成人急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范成人急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（xx年版）一.概述急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL），是一種常見(jiàn)的惡性血液病，生物學(xué)特征多樣而臨床異質(zhì)性很大，以骨髓和淋巴組織中不成熟淋巴細(xì)胞的異常增殖和聚集為特點(diǎn)。ALL占所有白血病的15％，約占急性白血病的30%~40%。發(fā)病率在美國(guó)白人中為1.5/10萬(wàn)，黑人為0.8/10萬(wàn)；男女之比為1.4:1。我國(guó)1986年白血病流行病學(xué)調(diào)查研究顯示我國(guó)的ALL發(fā)病率為0.69/10萬(wàn)。美國(guó)統(tǒng)計(jì)資料顯示75%的患者46；高超二倍體指染色體數(shù)量>50，往往提示較好的預(yù)后。超二倍體往往指出現(xiàn)額外的4.6.10.14.18和21號(hào)染色體等。染色體數(shù)目50條染色體）t（10；14），t（14q11-q13），t（12；21）中等正常核型，其他非良好/不良核型中等-不良t（1；19），abn（9p），del（6q）不良t（9；22），t（4；11），-7，+8，abn（11q23）低二倍體.復(fù)雜核型，t（8；14）（四）ALL的形態(tài)學(xué).免疫學(xué).細(xì)胞遺傳學(xué).基因分型（MICM分型）1985年4月由VandenBergh等在比利時(shí)組成了第一個(gè)MIC（形態(tài)學(xué).免疫學(xué).細(xì)胞遺傳學(xué)）研究協(xié)作組，討論并制定了ALL的MIC分型。高分辨染色體分帶技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使ALL分型又前進(jìn)了一步，出現(xiàn)了MICM分型（形態(tài)學(xué).免疫學(xué).細(xì)胞遺傳學(xué)及基因分型，表5.6）。它對(duì)于判斷預(yù)后.指導(dǎo)治療及微量殘留白血病細(xì)胞的檢測(cè)有重要意義。表5B-ALL的MICM分型細(xì)胞標(biāo)志FAB基因亞型核型CD19TdTIaCD10CyIgSmIg形態(tài)學(xué)異常早B前體-ALLa+++ALL++++L1.L2普通型ALL6q-普通型ALL近單倍體普通型ALLt或del（12p）普通型ALLt（9；22）BCR/ABL前B-ALL++++c+ALLt（1；19）E2A/PBX1前B-ALLt（9；22）BCR/ABLB細(xì)胞ALL+注：a.過(guò)去稱(chēng)為裸細(xì)胞-ALLb.在T-ALL，t（9；22）少見(jiàn)。c.很少數(shù)病例CD10（即cALLA抗原）也可陽(yáng)性。d.單個(gè)輕鏈。表6T-ALL的MICM分型細(xì)胞標(biāo)志aFAB基因亞型核型CD7CD2bTdT形態(tài)學(xué)異常早T-前體ALL+前體ALLt或del（9p）T細(xì)胞ALLc+++L1.L2T細(xì)胞ALLt（11；14）RHOM/TCRDt（1；14）TAL1/TCRDt（7；11）TCRB/RHOM2t（7；19）TCRB/LYL1t（10；14）HOX11/TCRDt（8；14）MYC/TCRAt（7；10）TCRB/HOX11t（1；7）LCK/TCRB6q-注：a.少部分（6%-10%）病例可有Ia及CD10表達(dá)。b.用單克隆抗體（T11）或E玫瑰花結(jié)。c.有些病例對(duì)皮質(zhì)胸腺細(xì)胞標(biāo)志（CD1.T6）也可陽(yáng)性。（五）WHO分型急性白血?。╝cuteleukemiaAL）的高度異質(zhì)性客觀上要求診斷和分型應(yīng)該綜合考慮病因.致病機(jī)制.臨床表現(xiàn).細(xì)胞形態(tài).免疫表型.遺傳學(xué)特征.治療和預(yù)后等各種疾病要素。1995年至1997年，世界衛(wèi)生組織（WHO）召集世界各地著名的臨床血液學(xué)家和病理學(xué)家，在修訂的歐洲-美國(guó)淋巴組織腫瘤分類(lèi)（revisedEuropeanandAmericanclassificationoflymphoidneoplasms，REAL）的基礎(chǔ)上，共同制定了包括AL在內(nèi)的造血和淋巴組織腫瘤的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，并于2001年正式發(fā)表。WHO診斷分型標(biāo)準(zhǔn)突出了細(xì)胞分子遺傳學(xué)異常在疾病診斷和分型中的作用，結(jié)合病史.形態(tài).細(xì)胞化學(xué)和免疫表型等來(lái)界定病種。