腎性貧血的規(guī)范治療

腎性貧血的規(guī)范治療新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎病科貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn):成人女性血紅蛋白(Hb)<120g/L,成人男性Hb<130g/L。滿足該條件即可診斷貧血。但應(yīng)考慮患者年齡、種族、居住地的海拔高度對(duì)Hb的影響。CKD1-5期的患者,如果成年女性Hb<110g/L,成年男性Hb<120g/L時(shí)均應(yīng)實(shí)施貧血檢查。腎性貧血的概念腎性貧血是指各種因素造成腎臟促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足或尿毒癥血漿中一些毒素物質(zhì)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血，是慢性腎臟病(CKD

)發(fā)展到終末期常見并發(fā)癥。成人CKD患者，男性Hb<13.0g/dl和女性<12.0g/dl，即可診斷為貧血CKD1-5期的患者均可以合并不同程度的貧血。43.林攀,等.復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2009,36(5):562-565.我國CKD患者貧血的發(fā)生率（%）Ⅰ期：GFR≥90ml/min/1.73m2Ⅱ期：60≤GFR≤89GFRml/min/1.73m2Ⅲ期：30≤GFR≤59ml/min/1.73m2Ⅳ期：15≤GFR≤29ml/min/1.73m2Ⅴ期：GFR＜15ml/min/1.73m2（%）P＜0.001中國CKD貧血患病率高，顯著增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，以KDIGO2012診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入上海25家醫(yī)院2420例CKD患者(18-75歲)，評(píng)估貧血患病率、知曉率和治療率1一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，患者來自KPNW登記，共入組8761例CKD患者，監(jiān)測(cè)患者全因死亡率、心血管住院率及終末期腎病發(fā)生率，旨在評(píng)估貧血與CKD結(jié)局的關(guān)系2LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.ThorpML,etal.Nephrology2009;14:240–246CKD1-5100806040200CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5不同分期的CKD患者的貧血患病率患病率（%）p＜0.00151.522.43051.179.290.29.425.020.015.010.05.011.011.812.312.813.2每100病人年的發(fā)生率0.0與無貧血組相比，CKD3或4期伴嚴(yán)重貧血患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高2死亡率增加5.27倍心血管住院率增加2.18倍ESRD發(fā)生率增加5.46倍13.513.914.515.84.02.61.31.31.00.80.50.40.40.323.415.59.67.67.45.96.25.34.86.517.014.512.611.610.311.38.59.010.18.9心血管住院死亡平均Hb(g/dL)ESRDZuoLetal.BloodPurification2016;42(1):33-43黃雯等.中國血液凈化2010;9(5):285-287PisoniRLetal.AmJKidneyDis2004;44(1):94-111起始治療Hb水平分布百分比穩(wěn)定透析患者Hb水平分布百分比CKD血透患者Hb達(dá)標(biāo)率（Hb≥11g/dL）超過40%的透析前患者直至Hb＜8g/dL才起始ESA治療157%的透析患者未達(dá)到Hb≥10g/dL1中國CKD貧血起始治療晚，治療達(dá)標(biāo)率低國際透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究（DOPPS）開始于1996年，納入澳大利亞、加拿大、日本、新西蘭、美國和7個(gè)歐洲國家≥18歲的血液透析患者，2011年收集中國血液透析橫斷面數(shù)據(jù)，共計(jì)納入中國血液透析患者1379例，2009-2011年納入北美及日本血透患者10947例，評(píng)估透析患者貧血情況根據(jù)北京市血透質(zhì)控和改進(jìn)中心提供的數(shù)據(jù)，闡釋2007年在北京市血液透析中心新增和長期維持性血透患者的血紅蛋白達(dá)標(biāo)情況56.8%43.2%56.8%43.2%Hb<8g/dLHb≥8g/dL中國2北京2美國373.0%42.8%21.3%41.7%21.4%12.0%9.0%15.9%10-12g/dL＞12g/dL8-9g/dL9-10g/dL＜8g/dL測(cè)量指標(biāo)中國(n=1,379)日本(n=1,586)北美

