)干預(yù)的效果在中學(xué)生進(jìn)行的預(yù)防吸煙活動(dòng)是否可防止學(xué)生們開始抽煙？社區(qū)供水加氟是否可降低齲齒？有關(guān)座椅安全帶的法律法規(guī)是否可減少開車時(shí)因使用移動(dòng)電話造成的傷亡？?CopyrightbyJingSu四、主要用途驗(yàn)證病因假設(shè)評(píng)價(jià)疾病防制效果實(shí)驗(yàn)性研究的病因推斷能力是最強(qiáng)的！?CopyrightbyJingSu第二節(jié)

臨床試驗(yàn)

Clinicaltrial?CopyrightbyJingSu臨床試驗(yàn)又稱治療試驗(yàn)（therapeutictrial）用于評(píng)價(jià)臨床治療措施（藥物或治療方案）對(duì)病人的臨床療效和安全性臨床療效評(píng)價(jià)是通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)（Design）、精確的測(cè)量（Measurement），然后對(duì)療效作出真實(shí)、客觀的評(píng)價(jià)（Evaluation）研究主要內(nèi)容:Patient,Intervention,Comparison,Outcome一、概述和目的?CopyrightbyJingSu臨床試驗(yàn)的主要用途

新藥臨床試驗(yàn)不同藥物或治療方案的實(shí)際效果比較診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究?CopyrightbyJingSuⅠ期臨床試驗(yàn)（phaseⅠclinicaltrial）：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)（phaseⅡclinicaltrial）：RCT，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全性，推薦臨床用藥劑量二、新藥臨床試驗(yàn)的分期《藥品注冊(cè)管理辦法》?CopyrightbyJingSu

Ⅲ期臨床試驗(yàn)（phaseⅢclinicaltrial）：MulticenterRCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，收集安全用藥信息

Ⅳ期臨床試驗(yàn)（phaseⅣclinicaltrial）：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)，獲得廣泛使用后不同人群的長(zhǎng)期使用效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的發(fā)生率?CopyrightbyJingSu臨床試驗(yàn)研究的重要性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接應(yīng)用于人體需要對(duì)新藥或者新治療措的安全性和有效性進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，否則將可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果例如:20世紀(jì)50-60年代發(fā)生的反應(yīng)停事件?CopyrightbyJingSu三、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)屬實(shí)驗(yàn)性研究

Experimental研究對(duì)象具有特殊性

Individualdifference必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題

Ethicsconsiderations科學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

?CopyrightbyJingSu屬實(shí)驗(yàn)性研究臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則對(duì)照Control/Comparisongroup隨機(jī)化Randomization盲法Blinding重復(fù)

Repetition?CopyrightbyJingSu研究對(duì)象具有特殊性不同病人個(gè)體遺傳背景、社會(huì)環(huán)境不同，其疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)治療的反應(yīng)可能存在顯著差異應(yīng)對(duì)：隨機(jī)化分組，盲法觀察研究對(duì)象的個(gè)體差異可影響研究的依從性及治療效果?CopyrightbyJingSu必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言

人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則知情同意Informedconsent

（尊重）

研究類型、研究?jī)?nèi)容、可能的風(fēng)險(xiǎn)與利益、隨機(jī)化和盲法的實(shí)施、可中途退出的權(quán)力、可知曉相關(guān)研究結(jié)果的權(quán)力?CopyrightbyJingSu有益無害（行善）臨床試驗(yàn)不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心理上的傷害公正公平臨床試驗(yàn)應(yīng)該公平和公正，不損害研究對(duì)象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突?CopyrightbyJingSu科學(xué)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性重復(fù)性實(shí)用性?CopyrightbyJingSu四、隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)實(shí)施設(shè)計(jì)步驟明確研究目的，制訂試驗(yàn)計(jì)劃選擇研究對(duì)象估計(jì)樣本含量設(shè)立對(duì)照隨機(jī)分組盲法的應(yīng)用數(shù)據(jù)的整理與分析?CopyrightbyJingSu1、明確實(shí)驗(yàn)研究目的，制訂試驗(yàn)計(jì)劃單純驗(yàn)證病因？考核評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果？治療性實(shí)驗(yàn)？控制個(gè)體發(fā)病？控制疾病流行？原則：一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問題

1）要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問題?CopyrightbyJingSu2）明確實(shí)驗(yàn)對(duì)象的具體要求和來源3）明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)4）確定觀察時(shí)間及資料收集方案5）制定完整的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃可參考隊(duì)列研究設(shè)計(jì)實(shí)施要點(diǎn)?CopyrightbyJingSu

