17寄生蟲感染與變態(tài)反應(yīng)

17寄生蟲感染與變態(tài)反應(yīng)

若機(jī)體已被某種寄生蟲抗原致敏，當(dāng)再次接觸相同抗原時(shí)則二次免疫應(yīng)答增強(qiáng)，或長期受染，早期過去后的機(jī)體反應(yīng)相似于二次免疫應(yīng)答反應(yīng)。因免疫應(yīng)答過強(qiáng)而導(dǎo)致組織損傷(免疫病理變化)，即稱為變態(tài)反應(yīng)(allergy)，或超敏反應(yīng)(hypersensitivityreaction)。1963年起Gell與Coombs按變態(tài)反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的近代知識(shí)，首先提出四型分型法，即I型——速發(fā)型(immediattype)，Ⅱ型——細(xì)胞毒型(cytotoxictype)，Ⅲ型——免疫復(fù)合物型(immunecomplextype)，以上3型均由抗體所介導(dǎo)；而Ⅳ型——遲發(fā)型(delayedtype)或細(xì)胞介導(dǎo)型(cellmediatedtype)，由細(xì)胞因子所介導(dǎo)。

17.1變態(tài)反應(yīng)分型

17.1.1速發(fā)型(Ⅰ型變態(tài)反應(yīng))

過敏原進(jìn)入機(jī)體后，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體。IgE與靶細(xì)胞有高度的親和力，牢固地吸附在肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面。當(dāng)相同的抗原再次進(jìn)入致敏的機(jī)體，與IgE抗體結(jié)合，就會(huì)引發(fā)細(xì)胞膜的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，啟動(dòng)兩個(gè)平行發(fā)生的過程：脫顆粒與合成新的介質(zhì)。①肥大細(xì)胞與嗜堿粒細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒變化，從顆粒中釋放出許多活性介質(zhì)，如組胺、蛋白水解酶、肝素、趨化因子等；②同時(shí)細(xì)胞膜磷脂降解，釋放出花生四烯酸。它以兩條途徑代謝，分別合成前列腺素、血栓素A2；和白細(xì)胞三烯(LTs)、血小板活化因子(PAF)。各種介質(zhì)隨血流散布至全身，作用于皮膚、粘膜、呼吸道等效應(yīng)器官，引起小血管及毛細(xì)血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，平滑肌收縮，腺體分泌增加，嗜酸粒細(xì)胞增多、浸潤，可引起皮膚粘膜過敏癥(蕁麻疹、濕疹、血管神經(jīng)性水腫)，呼吸道過敏反應(yīng)(過敏性鼻炎、支氣管哮喘、喉頭水腫)，消化道過敏癥(食物過敏性胃腸炎)，全身過敏癥(過敏性休克)(圖17—1)。此型多見于蠕蟲感染，例如血吸蟲尾蚴引起的尾蚴性皮炎屬于局部過敏反應(yīng)；包蟲囊壁破裂，囊液吸收入血而產(chǎn)生過敏性休克屬于全身過敏性反應(yīng)。其它如熱帶肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥痙攣性支氣管炎、哮喘等。屬于I型變態(tài)反應(yīng)的寄生蟲病尚有幼蟲移行癥時(shí)引起的哮喘、蕁麻疹；蟲螫性過敏，寄生蟲從皮膚侵入引起的蕁麻疹，以及腸線蟲感染所致的哮喘樣反應(yīng)、蕁麻疹等等。在寄生蟲病中，過敏反應(yīng)以蕁麻疹為最常見。17.1.2細(xì)胞毒型(Ⅱ型變態(tài)反應(yīng))

抗體(多屬IgG、少數(shù)為IgM、IgA)首先同細(xì)胞本身抗原成分或吸附于膜表面成分相結(jié)合，然后通過四種不同的途徑殺傷靶細(xì)胞。

(1)抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解：IgG／IgM類抗體同靶細(xì)胞上的抗原特異性結(jié)合后，經(jīng)過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最后形成膜攻擊單位(MAC)，引起膜損傷，從而靶細(xì)胞溶解死亡。