xx年又做了修訂。但自xx年WHO更新造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)后，許多與AL相關(guān)的獨(dú)特生物標(biāo)志物相繼被發(fā)現(xiàn)，這些生物標(biāo)志物絕大部分來(lái)源于基因表達(dá)分析和二代測(cè)序，顯著地改善了WHO分類(lèi)中亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及與預(yù)后的相關(guān)性。于是在xx年春，由100位國(guó)際病理學(xué)家.血液病學(xué)家.腫瘤科醫(yī)師和遺傳學(xué)家組成的臨床顧問(wèn)委員會(huì)提出了新的修改意見(jiàn)。修訂版仍遵循舊分類(lèi)的原則，按形態(tài)學(xué).免疫表型.細(xì)胞遺傳學(xué)和分子基因來(lái)定義具有臨床意義的獨(dú)立病種。因此，xx年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)僅是對(duì)原有類(lèi)型做了必要的修正和補(bǔ)充，增加了近年來(lái)被認(rèn)識(shí)和明確的新類(lèi)型。下面將詳細(xì)介紹xx版AL的WHO診斷分型及各分類(lèi)亞型的形態(tài)學(xué).免疫表型和遺傳學(xué)特征（表7）。表7WHO淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤分型xx版ALLB淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤ALL，非特指型ALL伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1ALL伴t（v；11q23.3）；KMT2AALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1ALL伴超二倍體核型ALL伴亞二倍體核型ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGHALL伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1暫定分型：BCR-ABL1樣ALLa暫定分型：伴21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增的B-ALLaT淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤暫定分型：早期前T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病a暫定分型：自然殺傷（NK）細(xì)胞—淋巴母細(xì)胞白血病a注：1）a為新增加分型。2）ALL=B淋巴母細(xì)胞白血病。1.ALL，非特指型B-ALL患者有貧血.中性粒細(xì)胞和血小板減少，常見(jiàn)肝.脾和淋巴結(jié)腫大。兒童B-ALL的CR率>95%，治愈率約為80%，但成人CR率較低，僅為60%～85%，治愈率10歲.WBC數(shù)高.浸潤(rùn)者誘導(dǎo)治療預(yù)后不佳。（1）形態(tài)學(xué)：細(xì)胞體積小者，胞質(zhì)稀少，核染色質(zhì)凝聚，核仁不明顯；體積大的胞質(zhì)量中等，淡藍(lán)或灰藍(lán)色；核染色質(zhì)彌散，可有多個(gè)明顯的核仁。有的胞質(zhì)有偽足，稱(chēng)“手鏡細(xì)胞”。細(xì)胞化學(xué)染色在ALL診斷中的價(jià)值不如在AML大。原始淋巴細(xì)胞MPO陰性。如果胞質(zhì)有顆粒，SBB染色可以呈淡灰色，強(qiáng)度不及AML。PAS陽(yáng)性，通常為粗大顆粒或呈塊狀。NSE染色在胞質(zhì)中呈多點(diǎn)狀分布，或位于高爾基復(fù)合體區(qū)，氟化鈉抑制程度不一。（2）免疫表型：表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記CD19.cCD79a和cCD22，但其中單獨(dú)一個(gè)陽(yáng)性不能認(rèn)定為B細(xì)胞。如果熒光強(qiáng)度高，則有利于B細(xì)胞來(lái)源的判斷。多數(shù)患者原始淋巴細(xì)胞表達(dá)CD10.sCD22.cCD24，PAX5及TdT陽(yáng)性。CD20和CD34表達(dá)程度不一，CD10可陰性。髓系標(biāo)記陽(yáng)性并不能除外B-ALL。CD79a和PAX5是最常用來(lái)表明B細(xì)胞分化的標(biāo)記。但有的T-ALL患者可以表達(dá)CD79a，伴t（8；21）的AML的PAX5也可以陽(yáng)性?？筂PO抗體免疫組化染色陰性，可以除外AML和B/My雙表型AL。