臨床藥理學(xué)課件第七-八-九章-抗膽堿藥和膽堿受體阻斷藥課件

膽堿能神經(jīng)：1.全部自主神經(jīng)的節(jié)前纖維2.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)3.副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維4.少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（汗腺和骨骼肌血管舒張神經(jīng)）去甲腎上腺素能神經(jīng)：幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維

傳出神經(jīng)的生理、生化特性去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮的效應(yīng)膽堿能神經(jīng)興奮的效應(yīng)心血管平滑肌瞳孔睫狀肌腺體代謝興奮抑制擴(kuò)大松弛分泌提高抑制興奮縮小痙攣分泌一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用（一）直接作用于受體許多傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，可產(chǎn)生兩種完全不同的結(jié)果：“激動(dòng)”和“阻斷”。如果結(jié)合后所產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)效應(yīng)相似則稱之為激動(dòng)藥。如果結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并可妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用，就稱之為阻斷藥。（二）影響遞質(zhì)1.影響遞質(zhì)生物合成：

密膽堿可以抑制乙酰膽堿的生物合成。α-甲基酪氨酸可以抑制去甲腎腺素的生物合成。2.影響遞質(zhì)釋放：

麻黃堿，間羥胺可以促進(jìn)去甲腎腺素釋放。氨甲酰膽堿可以促進(jìn)乙酰膽堿釋放。

3.影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存：

利舍平→囊泡攝取NA↓→遞質(zhì)耗竭

4.

影響遞質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化：膽堿酯酶抑制劑第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

AnticholinesteraseDrugsandCholinesteraseReactivators內(nèi)容提要1.乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程2.抗膽堿酯酶藥3.易逆性抗膽堿酯酶藥4.難逆性抗膽堿酯酶藥內(nèi)容提要3.易逆性抗膽堿酯酶藥作用機(jī)制一般特性常用易逆性抗膽堿酯酶藥4.難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制中毒表現(xiàn)中毒診斷及防治第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)1.乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses2.丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）

1.乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)

主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的褶皺中，也存在于膽堿能神經(jīng)元和紅細(xì)胞中。乙酰膽堿酯酶特異性高，活性強(qiáng)，一個(gè)酶分子可在一分鐘內(nèi)水解6*105個(gè)乙酰膽堿分子。

乙酰膽堿酯酶的活性中心有兩個(gè)與ACh結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。

酶解乙酰膽堿酯酶催化水解的過程乙酰膽堿酯酶催化水解的過程

(1).ACh中帶正電的季銨陽離子頭以靜電引力與AChE中的陰離子部位結(jié)合，同時(shí)ACh中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸羰基結(jié)合形成復(fù)合物。(2).ACh的酯鍵斷裂，乙?；D(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羰基上，使其乙?；⑨尫懦瞿憠A。(3).乙?；腁ChE迅速水解，分離出乙酸，并使AChE游離，使酶的活性恢復(fù)。ACh膽堿+乙酸AChE2.丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase,BChE)在肝臟中合成，存在于血漿中，對(duì)乙酰膽堿的特異性較低，水解乙酰膽堿的能力較弱，也可水解其它的膽堿酯類如琥珀膽堿。

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥與ACh一樣也能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受到抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用?？笰ChE藥可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥，后者主要為有機(jī)磷酸酯類，具有毒理意義。易逆性抗AChE藥新斯的明

Neostigmine毒扁豆堿

Physostigmine他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil

難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類(organophosphate)一.易逆性抗膽堿酯酶藥西維因滕喜隆新斯的明毒扁豆堿作用機(jī)制藥理作用體內(nèi)過程臨床應(yīng)用易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)易逆性抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制（一）易逆性抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制多數(shù)易逆性抗AChE藥物分子中含有帶正電荷的季銨基團(tuán)和酯結(jié)構(gòu)，季銨陽離子與AChE的陰離子部位結(jié)合，同時(shí)其分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸羥基形成共價(jià)鍵，形成藥物-酶復(fù)合物，這種復(fù)合物如果能緩慢發(fā)生自動(dòng)水解則酶的活性可以恢復(fù)，但是有的化學(xué)物質(zhì)與AChE形成的復(fù)合物卻不能自動(dòng)水解。（二）易逆性抗膽堿酯酶藥的一般特性【藥理作用】眼胃腸道骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭其他部位眼縮瞳