(2)炎癥細(xì)胞的募集和活化：補(bǔ)體活化產(chǎn)生的過敏毒素C3a、C5a對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞具有趨化作用。這兩類細(xì)胞的表面有IgGFc受體，故IgG與之結(jié)合并激活它們，活化的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生水解酶和細(xì)胞因子等從而引起細(xì)胞或組織損傷。

(3)免疫調(diào)理作用：與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合的IgG抗體Fc片段同巨噬細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，以及C3b促進(jìn)巨噬細(xì)胞對靶細(xì)胞的吞噬作用。

(4)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibodydependentcell-mediatedcytotoxit-y，ADCC)：靶細(xì)胞表面所結(jié)合的抗體的Fc段與NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核—巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，使它們活化，發(fā)揮細(xì)胞外非吞噬殺傷作用，使靶細(xì)胞破壞(圖17—2)。與Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的寄生蟲疾病常見于：黑熱病、瘧疾患者，寄生蟲抗原吸附于紅細(xì)胞表面，特異性抗體(IgG／IgM)與之結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解，出現(xiàn)貧血。這是黑熱病或瘧疾貧血的原因之一。而且在黑熱病人的紅細(xì)胞上，已證明有補(bǔ)體存在。在發(fā)熱期血清中補(bǔ)體C3b和C4滴度上升，錐蟲病、血吸蟲病等貧血機(jī)制也都與此型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。部分免疫機(jī)體對從皮膚侵入的日本血吸蟲童蟲的殺傷作用是通過ADCC的作用。

17.1.3免疫復(fù)合物型(Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))

在免疫應(yīng)答過程中，抗原抗體復(fù)合物的形成是一種常見現(xiàn)象，但大多數(shù)可被機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除。如果因?yàn)槟承┮蛩卦斐纱罅繌?fù)合物沉積在組織中，則引起組織損傷和出現(xiàn)相關(guān)的免疫復(fù)合物病(圖17—3)。

免疫復(fù)合物沉積的影響因素有如下幾個(gè)：

(1)循環(huán)免疫復(fù)合物的大?。哼@是一個(gè)主要因素，一般來講分子量為約1000kD沉降系數(shù)為8．5—19S的中等大小的可溶性免疫復(fù)合物易沉積在組織中。

(2)機(jī)體清除免疫復(fù)合物的能力：它同免疫復(fù)合物在組織中的沉積程度呈反比。

(3)抗原和抗體的理化性質(zhì)：復(fù)合物中的抗原如帶正電荷，那么這種復(fù)合物就很容易與腎小球基底膜上帶負(fù)電荷的成分相結(jié)合，因而沉積在基底膜上。

(4)解剖和血流動(dòng)力學(xué)因素：對于決定復(fù)合物的沉積位置是重要的。腎小球和滑膜中的毛細(xì)血管是在高流體靜壓下通過毛細(xì)血管壁而超過濾的，因此它們成為復(fù)合物最常沉積的部位之一。

(5)炎癥介質(zhì)的作用：活性介質(zhì)使血管通透性增加，增加了復(fù)合物在血管壁的沉積。

(6)抗原抗體的相對比例：抗體過?；蜉p度抗原過剩的復(fù)合物迅速沉積在抗原進(jìn)入的局部。

常見的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)疾病有：Arthus反應(yīng)、一次血清病、鏈球菌感染后腎小球腎炎等，在寄生蟲方面：主要是患瘧疾時(shí)侵犯腎臟，抗原抗體復(fù)合物沉積在腎小球基底膜和腎小球血管系膜區(qū)，引起血紅蛋白尿、腎功能失常。在瘧疾患者腎基底膜損傷的情況下已查到IgM，急性瘧疾出現(xiàn)的蛋白尿在抗瘧治療后便可消失。慢性瘧疾可出現(xiàn)嚴(yán)重的腎小球腎炎和腎病綜合征，腎病綜合征多見于三日瘧。血吸蟲患者也常出現(xiàn)腎小球腎炎，是由于免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積所致。又如非洲錐蟲感染小鼠的肌肉及瘧原蟲感染小鼠的脈絡(luò)膜均查見有結(jié)合于組織的免疫球蛋白。