B系原始淋巴細(xì)胞分化程度與臨床和遺傳學(xué)異常有關(guān)。Pro-B-ALL表達(dá)CD19.cCD79a.cCD22和TdT，而中間階段即普通型ALL表達(dá)CD10，Pre-B-ALL則陽(yáng)性。B-ALL通常不表達(dá)SIg。但SIg陽(yáng)性，只要其他表型.形態(tài)和遺傳特征符合，并不能除外B-ALL。免疫表型分析也是區(qū)分正常B祖細(xì)胞與B-ALL治療后微小殘留病變（MRD）的重要手段。在流式細(xì)胞儀免疫表型分析圖上，前者CD20等B細(xì)胞成熟標(biāo)記表達(dá)呈由弱到強(qiáng)的連續(xù)分布，不同抗原之間表達(dá)是協(xié)調(diào)的。但在B-ALL細(xì)胞中，這些標(biāo)記（如CD10.CD45.CD38.CD58和TdT等）的表達(dá)強(qiáng)度比較一致，或過(guò)強(qiáng)或過(guò)弱，圖形上聚集成團(tuán)，且不同抗原間表達(dá)不協(xié)調(diào)，呈絮亂之象。（3）遺傳學(xué)：幾乎所有B-ALL患者IgH基因呈現(xiàn)DJ單克隆重排，70%的患者TCR也呈單克隆重排。遺傳學(xué)異常有多種，常見(jiàn)的是6q.9p和12p缺失，但是對(duì)預(yù)后沒(méi)有影響。t（17；19）和21號(hào)染色體上RUNX1基因擴(kuò)增者占ALL的5%，此類(lèi)患者預(yù)后不良。2.ALL伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常（1）ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1在兒童中發(fā)病率較低，占兒童ALL的2%～4%，隨著年齡的增加，發(fā)病率也增加，占成人ALL的25%。本型在各年齡段的預(yù)后都是最差的。形態(tài)與其他類(lèi)型ALL相同。典型的此類(lèi)患者表達(dá)CD10.CD19和TdT，常同時(shí)表達(dá)髓系抗原CD13和CD33。一般不表達(dá)CD117。但至少在成人中CD25的表達(dá)與此類(lèi)ALL高度密切相關(guān)。t（9；22）的ALL很少為T(mén)細(xì)胞表型。具有t（9；22）易位的患者的生存期明顯短于t（9；22）易位陰性的患者。在兒童和成人中如果為t（9；22）易位陽(yáng)性，應(yīng)采取更積極的治療措施，如HSCT。（2）ALL伴t（v；11q23.3）；KMT2A重排主要見(jiàn)于1歲以?xún)?nèi)的嬰兒，其他兒童較少見(jiàn)。在成人階段發(fā)病又增加。臨床上患者就診時(shí)外周血WBC數(shù)常>100×109/L，易累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。形態(tài)與其他類(lèi)型ALL相似。CD19.CD15和NG2陽(yáng)性，但CD10和CD24陰性。KMT2A通常與4q21的AF4.19p13的ENL和9p22的AF9發(fā)生易位。有些遺傳學(xué)異常并非本型特異，如KMT2A-ENL也見(jiàn)于T-ALL，典型的KMT2A-AF9見(jiàn)于AML。FLT3常過(guò)度表達(dá)。具有11q23易位的患者預(yù)后極差，臨床上歸為高危組。（3）ALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1兒童常見(jiàn)，占兒童B-ALL的25%，但未在嬰幼兒中見(jiàn)到，在較大兒童中發(fā)病也減少，成人罕見(jiàn)。臨床表現(xiàn).形態(tài)及細(xì)胞化學(xué)特征同其他類(lèi)型ALL。原始細(xì)胞表達(dá)CD19和CD10，CD34也常陽(yáng)性。CD9.CD20和CD66c陰性，這是相對(duì)特異性的特點(diǎn)。經(jīng)常表達(dá)髓系抗原，尤其是CD13，但不意味著是混合白血病。融合蛋白ETV6-RUNX1以顯性負(fù)調(diào)控的方式抑制轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的功能。本型預(yù)后良好，兒童的治愈率>90%，尤其是當(dāng)患者沒(méi)有其他不良預(yù)后因素（如>10歲.WBC高等）時(shí)，復(fù)發(fā)較其他類(lèi)型晚。（4）ALL伴超二倍體核型兒童常見(jiàn)，占B-ALL的25%。嬰幼兒患者少見(jiàn)，發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而下降，成人很少發(fā)病。臨床表現(xiàn)形態(tài)及細(xì)胞化學(xué)特征同其他類(lèi)型ALL相似。原始細(xì)胞CD19和CD10陽(yáng)性，多數(shù)CD34陽(yáng)性，CD45常為陰性。