使虹膜邊緣的瞳孔括約肌收縮調(diào)節(jié)痙攣

調(diào)節(jié)睫狀肌收縮，調(diào)節(jié)視力降低眼內(nèi)壓對(duì)瞳孔括約肌和睫狀肌的調(diào)節(jié)促使房水回流，導(dǎo)致眼內(nèi)壓降低房水指充盈于眼的前、后房中的液體，其成分類似血漿。房水由睫狀體的上皮分泌，進(jìn)入眼后房，再經(jīng)瞳孔進(jìn)入眼前房，然后流過前房角進(jìn)入鞏膜靜脈竇，最后匯入靜脈系統(tǒng)。據(jù)測(cè)定，正常時(shí)房水的生成速度每分鐘約為2mm3。房水不斷生成，又不斷回流入靜脈，川流不息，并保持動(dòng)態(tài)平衡，眼房?jī)?nèi)的水量保持恒定，這就是所謂房水循環(huán)。胃腸道（新斯的明）胃收縮↑，胃酸分泌↑食道蠕動(dòng)↑

，張力增加↑小腸、大腸活動(dòng)↑

，腸內(nèi)容物排出↑當(dāng)支配胃的雙側(cè)迷走神經(jīng)被切斷后，新斯的明的上述所用被減弱。骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭（雙重作用）抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，也有直接興奮作用可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛，不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹因?yàn)楹笳咭鸬募∪饴楸灾饕怯捎谏窠?jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)終板的去極化所導(dǎo)致的。骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭（雙重作用）治療劑量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng)

適度增加了內(nèi)源性的ACh作用大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌張力下降下降隨著AChE抑制程度的加劇，體內(nèi)累積的ACh會(huì)導(dǎo)致上述癥狀的發(fā)生其他部位作用心血管系統(tǒng)

心率減慢，心輸出量下降，大劑量會(huì)導(dǎo)致血壓下降，這與藥物作用于延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞有關(guān)。腺體可作用于支氣管腺體、汗腺、淚腺、唾液腺等，由于這些腺體受膽堿能節(jié)后纖維支配，低劑量藥物可增敏腺體分泌，高劑量可增加基礎(chǔ)分泌率?！倔w內(nèi)過程】新斯的明口服吸收差，其可被血漿酯酶水解并經(jīng)尿排泄，此藥不易進(jìn)入中樞。毒扁豆堿易由胃腸道、皮下及粘膜吸收，也可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其注射給藥時(shí)可經(jīng)血漿酯酶水解滅活，尿中排泄極少。【臨床應(yīng)用】重癥肌無力（myastheniagravis）此病是神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙所導(dǎo)致的慢性病，表現(xiàn)為受累骨骼肌極易疲勞，屬自身免疫性疾病。原因是機(jī)體對(duì)自身突觸后運(yùn)動(dòng)終板的N2受體產(chǎn)生免疫反應(yīng)?！九R床應(yīng)用】腹氣脹及尿潴留新斯的明的療效較好，可用于手術(shù)后及其他原因引起的腹氣脹及尿潴留。需要時(shí)可用0.5mg甲硫酸新斯的明皮下注射，用藥后10-30min起效，而口服溴化新斯的明15-30mg，則需2-4h起效?！九R床應(yīng)用】解毒治療競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥使用過量時(shí)主要用新斯的明、依酚氯銨和加蘭他敏治療。毒扁豆堿常用于對(duì)M-膽堿受體阻斷劑如阿托品等藥物中毒的解救，其易進(jìn)入中樞并能拮抗中樞和外周的M膽堿受體的興奮效應(yīng)?！九R床應(yīng)用】青光眼（glaucoma）以毒扁豆堿和地美溴銨較為多用。滴眼后可使瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。閉角型青光眼常用本類藥物進(jìn)行短時(shí)緊急治療；開角型青光眼可用本類藥物長(zhǎng)期治療?！九R床應(yīng)用】

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）

AD患者中樞部位，尤其是皮層下區(qū)會(huì)出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元完整性缺陷，因此可以用增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的方法進(jìn)行治療。他克林（tacrine）、多奈哌齊（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）和加蘭他敏（galanthamin）是FDA批準(zhǔn)的用于治療AD的藥物。（三）常用易逆性抗AChE藥

1.新斯的明（neostigmine）化構(gòu)中含季銨基團(tuán)，其溴化物口服后吸收少而且不規(guī)則，較少進(jìn)入中樞，本品注射給藥有危險(xiǎn)性。可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即興奮M、N受體，對(duì)骨骼肌和胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)，對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱。應(yīng)用：重癥肌無力興奮骨骼肌的作用最強(qiáng)抑制AChE