根據(jù)研究目的選擇研究人群（實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組）

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確

選擇研究對(duì)象的主要原則2、選擇研究對(duì)象入選對(duì)象應(yīng)能從試驗(yàn)中收益盡可能選擇癥狀和體征明顯的對(duì)象，較弱的效應(yīng)可適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間盡量不選擇弱勢(shì)/脆弱人群（婦女、兒童、囚犯等）盡量選擇依從性高的對(duì)象?CopyrightbyJingSu

樣本含量決定因素試驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)值差異的大小指標(biāo)的變異度σ

檢驗(yàn)的顯著性水平（α）和檢驗(yàn)效率（1-β）

單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)3、估計(jì)樣本含量?CopyrightbyJingSu計(jì)算公式：計(jì)數(shù)資料：計(jì)量資料：同隊(duì)列研究計(jì)數(shù)資料?CopyrightbyJingSu考慮失訪(losstofollowup)，增加10～20％作為實(shí)際樣本量根據(jù)研究需要，確定α和β的大小?CopyrightbyJingSu樣本量的重要性樣本量太小無法有效的隨機(jī)分組，導(dǎo)致試驗(yàn)組和對(duì)照組可比性變差試驗(yàn)結(jié)果的區(qū)間值過大，精確度差結(jié)果把握度變低樣本量太大增加不必要的工作量，浪費(fèi)時(shí)間、人力、物力，提供過多而又無臨床應(yīng)用價(jià)值的信息?CopyrightbyJingSu4、設(shè)立對(duì)照：排除其他因素的影響安慰劑對(duì)照或陰性對(duì)照

placebocontrol/negativecontrol標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照或陽性對(duì)照

standardcontrol/positivecontrol交叉對(duì)照crossovercontrol互相對(duì)照

mutualcontrol自身對(duì)照self-control?CopyrightbyJingSu對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的基本條件要均衡可比兩組成員的易感性要有可比性兩組成員感染疾病的機(jī)會(huì)要可比兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致對(duì)兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視最好用“雙盲法”處理實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組5、隨機(jī)分組對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在各方面都要均衡可比！?CopyrightbyJingSu簡(jiǎn)單隨機(jī)化

SimpleRandomization?CopyrightbyJingSu區(qū)組隨機(jī)化

BlockRandomization-將試驗(yàn)對(duì)象按相近的條件分成若干區(qū)組，使每區(qū)組內(nèi)差異最小，而區(qū)組間差異最大，然后區(qū)組內(nèi)成員再隨機(jī)分到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組-適用于試驗(yàn)人數(shù)較少而影響因素較多的情況，可使試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性提高?CopyrightbyJingSu分層隨機(jī)化

StratifiedRandomization

CategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist?CopyrightbyJingSu概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果目的：控制信息偏倚種類：受試者、研究者、設(shè)計(jì)和資料分析者

1、開放試驗(yàn)（opentrial）

2、單盲試驗(yàn)（singleblindtrial）

3、雙盲試驗(yàn)（doubleblindtrial）

4、三盲試驗(yàn)（tripleblindtrial）6、盲法blinding的應(yīng)用?CopyrightbyJingSu單盲臨床試驗(yàn)singleblindtrial研究對(duì)象（病人）被盲，但觀察者和資料收集分析者知道優(yōu)點(diǎn)避免來自研究對(duì)象的偏倚有利于試驗(yàn)的安全性缺點(diǎn)不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚?CopyrightbyJingSu雙盲臨床試驗(yàn)doubleblindtrial研究對(duì)象和觀察者都不知道分組情況，不知道研究對(duì)象接收的處理措施比較復(fù)雜，實(shí)施有一定的困難注意點(diǎn)：不適用于危重病人制劑應(yīng)防止破密

保證安全性?CopyrightbyJingSu三盲臨床試驗(yàn)tripleblindtrial研究對(duì)象、觀察者和資料分析者均不知道研究對(duì)象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道35?CopyrightbyJingSu開放試驗(yàn)opentrial

研究對(duì)象和研究者均知道試驗(yàn)組和對(duì)照組的分組情況，試驗(yàn)公開進(jìn)行多適用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗(yàn)，例如，改變生活習(xí)慣(包括飲食、鍛煉、吸煙等)的干預(yù)效果的觀察優(yōu)點(diǎn):易于設(shè)計(jì)和實(shí)施，研究者了解分組情況，便于對(duì)研究對(duì)象及時(shí)作出處理缺點(diǎn):容易產(chǎn)生偏倚