(n=5,100)Hb平均值

±SD,g/dL10.5±2.010.4±1.211.5±1.2Hb值范圍,g/dL<812.0%2.7%0.6%8–<99.0%7.6%2.1%9–<1015.9%24.1%6.6%10–1241.7%58.5%60.4%>1221.4%7.1%30.3%在透析患者中，中國仍有超過1/3的透析患者Hb<10g/dl1ZuoL,etal.BloodPurif.2016;42(1):33-43;DOPPS研究顯示即使大范圍（>90%）應(yīng)用ESA治療,中國仍有超過1/3的透析患者的Hb值低于10g/dL7國際透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究（DOPPS）是一項(xiàng)國際前瞻隊(duì)列研究，始于1996年，納入澳大利亞、加拿大、日本、新西蘭、美國和7個(gè)歐洲國家≥18歲的血液透析患者，2011年收集中國血液透析橫斷面數(shù)據(jù)，共計(jì)納入中國血透患者1379例，2009-2011年納入北美及日本血透患者10947例，評(píng)估透析患者貧血情況DOPPS=透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究;ESA=紅細(xì)胞生成刺激劑;LiY,etal.Medicine(Baltimore)2016.;95(24):e3872.非透析CKD患者貧血起始治療晚，治療率低，Hb達(dá)標(biāo)率僅8.2%1NDD-CKD患者接受治療率為44.9%,22.7%的患者在Hb<7g/dL時(shí)才開始治療8NDD-CKD患者貧血治療率及達(dá)標(biāo)率*一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，以KDIGO2012診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入上海25家醫(yī)院2420例CKD患者(18–75歲)，評(píng)估貧血患病率、知曉率和治療率情況。*達(dá)標(biāo)定義為Hb11-12g/dL;NDD=非透析依賴性9貧血是CKD常見并發(fā)癥正常人CKD1CKD2-3CKD4CKD5死亡診斷CKD治療檢出危險(xiǎn)因素延緩進(jìn)展準(zhǔn)備腎臟替代治療開始腎臟替代治療治療延緩進(jìn)展CKD進(jìn)程10CKD貧血的發(fā)生機(jī)制貧血感染營養(yǎng)不良鉛中毒炎癥失血RBC壽命縮短維生素缺乏繼發(fā)性甲旁抗囊性纖維性骨炎NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2006;47(Suppl3):S11-S146;AlleyneM,HorneMK,MillerJL.AmJMed.2008;121:943-948.;Weiss,G.andL.T.Goodnough(2005)."Anemiaofchronicdisease."NEnglJMed352(10):1011-23EPO缺乏/鐵缺乏CKD患者合并貧血的診斷思路貧血的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)KDIGO指南對(duì)腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)成人CKD患者，男性Hb<13.0g/dl和女性<12.0g/dl，即可診斷為貧血NCI對(duì)于貧血嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（2012）如下全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：血紅蛋白，MCV,MCH,MCHC,白細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；鐵儲(chǔ)備和鐵利用指標(biāo)：血清鐵蛋白濃度，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度；病情需要時(shí)，進(jìn)行維生素B12，葉酸，骨髓病理的檢查。評(píng)估貧血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)需排除以下：排除溶血性貧血和出血性貧血溶血消化道出血婦科疾病排除血液系統(tǒng)腫瘤排除營養(yǎng)不良性貧血CKD患者合并貧血的治療策略貧血的病因治療對(duì)于臨床上診斷為溶血性貧血、出血性貧血、血液系統(tǒng)腫瘤、營養(yǎng)不良性貧血的CKD患者,應(yīng)積極尋找病因,并治療原發(fā)疾病;特別是對(duì)于合并營養(yǎng)不良性貧血的CKD患者,首先依據(jù)病因給予鐵劑、葉酸及維生素B12治療,并觀察臨床療效,而不應(yīng)立即給予刺激紅細(xì)胞生成藥物(ESAs)治療。只有對(duì)于診斷腎性貧血,且考慮貧血的原因?yàn)镋PO缺乏的CKD患者才首先給予ESAs治療。KDIGO指南：監(jiān)測(cè)血色素的頻率CKD沒有貧血患者CKD3期：至少每年檢測(cè)1次HbCKD4-5期（非透析）：至少每年檢測(cè)2次HbCKD5期（透析）：至少每3個(gè)月檢測(cè)一次HbCKD有貧血患者CKD3-5期（非透析或腹透）：至少每3個(gè)月檢測(cè)一次HbCKD5期血透患者：至少每1個(gè)月檢測(cè)一次HbKDIGOPublicReviewDraftSeptember2011CKD貧血的靶目標(biāo)值主題KDOQI2006(2007UPDATE)ERBP2008CKD貧血的定義男性<13.5g/dL；女性<12.0g/dL男性<13.5g/dL；女性<12.0g/dL治療Hb靶值靶值11-12g/dL,不推薦Hb>13g/dL靶值11-12g/dL,不推薦Hb>13g/dL鐵狀態(tài)靶值TSAT(%)：下限≥20TSAT(%)：下限≥20SF(ng/mL)：下限:200HD-CKD；100NHD-CKD常規(guī)不超過500SF(ng/mL)：下限:200HD-CKD；100NHD-CKD常規(guī)不超過500中美治療腎性貧血患者的Hb靶目標(biāo)值CKD患者的Hb水平應(yīng)當(dāng)＞11.0g/dL成人CKD患者不建議應(yīng)用ESAs治療維持Hb>11.5g/dl所有成人患者，不建議刻意應(yīng)用ESAs將Hb升高至13.0g/dl以上KDIGO(2012)Hb＞11g/dL(Hct＞33%)，但不推薦Hb＞13g/dL以上依據(jù)患者年齡、透析方式、透析時(shí)間、ESA治療時(shí)間長短、生理需求以及是否并發(fā)其他心血管疾病等狀況進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整中國專家共識(shí)（2014）1.KDIGO2012.2.中國腎性貧血診斷與治療中國專家共識(shí).中華腎臟病雜志,2013,29(5)389-392.中國專家共識(shí)推薦早期應(yīng)用EPO治療貧血無論透析還是非透析的CKD患者，若間隔2周或者以上連續(xù)2次Hb檢測(cè)值均低于11g/dL，并除外鐵缺乏等其他貧血病因，應(yīng)實(shí)施rHuEPO治療。rHuEPO在腎性貧血中合理應(yīng)用的中國專家共識(shí)（2010版）促紅細(xì)胞生成素（EPO）唾液酸糖蛋白，分子量34kd