直接激動(dòng)N2受體促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh注意：過量可造成“膽堿能危象”2.手術(shù)后腹氣脹和尿潴留3.肌松藥過量中毒4.阿托品中毒

禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘。

2.吡斯的明（pyridostigmine）作用類似于新斯的明，起效慢、作用時(shí)間長(zhǎng)；口服吸收差，故使用劑量大?？捎糜谥委熤匕Y肌無力、麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。（三）常用易逆性抗AChE藥

3.依酚氯胺（edrophonium）

抗AChE作用較弱，對(duì)骨骼肌仍有較強(qiáng)作用。本品起效快，維持時(shí)間短，不宜作為治療藥。

用于診斷重癥肌無力，鑒別重癥肌無力治療過程中的用量，如果劑量不足，則本品可改善肌肉收縮，如果肌力減退，則提示治療劑量過大。（三）常用易逆性抗AChE藥

4.安貝氯銨（ambenoniumchloride）特點(diǎn)雙季銨類化合物作用與新斯的明相似，但較持久用途重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。

（三）常用易逆性抗AChE藥

5.毒扁豆堿（physostigmine依色林Eserine）特點(diǎn)作用與新斯的明相似，為易逆性AChE抑制藥，無直接興奮受體作用，可進(jìn)入中樞；眼內(nèi)作用時(shí)與毛果蕓香堿類似，表現(xiàn)為瞳孔縮小、眼內(nèi)壓下降。外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為對(duì)M、N受體的興奮作用。（三）常用易逆性抗AChE藥

5.毒扁豆堿（physostigmine依色林Eserine）用途及注意事項(xiàng)局部使用治療青光眼，其藥效快，但刺激性也較強(qiáng)，可導(dǎo)致頭痛，長(zhǎng)期使用如果患者不耐受可使用毛果蕓香堿代替治療。本品全身反應(yīng)較新斯的明嚴(yán)重，大劑量中毒可導(dǎo)致呼吸麻痹。思考題對(duì)一去神經(jīng)眼，分別滴入毛果蕓香堿和毒扁豆堿，對(duì)瞳孔作用有何不同？為什么？易逆性抗膽堿酯酶藥的臨床應(yīng)用重癥肌無力腹脹氣、尿潴留青光眼競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時(shí)解毒新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨新斯的明毒扁豆堿、地美溴銨新斯的明二.難逆性抗膽堿酯酶藥-有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制藥理作用體內(nèi)過程臨床應(yīng)用

常見的有機(jī)磷酸酯類化學(xué)物質(zhì)敵百蟲樂果馬拉硫磷敵敵畏

內(nèi)吸磷對(duì)硫磷【有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制】1.有機(jī)磷酸酯類的磷原子以共價(jià)鍵的形式AChE活性中心上的羰基相結(jié)合，生成難以水解的磷?；疉ChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起中毒。2.中毒后，若不及時(shí)解救，磷?；疉ChE會(huì)迅速發(fā)生老化，即酶的活性不能再恢復(fù)，需要等待機(jī)體產(chǎn)生新的AChE才能水解ACh，故中毒后要及早搶救。胃腸道呼吸道皮膚粘膜有機(jī)磷酸酯類中毒途徑：急性中毒癥狀：輕度中毒：M樣作用中度中毒：M，N樣作用重度中毒：M，N樣作用和CNS癥狀【中毒表現(xiàn)】由于Ach的作用非常廣泛，故中毒癥狀表現(xiàn)多樣，主要為毒蕈堿樣（M樣）和煙堿樣（N樣），即為急性膽堿能危象。急性中毒主要表現(xiàn)為對(duì)膽堿能神經(jīng)突觸，膽堿能神經(jīng)肌肉接頭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。慢性中毒主要表現(xiàn)為血中AChE活性下降，臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合癥、多汗、偶見肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。急性中毒

膽堿能神經(jīng)突觸：當(dāng)有機(jī)磷脂由呼吸道吸入，中毒癥狀幾分鐘內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)，如經(jīng)胃腸道吸收則癥狀出現(xiàn)的時(shí)間會(huì)延緩。表現(xiàn)為：經(jīng)呼吸道和眼進(jìn)入時(shí)，瞳孔縮小，結(jié)膜充血，視力模糊，腺體分泌增加，會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。經(jīng)胃腸道進(jìn)入時(shí)，惡心、嘔吐、腹痛。經(jīng)皮膚吸收時(shí)，出現(xiàn)肌束顫動(dòng)，嚴(yán)重時(shí)，自主神經(jīng)先興奮，后抑制，口吐白沫，心率減慢，血壓下降。