?CopyrightbyJingSu1）資料收集病例報(bào)告表

casereportform,CRF按照試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，記錄每一名受試者在試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)，收集具有可靠性、完整性和可比性的資料為防止出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進(jìn)行全程質(zhì)量控制7、資料的收集、整理與分析?CopyrightbyJingSu2）資料整理仔細(xì)核對(duì)資料確定評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等注意不合格對(duì)象，不依從對(duì)象，失訪對(duì)象處理?CopyrightbyJingSu不依從noncompliance處理A治療（試驗(yàn)組）B治療（對(duì)照組）實(shí)際依從情況未完成/改B治療完成完成未完成/改A治療整理分組1234隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果退出withdrawal脫落drop-out加入drop-in?CopyrightbyJingSuA治療（試驗(yàn)組）B治療（對(duì)照組）實(shí)際依從情況未完成/改B治療完成完成未完成/改A治療整理分組1234意向性分析

ITT分析intention-to-treatanalysis

按照原方案分組分析數(shù)據(jù)比較實(shí)驗(yàn)組（1+2）和對(duì)照組（3+4）

-較保守，低估真實(shí)效應(yīng)

-對(duì)象經(jīng)過隨機(jī)分組，可比性好?CopyrightbyJingSuA治療（試驗(yàn)組）B治療（對(duì)照組）實(shí)際依從情況未完成/改B治療完成完成未完成/改A治療整理分組1234遵循研究方案分析

PP分析perprotocolanalysis

分析實(shí)際遵循方案的2和3組，不分析1和4組接受干預(yù)措施分析

按實(shí)際接受干預(yù)措施分析數(shù)據(jù)比較A治療組（2+4）和B治療組（1+3）-可分析實(shí)際效應(yīng)-不能體現(xiàn)隨機(jī)化分組的作用?CopyrightbyJingSu3）資料分析與隊(duì)列研究同理，比較治療組和對(duì)照組的事件發(fā)生率，計(jì)算RR,AR等指標(biāo)★自學(xué)內(nèi)容：p116-p117，常用的臨床試驗(yàn)指標(biāo)計(jì)算，思考一下，哪些指標(biāo)和隊(duì)列研究中的RR，AR，ARP是相同的性質(zhì)?CopyrightbyJingSu五、臨床試驗(yàn)的偏倚及其控制有些測(cè)試指標(biāo)，如血壓或其他生理指標(biāo)，在初試時(shí)有些患者可以在異常水平（升高或降低），然而在沒有干預(yù)的情況下，再次測(cè)試又回復(fù)到正常水平，這種現(xiàn)象稱為向均數(shù)回歸?？赏ㄟ^多次測(cè)量取平均值排除1、向均數(shù)回歸（regressiontothemean）?CopyrightbyJingSu2、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）社會(huì)學(xué)或管理學(xué)：由于受到額外的關(guān)注而引起績(jī)效或努力上升的情況稱為“霍桑效應(yīng)”醫(yī)學(xué)：指某些病人因喜歡、迷信或厭惡某經(jīng)治醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生正負(fù)兩方面的影響?CopyrightbyJingSu安慰劑效應(yīng)，是指在治療中向病人提供安慰劑、由治療的期望而造成的癥狀減輕或病情的好轉(zhuǎn)，屬于暗示效應(yīng)藥物的安慰劑效應(yīng)是通過服藥者心理-生理的相互作用而產(chǎn)生效果的，既有加強(qiáng)藥物生理效應(yīng)的一面，又有削弱生理效應(yīng)的一面不僅是安慰劑，所有真實(shí)的藥物也都具有不同程度的“安慰劑效應(yīng)”3、安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）?CopyrightbyJingSu4、失訪(losstofollow-up)5、干擾和沾染(interference&contamination)干擾：指實(shí)驗(yàn)組額外地接受了與實(shí)驗(yàn)效應(yīng)一致的其他處理措施，會(huì)擴(kuò)大差異沾染：指對(duì)照組意外地接受了實(shí)驗(yàn)組的處理措施，會(huì)縮小差異?CopyrightbyJingSu第三節(jié)

現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)?CopyrightbyJingSu常見現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以整群為單位進(jìn)行隨機(jī)分組容易實(shí)施抽樣誤差大，樣本量大類實(shí)驗(yàn)

?CopyrightbyJingSu真實(shí)驗(yàn)vs.類實(shí)驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)(quasi-experiment)真實(shí)驗(yàn)(trueexperiment)對(duì)照前瞻干預(yù)隨機(jī)真實(shí)驗(yàn)：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)randomizedcontroll