17.1.4遲發(fā)型(Ⅳ型變態(tài)反應(yīng))

與上述由特異性抗體介導(dǎo)的三型變態(tài)反應(yīng)不同，Ⅳ型是由特異性致敏效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的。此型反應(yīng)局部炎癥變化出現(xiàn)緩慢，接觸抗原24—48h后才出現(xiàn)高峰反應(yīng)，故稱遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。機(jī)體初次接觸抗原后，T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細(xì)胞，使機(jī)體處于過敏狀態(tài)。當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入時(shí)，致敏T細(xì)胞識(shí)別抗原，出現(xiàn)分化、增殖，并釋放出許多淋巴因子，吸引、聚集并形成以單核細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)，甚至引起組織壞死。常見Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有：接觸性皮炎、移植排斥反應(yīng)、多種細(xì)菌、病毒(如結(jié)核桿菌、麻疹病毒)感染過程中出現(xiàn)的4型變態(tài)反應(yīng)等。在寄生蟲方面，利什曼原蟲引起的皮膚結(jié)節(jié)，有明顯的細(xì)胞反應(yīng)和肉芽腫形成。血吸蟲排出的蟲卵隨血液流入肝臟，毛蚴成熟分泌可溶性抗原，經(jīng)卵殼微孔釋出，使淋巴細(xì)胞致敏，當(dāng)再接觸抗原時(shí)，致敏的T淋巴細(xì)胞放出淋巴毒素(LT)，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)，嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(ECF-A)，因此在蟲卵周圍出現(xiàn)以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的肉芽腫。

在寄生蟲感染中，有的寄生蟲病可同時(shí)存在多型變態(tài)反應(yīng)，病理后果是多種免疫病理機(jī)制的復(fù)合效應(yīng)，甚為復(fù)雜多變。如前已述及，血吸蟲感染時(shí)引起的尾蚴性皮炎(屬I型和IV型變態(tài)反應(yīng))、對童蟲殺傷的ADCC作用(屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng))、血吸蟲性腎小球腎炎(屬Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))以及血吸蟲蟲卵性肉芽腫(屬IV型變態(tài)反應(yīng))。又如由昆蟲引起的變態(tài)反應(yīng)，主要是速發(fā)型和遲發(fā)型，部分是免疫復(fù)合物型。當(dāng)昆蟲叮咬時(shí)它的分泌物、排泄物以及毒毛等(過敏原)侵入人體而誘發(fā)局部的和全身的變態(tài)反應(yīng)現(xiàn)象。

寄生蟲感染所致的變態(tài)反應(yīng)疾病歸納如下(表17—1)。

表17—1變態(tài)反應(yīng)分型與寄生蟲感染分型免疫成分損傷機(jī)制寄生蟲感染舉例IIgE肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞及其介質(zhì)血吸蟲尾蚴蚴性皮炎，熱帶肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，包蟲囊破裂所致的休克ⅡIgM,IgG補(bǔ)體活化，白細(xì)胞趨化、活化，NK細(xì)胞作用瘧疾(三日瘧)的貧血，恰加斯病心肌炎ⅢCAg補(bǔ)體活化，白細(xì)胞趨化、活化瘧疾(三日瘧)腎病綜合征，急性血吸蟲病IVCD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞直接致靶細(xì)胞溶解，活化吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致炎癥皮膚利什曼病，血吸蟲尾蚴性皮炎、肝硬化，絲蟲性象皮腫17.2舉例

