第47章 抗惡性腫瘤藥物課件

第47章

抗惡性腫瘤藥物

34抗腫瘤藥物本-09概述

在歐美一些國家惡性腫瘤的死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。

在我國，農(nóng)村人口中惡性腫瘤死亡率居死因的第三位，而城市人口中居死因第一位。

我國常見的10大惡性腫瘤按死亡率高低排列為胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病、淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌等。34抗腫瘤藥物本-09

腫瘤的概念：腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物

概述34抗腫瘤藥物本-09概述良性腫瘤惡性腫瘤：癌------上皮組織肉瘤---間葉組織無限增殖，無法正常分化生長非常迅速局部浸潤性生長侵襲和遠處轉(zhuǎn)移34抗腫瘤藥物本-09治療措施

手術(shù)切除（局部治療）放射治療（局部治療）化學(xué)治療（全身治療）細胞毒性藥物新型抗腫瘤藥物綜合治療治療范圍有限毒性、耐藥性突出34抗腫瘤藥物本-09腫瘤細胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系腫瘤細胞的特點：與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體控制的無限增殖狀態(tài)1、增殖細胞群---治療靶向增長迅速的腫瘤細胞,對藥物敏感

腫瘤細胞的組成：

2、非增殖細胞群靜止期細胞--對藥物不敏感,腫瘤復(fù)發(fā)根源無增殖力細胞(已分化細胞)死亡細胞生長比率---GF

(growthfraction):處于增殖細胞群與全體腫瘤細胞之間的比例34抗腫瘤藥物本-09細胞周期腫瘤細胞從一次分裂結(jié)束到第二次分裂結(jié)束的時間合成前期(G1期)

細胞分裂終了到開始合成DNA

之前的時期DNA合成期(S期)

主要合成DNA

也合成RNA和蛋白質(zhì)合成后期(G2期)

約占細胞周期的l／5有絲分裂期(M期)

細胞含有二倍的DNA

分裂成二個G1期子細胞細胞增殖動力學(xué)34抗腫瘤藥物本-09腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥的分類細胞周期非特異性藥物

對增殖周期各期選擇特異性不強,如烷化劑、抗生素、鉑類等---強，快，劑量依賴性細胞周期特異性藥物

特異性作用于增殖周期中某一時相的腫瘤細胞，如作用于S期的抗代謝藥物和作用于M期的長春堿等---弱，慢，時間依賴性根據(jù)作用周期或時相其它抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺

抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素

抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿

其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓撲異構(gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能?？鼓[瘤藥的分類根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制

⒈全身化療

如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

2.輔助化療：局部治療后防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

3.起始化療：局部治療前使用

4.特殊化療：胸腔內(nèi)，心包內(nèi)給藥

5.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法抗腫瘤藥臨床應(yīng)用?耐藥性?毒性反應(yīng)大

化療的存在的問題天然耐藥性：對藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感獲得性耐藥性：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象耐藥性及耐藥機制多藥耐藥性（MDR）、多向耐藥性：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性耐藥機制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運機制

使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白

如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細胞內(nèi)泵出細胞外。3、改變代謝途徑

使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因

（一）近期毒性之一：共有的毒性反應(yīng)

骨髓抑制：白細胞，血小板減少特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶遲發(fā)性骨髓的損害

胃腸反應(yīng)：最常見，惡心、嘔吐，口腔炎（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見）

毛囊損害：皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)

肝毒性：見于多數(shù)藥物免疫抑制：免疫功能受損，易發(fā)感染抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)（二）近期毒性之二：特有的毒性反應(yīng)

腎毒性及膀胱毒性：環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎）

肺毒性：博來霉素，環(huán)磷酰胺（肺的纖維化）

心肌毒性：阿霉素，順鉑（心肌炎、CHF）

神經(jīng)毒性：長春新堿（周圍神經(jīng)炎）

耳毒性：順鉑（可致耳聾）

（三）遠期毒性致突變：損傷、干擾DNA的復(fù)制致畸：胚胎細胞，抗代謝藥最強致癌：體細胞，第二原發(fā)性腫瘤，烷化劑最顯著抗惡性腫瘤藥的用藥原則臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學(xué)，設(shè)計出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。1．根據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律招募作用---G0期細胞/序貫療法增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動其余G0期細胞進入增殖周期，繼用周期特異性藥物殺死之增長迅速的腫瘤如急性白血病，則先用周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復(fù)上述療程。1．根據(jù)細胞增殖動力學(xué)規(guī)律同步化作用---腫瘤細胞集中進入某一時相，再用有針對性藥物殺滅2．從抗腫瘤藥物的作用機制考慮不同作用機制的抗腫瘤藥物合用序貫抑制：同一代謝途徑的不同環(huán)節(jié)或階段羥基脲+阿糖胞苷同時抑制：同一代謝的不同途徑阿糖胞苷+巰嘌呤互補抑制：抑制核酸合成和直接損傷核酸藥物合用

阿霉素+環(huán)磷酰胺3．從藥物的毒性考慮減少毒性的重疊：多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效減低藥物的毒性4．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。34抗腫瘤藥物本-095.給藥方法聯(lián)合用藥方案大劑量間歇療法

這類藥物又稱抗代謝藥特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖

主要作用于S期，屬周期特異性藥物一、干擾核酸生物合成的藥物細胞毒類抗腫瘤藥

共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。目前較常用的藥物有：1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（MTX）

2.阻止嘧啶類核苷酸形成的藥

5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

6-巰基嘌呤（6-MP）4.核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（Ara-C）34抗腫瘤藥物本-09甲氨蝶呤methotrexate，MTX藥理作用抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。