80-90%來源于腎臟，于腎臟近端小管基底側(cè)的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生約10-20%由肝臟產(chǎn)生骨髓某些巨噬細(xì)胞、脾、肺、腦、睪丸極少作用于骨髓，促進(jìn)紅細(xì)胞生成ESA類型第一代：重組人紅細(xì)胞生成素（半衰期6.8/8.8h±0.5h第二代：達(dá)依泊汀（半衰期25.3h±2.2h）第三代：持續(xù)性紅細(xì)胞生成素受體激活劑（甲氧聚二醇重組人促紅素注射液CERA）（半衰期130h）低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的紅細(xì)胞生成作用1AmJKidneyDis.2017Jun;69(6):815-826.231HIF提高二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）和十二指腸細(xì)胞色素

B（DcytB），增加腸道鐵（Fe）的吸收2轉(zhuǎn)鐵蛋白將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓中的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體3Fe從轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放到發(fā)育中的紅細(xì)胞中4HIF提高促紅細(xì)胞生成素（EPO）及其受體（EPO-R）水平，以及內(nèi)源性EPO的生成5HIF提高轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平，增加紅細(xì)胞對(duì)鐵的攝取6HIF促進(jìn)滿載血紅蛋白的全功能成熟紅細(xì)胞的生成7在結(jié)束約120天的平均壽命后，耗盡的紅細(xì)胞被肝臟清除，F(xiàn)e被重新吸收以便再次使用使用時(shí)機(jī)和途徑血透患者靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。皮下注射的藥效動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射,并可以延長有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時(shí)間,節(jié)省治療費(fèi)用（藥物劑量降低24%）。非透析和腹透患者建議皮下給藥。初始劑量ESAs皮下給藥:100～120U/(kg.W),每周2～3次;靜脈給藥:120～150U/(kg.W),每周3次。對(duì)于Hb<70g/L的患者,應(yīng)適當(dāng)增加初始劑量;對(duì)于非透析患者或殘存腎功能較好的透析患者,可適當(dāng)減少初始劑量;對(duì)于血壓偏高、伴有嚴(yán)重心血管事件、糖尿病的患者,應(yīng)盡可能從小劑量開始使用。EPO劑量使用和調(diào)整策略7.中國腎性貧血診斷與治療中國專家共識(shí).中華腎臟病雜志,2013,29(5)389-392.24.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì).中國血液凈化.2007,6(8):440-443.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)（2007）腎性貧血診斷和治療共識(shí)中國專家組（2013）劑量調(diào)整①初始治療Hb增長速度應(yīng)控制在每月10～20g/L范圍內(nèi)穩(wěn)定提高，4個(gè)月達(dá)到Hb靶目標(biāo)值；如每月Hb增長速度＜10g/L，除外其它貧血原因，應(yīng)增加使用劑量25%如每月Hb增長速度＞20g/L，應(yīng)減少使用劑量25%～50%，但不得停用；②維持治療階段的使用劑量約為誘導(dǎo)治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變＞10g/L，應(yīng)酌情增加或減少劑量25%①初始治療的Hb每月增加目標(biāo)是10～20g/L，應(yīng)避免4周內(nèi)血紅蛋白增幅超過20g/L；如Hb升高未達(dá)目標(biāo)值，劑量可增至每次20IU/kg體質(zhì)量，每周3次；Hb升高且接近130g/L時(shí)，應(yīng)將劑量降低約25%；如果在任意2周內(nèi)Hb水平升高超過10g/L，應(yīng)將劑量降低約25%②推薦在ESA治療4周后再調(diào)整劑量ESA劑量調(diào)整解讀：Hb變異性與CKD患者預(yù)后相關(guān