以下僅舉幾例以介紹寄生蟲病與變態(tài)反應(yīng)之間的關(guān)系。

17.2.1疥螨

疥螨在進(jìn)食的吸吮過程中，向皮膚內(nèi)分泌唾液，其唾液中或者用來叮咬的口器中含有的抗原誘發(fā)免疫應(yīng)答。

I型變態(tài)反應(yīng)：疥螨在皮膚上掘隧道時(shí)抗原即被導(dǎo)入，這些抗原通過表皮向下擴(kuò)散；針對疥螨特異性抗原的IgE循環(huán)，滲入真皮，其Fc段接觸肥大細(xì)胞的Fc受體；當(dāng)疥螨抗原同肥大細(xì)胞表面的特異性IgE相遇并互相作用，導(dǎo)致脫顆粒，引起血管擴(kuò)張和血漿漏出。

IgE或I型反應(yīng)可能參與疥瘡的發(fā)病機(jī)制，其證據(jù)有：①患者的IgE水平升高；②經(jīng)有效的治療后IgE即下降；③皮內(nèi)注射成熟雌疥螨浸出物可使以前患過疥瘡者發(fā)生風(fēng)團(tuán)反應(yīng)，而健康志愿者則否；④該反應(yīng)可通過一種血清因子而被動(dòng)轉(zhuǎn)移；⑤結(jié)痂性疥瘡血清在體外可致組胺的釋放和嗜堿粒細(xì)胞的脫顆粒；⑥結(jié)痂性疥瘡血清IgE明顯升高；⑦用粗制疥螨抗原進(jìn)行放射免疫吸附試驗(yàn)顯示血清中抗原特異性IgE升高；⑧針對疥螨的IgE抗體能與一種普通的屋塵螨(dermatophagoidespteronssinus)的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。

Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)：由IgG或IgM結(jié)合抗原而產(chǎn)生。常由補(bǔ)體及吞噬細(xì)胞介導(dǎo)。當(dāng)補(bǔ)體存在時(shí)，正常人血清能否直接殺傷疥螨，尚無關(guān)鍵性研究來證實(shí)。某些疥瘡患者血清IgG與IgM升高，但與皮損范圍、嚴(yán)重程度或病期并不相關(guān)。然而，在有效的治療后可下降。這些高水平的IgG和IgM是抗原特異性的，還是非特異性的，抑或是否與伴發(fā)的膿皮性細(xì)菌感染有關(guān)，還不清楚。有時(shí)患者血清IgA下降，治療后即升高，其降低的原因不明。

補(bǔ)體C3、C4一般正常，但并不意味著補(bǔ)體不被激活。直接免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)患部皮膚的表皮真皮連接處有IgM和C3沉積，提示來自疥螨的抗原向下彌散，來自真皮血管的抗體向上彌散，二者發(fā)生反應(yīng)。然而，IgM和C3的沉積也可見于其它許多不同原因的炎癥性皮膚病。因此，關(guān)于疥瘡表皮真皮連接處免疫反應(yīng)物的意義僅屬推測性的，沉積有可能繼發(fā)于炎癥。

Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)：在預(yù)先致敏的宿主，皮內(nèi)注射抗原可以實(shí)驗(yàn)性誘發(fā)Arthus反應(yīng)。疥瘡患者可能有針對疥螨各種抗原的IgG或IgM抗體。如通過搔抓或其它機(jī)制抗原進(jìn)入真皮，而同時(shí)宿主有適量IgG和IgM抗體的話，那么在理論上則可能發(fā)生局部Arthus反應(yīng)。循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于皮膚小靜脈也能引起血管炎。這些復(fù)合物激活補(bǔ)體導(dǎo)致吞噬細(xì)胞浸潤血管壁，從而引起血管壞死。