兒童急性淋巴性白血病

絨毛膜上皮癌

乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用；成骨肉瘤

臨床應(yīng)用34抗腫瘤藥物本-09氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）藥理作用1.在細胞內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶的活性中心共價結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。2.5-Fu的代謝物氟尿三磷結(jié)合到RNA，影響其功能。34抗腫瘤藥物本-09臨床應(yīng)用

與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療，也用于非手術(shù)惡性腫瘤的姑息治療。不良反應(yīng)

骨髓和胃腸道的毒性脫發(fā)、指甲變化皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、急性和慢性結(jié)膜炎心肌缺血等。藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

S期（-）四氫葉酸合成兒童急白；絨癌；骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；皮膚癌頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期（-）

DNA多聚酶急粒；消化道癌單核細胞白血病34抗腫瘤藥物本-09二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物DNA交聯(lián)劑(烷化劑):

氮芥,環(huán)磷酰胺破壞DNA的鉑類配合物：順鉑破壞DNA的抗生素:

絲裂霉素,博來霉素拓樸異構(gòu)酶抑制藥:喜樹堿,鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑

?

特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，抗瘤譜廣,選擇性高

?

作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)

交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤

DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼

DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細胞死亡34抗腫瘤藥物本-09藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用氮芥（HN2）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)霍杰金??；非霍杰金淋巴瘤環(huán)磷酰胺（CTX）非特異性經(jīng)C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化廣譜；惡性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)廣譜；乳腺癌；卵巢癌肝癌；惡性黑色素瘤膀胱癌白消安（馬利蘭）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)慢性粒細胞白血病慢粒急性變無效卡莫司汀非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)

腦瘤；骨髓瘤；惡性淋巴瘤34抗腫瘤藥物本-09氮芥chlormethine

最早用于臨床的氮芥類藥物化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)的-SH,蛋白質(zhì)或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價鍵，完成烷基化過程。特點起效迅速，作用持久，選擇性低，對靜止期細胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。34抗腫瘤藥物本-09環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，環(huán)磷氮芥，癌得星）吸收口服吸收良好分布在肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過血腦屏障。代謝本身無活性，須在肝臟代謝，靠細胞色素P-450活化，轉(zhuǎn)變成磷酸胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。但肝藥酶誘導(dǎo)劑對此無影響。排泄原形及其代謝物由尿排出藥動學(xué)34抗腫瘤藥物本-09作用與作用機制環(huán)磷酰胺本身無抗癌活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝成有活性的磷酰胺氮芥后發(fā)揮烷化作用。磷酰胺氮芥能與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA合成，抑制癌細胞的生長繁殖。特點抗瘤譜較氮芥廣，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高，應(yīng)用廣泛。2.破壞DNA的鉑類配合物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用順鉑DDP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)廣譜：頭頸部磷癌；卵巢癌非精原細胞性睪丸腫瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等?？ㄣKDCP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)小細胞肺癌；頭頸部腫瘤；卵巢癌，睪丸癌等。3.破壞DNA的抗生素類

藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用絲裂霉素MMC非特異性斷裂DNA單鏈，抑制其復(fù)制廣譜；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；惡性淋巴瘤等。博萊霉素BLM非特異性與Cu2+或Fe2+絡(luò)合，促進氧自由基生成斷裂DNA單鏈磷狀上皮細胞癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸）4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用喜樹堿（CTP）非特異性（S期）干擾DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ胃癌；絨癌；急慢粒惡性葡萄胎；惡性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素類依托泊苷S;G2期干擾DNA拓撲異構(gòu)酶II肺癌；睪丸癌；惡性淋巴瘤等。三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用放線菌素DACT非特異性(G1期)嵌入DNA（G-C）堿基對之間，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成絨癌；惡性葡萄胎；霍杰金?。粣盒粤馨土?；多柔比星ADM非特異性(S期)嵌入DNA堿基對之間，阻礙RNA轉(zhuǎn)錄，抑制RNA的合成急慢粒；惡性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小細胞肺癌；胃癌四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用長春堿類（VLB）M期干擾紡錘絲微管蛋白的合成，影響微管裝配和紡錘絲的形成VLB：急性白血病惡性淋巴瘤、絨癌VCR：兒童急淋。紫杉醇paclitaxelM期與微管蛋白結(jié)合，影響紡錘絲的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯堿S期干擾核蛋白體功能急性粒細胞白血病急單核細胞白血病門冬酰胺酶G2期水解血清中的門冬酰胺，缺乏門冬酰胺供應(yīng)，抑制癌細胞生長急性粒細胞白血病藥物作用時期作用機制臨床應(yīng)用雌激素1.負反饋抑制下丘腦-垂體-皮質(zhì)釋放雄激素2.直接對抗雄激素前列腺癌；絕經(jīng)期乳腺癌雄激素抑制垂體前葉分泌促卵泡激素減少雌激素分泌，對抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨轉(zhuǎn)移

他莫昔芬

雌激素競爭性拮抗劑

乳腺癌；卵巢癌腎上腺皮質(zhì)激素

抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解

急慢淋；霍杰金病惡性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物34抗腫瘤藥物本-09有機磷中毒_______和_______苯二氮卓類中毒_______硫酸鎂注射過量_______氯丙嗪引起的遲發(fā)性運動障礙_______；帕金森、靜坐不能、急性肌張力障礙_______；氯丙嗪急性中毒，升壓藥_______碳酸鋰中毒_______嗎啡急性中毒_______強心苷導(dǎo)致的心律失常_______鐵劑過量_______肝素_______；香豆素類_______影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識