嵌合抗原受體T細胞治療血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）2024

嵌合抗原受體T細胞治療血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(試行) 2 3 4 4 4 7 72.更前線患者中的臨床試驗 9 4.其他終點 1嵌合抗原受體T細胞治療血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤臨抗原受體（Chimericantigenreceptor,C者體內(nèi)后，可與腫瘤細胞表面特異性抗原相結(jié)合而被激活，性淋巴細胞白血?。˙-cellacutelymphoblasticleukemia,B-Hodgkinlymphoma,B-NHL）和復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（Multiplemyeloma,MM）等血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示腫瘤患者的治療選擇之一。近年來，血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床診療進展迅速，2為促進我國CAR-T細胞治療血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的細胞產(chǎn)品研發(fā)和注冊申報的申辦方，提供關(guān)對于腫瘤治療藥物和免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗需要遵從的一般原則以及與中心其他指導(dǎo)原則重復(fù)的內(nèi)容在本指導(dǎo)3定有效劑量范圍、收集安全性、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（Pharmacokinetics/Pharmacodynamics,PK/PD）數(shù)據(jù)以及探夠的證據(jù)。CAR-T細胞治療可能引起細胞因子釋放綜合征（Cytokinereleasesyndrome,CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神4血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤可能發(fā)生在兒童至成年人的各年試驗開始前，獲得成人受試者的初步安全性和耐受性數(shù)據(jù)。首先在經(jīng)充分標準治療失敗且缺乏有效治療手段的復(fù)發(fā)或5至少接受過兩種酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosinekinase植條件的患者中開展，隨著蛋白酶體抑制劑6廣泛使用，我國多發(fā)性骨髓瘤患者的療效和預(yù)后得統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性患者中開展臨床試驗?？贡Ｊ茉囌咴趨⒓优R床試驗前得到充分治療，建議申發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤患者中的臨床獲益風(fēng)險優(yōu)于現(xiàn)有7CAR-T細胞產(chǎn)品在經(jīng)充分標準治療失敗且缺乏有效治療手段的復(fù)發(fā)或難治性血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者中開展考現(xiàn)有治療方法在目標適應(yīng)癥人群中的臨床療效進行設(shè)定，?適應(yīng)癥人群可獲得的現(xiàn)有治療手段包點細胞免疫治療產(chǎn)品，例如，目前國內(nèi)外已有靶向82.更前線患者中的臨床試驗如，在未經(jīng)充分SOC治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)選擇免疫化療后根據(jù)受試者情況序貫或不序貫自體造血干9疫化療并根據(jù)是否應(yīng)答序貫或不序貫自體造血干細胞移植。此外，為使受試者參加臨床試驗的獲益最大化，對照組受試者在等待CAR-T細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中可能會接不同橋接治療方案可能在療效和安全性、治療周期和作ALL或NHL患者在接受靶向CD19CAR-T細胞治療前，接點包括基于腫瘤評估的總體緩解率（Overallresponserate,DCR）等；結(jié)合腫瘤評估和持續(xù)應(yīng)答的無進展生存時間（Progression-freesurvival,PFS）及相關(guān)的無病生存時間disease,MRD）等。上述療效終點的具體定義可參考在國內(nèi)在血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中評估CAR-T細效時，建議關(guān)注的內(nèi)容。如果申辦方在確證性臨床試驗中采用替代終點作為主要的緩解評價標準，如基于國際骨髓瘤工作組（International以及基于骨髓和外周血原始細胞計數(shù)和造血功能評價急性不同類型血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的進展和臨床預(yù)后差異以考慮采用其他能反映患者緩解及其持續(xù)情況的指標作為其在目標適應(yīng)癥人群中對臨床生存獲益的預(yù)測價值和相對骨髓采樣時血液稀釋等因素也可能對檢測結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)PFS通常定義為從隨機化到受試者出現(xiàn)疾病進展或死亡申辦方在具備移植條件的血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者中CAR-T細胞治療與標準免疫化療序貫或不序貫造血干細胞或SOC治療后產(chǎn)生療效可能需要一段時間，申辦方如果治療相關(guān)毒性等原因?qū)е碌姆菑?fù)發(fā)或疾病進展死亡細胞治療相關(guān)毒性是否對OS產(chǎn)生不利影響，以充分評估腫瘤緩解和微小殘留病的評估依賴影像學(xué)、細胞學(xué)和分方應(yīng)設(shè)置獨立評審委員會（IndependentReviewCommittee,征（TumorLysisSyndrome,TLS）、巨噬細導(dǎo)致的血細胞下降等不良反應(yīng)可能進一步加重患者的感染和出血等風(fēng)險，甚至產(chǎn)生危及生命的嚴重不良事件。同時，CAR-T細胞治療可能產(chǎn)生的繼發(fā)腫瘤風(fēng)險也受到各界高度驗設(shè)計和實施能力最關(guān)鍵的考慮因素之一。治療相關(guān)不良事件診斷和處置能力的醫(yī)療機構(gòu)和研究者開申辦方應(yīng)高度重視CAR-T細胞治療可能導(dǎo)致的繼發(fā)腫[1]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試[2]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則，2012[3]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則.2012.[4]中國臨床腫瘤學(xué)會，CAR-T細胞治療惡性血液病指南.2024.[5]中國臨床腫瘤學(xué)會，淋巴瘤診療指南.2023.[6]中國臨床腫瘤學(xué)會，惡性血液病診療指南.2023.[7]中國臨床腫瘤學(xué)會，兒童及青少年白血病診療指南.2023.[8]中國臨床腫瘤學(xué)會，兒童及青少年淋巴瘤診療指南.2023.[9]中國臨床腫瘤學(xué)會，CAR-T細胞治療惡性血液病及免疫靶向治療相關(guān)感染管理指南.2023.[10]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，急性淋巴細胞白血病藥物臨床試驗中檢測微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則.2020.[11]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，多發(fā)性骨髓瘤藥物臨床試驗中應(yīng)用微小殘留病的技術(shù)指導(dǎo)原則.2020.[12]FDA.HematologicMalignancies:RegulatoryConsiderationsforUseofMinimalResidualDiseaseinDevelopmentofDrugandBiologicalProductsforTreatment[EB/OL](2020/1/24)/drugs/media/134605/download.[13]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會實驗診斷學(xué)組.急性淋巴細胞白血病微小殘留病檢測與臨床解讀中國專家共識（2023年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2023,44(4):267-275.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.04.002.[14