在治療前后的結(jié)痂性疥瘡與普通疥瘡患者血清中已發(fā)現(xiàn)由疥螨抗原及抗體組成的免疫復(fù)合物。復(fù)合物中抗原的性質(zhì)尚不明確，疥瘡感染可引起全身性皮膚血管炎，活檢標(biāo)本已發(fā)現(xiàn)血管炎伴有血管壁壞死。疥瘡的丘疹、結(jié)節(jié)和隧道處的血管壁可有C3、IgM及IgA沉積。在成熟或未成熟疥螨附近可發(fā)生表皮壞死。雖然丘疹發(fā)生的潰爛多數(shù)是由于搔抓所引起的，但有些可能是由于局部Arthus反應(yīng)及伴發(fā)的壞死性炎癥所致。

Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：Mellanby將疥螨接種于健康的志愿者。第一個(gè)月，受試者無癥狀，搔癢性丘疹往往在初次接種后一個(gè)月或更長時(shí)間才出現(xiàn)；第二次接種時(shí)，癥狀及體征迅速出現(xiàn)，沒有初次接種那樣長的潛伏時(shí)間，這提示疥瘡的癥狀及體征是免疫應(yīng)答導(dǎo)致的，屬典型的由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。

疥瘡是由人疥螨感染皮膚導(dǎo)致的，在缺乏免疫反應(yīng)時(shí)，疥螨本身導(dǎo)致的癥狀極少。當(dāng)機(jī)體對其產(chǎn)生免疫應(yīng)答時(shí)，患者出現(xiàn)丘疹、風(fēng)團(tuán)、結(jié)節(jié)及結(jié)痂性丘疹，這些損害是機(jī)體對疥螨抗原發(fā)生遲發(fā)性超敏反應(yīng)的結(jié)果。紅斑、風(fēng)團(tuán)及極少發(fā)生的血管炎可能是由IgE或(和)IgM及IgG參與的體液免疫所致。

17.2.2溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)(以下簡稱阿米巴)

它可引起腸阿米巴病或腸外阿米巴病(主要是阿米巴肝膿腫)。在阿米巴肝膿腫(amoebicliverabscess，ALA)時(shí)細(xì)胞免疫抗阿米巴的機(jī)制簡述如下。

有人指出，細(xì)胞免疫在肝腸之間構(gòu)成一個(gè)免疫學(xué)屏障(immunologicalbarrier)，如果這種屏障破壞，則可導(dǎo)致ALA的發(fā)生。那么這種屏障是如何發(fā)揮作用的呢?很多資料表明巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在這種屏障中發(fā)揮著重要的作用。

Chugh(1985)和Saxena(1966)觀察到單個(gè)核細(xì)胞(mononuclearcell，MNC)及腹腔巨噬細(xì)胞與滋養(yǎng)體之間有直接接觸。效應(yīng)細(xì)胞先是連接到滋養(yǎng)體上，然后又從死亡的滋養(yǎng)體游走開來，證明殺阿米巴滋養(yǎng)體的為ADCC，且一個(gè)效應(yīng)細(xì)胞能殺傷多個(gè)靶細(xì)胞。ADCC不需要補(bǔ)體的參與，但需要低濃度的抗體共同作用?？贵w通過Fc段連接到效應(yīng)細(xì)胞上，再經(jīng)Fab段與靶細(xì)胞連接，這樣可把大量的效應(yīng)細(xì)胞連接到滋養(yǎng)體上，通常是完全包繞滋養(yǎng)體，從而使滋養(yǎng)體變形、解體，然后，效應(yīng)細(xì)胞又可在抗體參與下殺傷其它滋養(yǎng)體。Chadee等(1985)用感染阿米巴的沙鼠的腹腔巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞(來源于腸系膜淋巴結(jié))進(jìn)行體外研究，也證明效應(yīng)細(xì)胞對滋養(yǎng)體的殺傷系A(chǔ)DCC。

參與阿米巴滋養(yǎng)體的ADCC的效應(yīng)細(xì)胞，文獻(xiàn)報(bào)告最多的是巨噬細(xì)胞，其次是淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞和K細(xì)胞，而Chugh認(rèn)為是單核細(xì)胞。

參與的抗體為IgG。Saxena用2—巰基乙醇處理脈鼠抗阿米巴血