)Yang等發(fā)現(xiàn)，Hb變異性每增加0.5、1、1.5g/dl，死亡率分別增加15%、33%、53%(JASN2007)Hb變異性增加的機(jī)制復(fù)雜，包括ESA、鐵缺乏、尿毒癥毒素、感染、腫瘤、衛(wèi)生政策等有關(guān)謹(jǐn)慎調(diào)整ESA劑量，避免Hb短期內(nèi)過快改變，是降低CKD患者死亡率的重要機(jī)制(NEJM2010)不良反應(yīng)應(yīng)用ESAs治療的CKD患者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血壓,特別是誘導(dǎo)治療階段;部分患者需要調(diào)整降壓治療方案,對(duì)于血液透析的患者可適當(dāng)增加超濾量、減少細(xì)胞外液體積。此外,ESAs治療期間,需要檢測(cè)血液透析患者血管通路狀況,注意血管通路阻塞的發(fā)生。ESAs治療后偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生,過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等少見。EPO導(dǎo)致高血壓的機(jī)制7.鄧?yán)麡s,等.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志.2006,7(5):275-278.8.IokaT,etal.ClinPharmacolTher.2009Aug;86(2):154-9.9.LiuY,etal.Hypertension.2011Aug,58(2):317-24.10.SchifflH,etal.EurJMedRes.1997,2(3):97-100血壓升高EPOEPO影響血管活性物質(zhì)水平(NO生成減少，ET-1和Ang-Ⅱ生成增多)截短的EPO受體與完整EPO受體的作用相反，使血管內(nèi)皮細(xì)胞中cGMP、NO生成減少TRPC5基因上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的平衡改變Hb達(dá)標(biāo)規(guī)范化管理EPO抵抗重組人促紅細(xì)胞生成素皮下注射達(dá)到300U/(kg#W)或靜脈注射達(dá)到500U/(kg·W)治療4個(gè)月后,Hb仍不能達(dá)到或維持靶目標(biāo)值,稱為EPO抵抗。EPO抵抗的常見原因鐵缺乏透析不充分炎癥性疾病營養(yǎng)不良維生素缺乏慢性失血甲狀旁腺功能亢進(jìn)纖維性骨炎鋁中毒血紅蛋白病惡性腫瘤ACEI/ARB和免疫抑制劑等藥物的使用EPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)溶血常見方案ESA

(紅細(xì)胞生產(chǎn)刺激因子）鐵劑治療（靜脈+口服）腎性貧血治療方案鐵劑治療指征：CKD貧血患者出現(xiàn)以下情況SF及TSAT水平處于絕對(duì)鐵缺乏，即TSAT＜20%，血透患者SF＜200ug/L，非透析和腹透患者SF＜100ug/L.SF在200--500ug/L間，和（或）TSAT＜30%時(shí)，如果HB有望升高，ESA有望降低，應(yīng)給予補(bǔ)鐵治療。原則上SF＞500ug/L不常規(guī)應(yīng)用靜脈鐵，但當(dāng)排除急性炎癥時(shí)，高劑量ESA仍不能改善貧血時(shí)，可試用鐵劑治療。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）≤30%，且鐵蛋白≤500μg/L，則推薦嘗試使用靜脈鐵劑治療。推薦在開始ESA治療前，如果可能的話，應(yīng)先處理所有可糾正的貧血原因（包括

鐵缺乏

和炎癥狀態(tài)）KDIGO鐵劑治療的靶目標(biāo)值血液透析患者:血清鐵蛋白>200Lg/L,且TSAT>20%。非透析患者或腹膜透析患者:血清鐵蛋白>100Lg/L,且TSAT>20%。給藥途徑和方法血液透析患者優(yōu)先選擇經(jīng)靜脈補(bǔ)充鐵劑,非透析患者或腹膜透析患者,可以靜脈或口服使用鐵劑。對(duì)于TSAT<20%和(或)血清鐵蛋白<100Lg/L的CKD患者,每周需靜脈補(bǔ)鐵100～125mg,連續(xù)8～10周;而對(duì)于TSAT＞20%,血清鐵蛋白＞100Lg/L的CKD患者,則每周1次靜脈補(bǔ)鐵25～125mg;靜脈鐵劑的選擇右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵DrugResearch42:1439-1452(1992)AJKD37:300-7(2001)分子量>100KDa分子量43KDa

分子量<50KDa

穩(wěn)定性高