白血病細(xì)胞染色體數(shù)>50條，通常90%，尤其是4.10和17號(hào)染色體同時(shí)為三體者。（5）ALL伴亞二倍體核型白血病細(xì)胞染色體<46條，嚴(yán)格定義為<45甚至<44條染色體，可能更反映本病的本質(zhì)。染色體為24-31條為近單倍體.32-39條為低亞二倍體.40-45條為近二倍體。此類(lèi)白血病占所有ALL的5%，<45條者約占所有ALL的1%，兒童和成人均可見(jiàn)，但近單倍體（23～29條染色體）的患者主要見(jiàn)于兒童。臨床表現(xiàn).形態(tài)及細(xì)胞化學(xué)特征同其他類(lèi)型ALL相似。CD19和CD10常陽(yáng)性，無(wú)其他特殊表型。常規(guī)核型分析容易漏掉近單倍體或數(shù)目少的亞二倍體，亞二倍體B-ALL預(yù)后差。但相對(duì)而言，有44或45條染色體者預(yù)后最好，而近單倍體最差。（6）ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGH在ALL中占<1%，兒童和成人均可有，臨床上無(wú)特殊表現(xiàn)。形態(tài)上特別之處是嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)性增多，可能是IL-3產(chǎn)生過(guò)多所致。在BM原始細(xì)胞較低時(shí)，診斷可依據(jù)免疫分型和遺傳學(xué)異常而定。原始細(xì)胞表達(dá)CD19和CD10。如果患者的原始細(xì)胞較少，但具有此類(lèi)表型并發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多者強(qiáng)烈提示本病。（7）ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1占兒童ALL的6%，也可見(jiàn)于成人，但發(fā)病率低于兒童。典型表型為Pre-B-ALL，表達(dá)CD19.CD10和cμ，但不是所有的病例均為Pre-B-ALL表型。如果為cμ陽(yáng)性，原始細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)CD9，CD34一般為陰性，或者只有少數(shù)細(xì)胞表達(dá)低水平的CD34則提示為此類(lèi)白血病。文獻(xiàn)報(bào)道25%的病例具有t（1；19）（q23；p13.3）產(chǎn)生的TCF3-PBX1融合基因，本病的發(fā)生與TCF3-PBX1融合基因抑制正常轉(zhuǎn)錄因子E2A/TCF3和PBX1的功能相關(guān)。其臨床表現(xiàn).形態(tài)及細(xì)胞化學(xué)特征同其他類(lèi)型ALL相似，本型需要除外t（17；19）和超二倍體時(shí)伴隨的t（1；19）。前者預(yù)后差，后者易位的染色體雖然與本型完全相同，但涉及的基因不是E2A/TCF3和PBX1。（8）暫定分型：BCR-ABL1樣ALL（BCR-ABL1-likeALL）對(duì)于此種類(lèi)型AL的定義仍存在困難，xx年分別由兩個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)Ph陰性ALL的一種新型高危亞型，提出Ph樣ALL的概念，其基因表達(dá)譜與BCR-ABL1陽(yáng)性ALL類(lèi)似，伴有IKZFl或其他淋巴轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子缺失，臨床預(yù)后也相似，為一組高危疾病，故被稱(chēng)為Ph樣ALL（Ph1ikeALL或BCR/ABL1-likeALL）。現(xiàn)已逐漸認(rèn)識(shí)到Ph樣ALL雖然基因組水平的異常具有顯著的異質(zhì)性，但共同特征主要是細(xì)胞因子受體和激酶信號(hào)通路活化相關(guān)的分子異常，同時(shí)常伴有淋系發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的異常。此種類(lèi)型AL常提示預(yù)后不良，部分患者對(duì)TKIs治療有效。BCR-ABL1樣ALL共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位.激酶受體樣因子2（CRLF2）易位，還包括紅細(xì)胞生成素受體（EPOR）截短重排和激活等。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關(guān)。涉及酪氨酸激酶突變的易位可以累及ABL1基因（伙伴基因并非BCR基因）.ABL2.PDGFRB.NTRK3.TYK2.CSF1R和JAK2等，目前已報(bào)道30余種伴侶基因，其中EBF1-PDGFRB+ALL患者TKIs治療效果較好。BCR-ABL1樣ALL中IKZF1和CDKN2A/B缺