膽堿能神經(jīng)肌肉接頭：表現(xiàn)肌束顫栗，不由自主抽出、震顫。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)為先興奮不安，繼而出現(xiàn)驚厥，后轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)意識(shí)模糊，共濟(jì)失調(diào)，反射消失，昏迷，中樞性呼吸麻痹以及血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制造成血壓下降。作用中毒表現(xiàn)虹膜括約肌、睫狀肌收縮腺體分泌增加呼吸道平滑肌收縮胃腸道平滑肌收縮膀胱括約肌收縮心臟抑制血管擴(kuò)張激動(dòng)骨骼肌N2受體激動(dòng)N1受體中樞膽堿受體先激動(dòng)后抑制瞳孔縮小、視物不清流涎、大汗、肺羅音胸悶、呼吸困難惡心、嘔吐、腹瀉小便失禁心率慢、心動(dòng)過緩血壓下降肌肉震顫心率快、血壓升高煩躁不安、昏迷、血壓下降【中毒診斷與防治】診斷：對(duì)于嚴(yán)重急性中毒，根據(jù)毒物接觸史和臨床體征；對(duì)于輕度急性和慢性中毒，應(yīng)測(cè)定其紅細(xì)胞和血漿中的AChE活性。預(yù)防：嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度，加強(qiáng)安全知識(shí)教育和勞動(dòng)保障措施?！局卸窘饩确椒ā肯疚?，避免繼續(xù)吸收：將患者移出現(xiàn)場(chǎng)，除去污染衣物。對(duì)皮膚吸收者，用溫水肥皂清洗；由口吸收者，先抽出胃液和毒物，并反復(fù)洗胃。敵百蟲中毒：不能用堿性溶液洗胃。對(duì)硫磷中毒：不能用高錳酸鉀溶液洗胃。對(duì)癥治療休克-抗休克治療、補(bǔ)液呼吸抑制-吸氧3.使用解救藥阿托品膽堿酯酶復(fù)活藥解毒藥物阿托品：是治療急性有機(jī)磷酸酯中毒的特異性、高效能藥物。能迅速對(duì)抗體內(nèi)ACh的M樣作用，多表現(xiàn)為外周作用；阿托品對(duì)中樞的N樣受體無明顯作用，所以對(duì)中樞癥狀，如驚厥、躁動(dòng)不安等效果較差。對(duì)于中度和重度中毒病人必須采用阿托品和AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。AChE復(fù)活藥：是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。這類藥物都有肟基，季銨氮。碘解磷定（PAM）1.季銨氮與AChE結(jié)合，肟基與磷?；Y(jié)合。生成磷?；疨AM，使AChE游離出來。2.可以與游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合，阻止其毒性。3.對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處的N受體作用明顯，可迅速制止肌束震顫。如對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷效果較好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏教過較差，而對(duì)樂果中毒則無效。4.可改善CNS中毒癥狀，對(duì)M樣作用改善較差。5.對(duì)中毒時(shí)體內(nèi)積累的Ach無直接對(duì)抗作用，故應(yīng)與阿托品合用。6.對(duì)樂果中毒無效。7.半衰期短，需重復(fù)用藥。【不良反應(yīng)】一般治療量不良反應(yīng)少見。但如果劑量超過2g或靜注過快時(shí)，可產(chǎn)生輕度乏力、頭暈、惡心和心率加快等癥狀。氯解磷定（AChE復(fù)活藥）其特點(diǎn)是水溶液穩(wěn)定，使用方便，可肌內(nèi)注射或是靜脈給藥，作用極快，不良反應(yīng)小，臨床上常用?！舅幚碜饔谩炕謴?fù)AChE活性。直接解毒作用。與體內(nèi)游離有機(jī)磷酸酯結(jié)合，成為無毒的磷酰化氯解磷定從尿排出?！九R床應(yīng)用】明顯減輕N樣癥狀，對(duì)骨骼肌痙攣抑制最為明顯，能迅速抑制肌束顫動(dòng)，對(duì)中樞中毒癥狀有一定改善，但對(duì)M樣癥狀影響較小，故應(yīng)與阿托品合用控制癥狀?！静涣挤磻?yīng)】治療劑量的氯解磷定毒性較小，肌內(nèi)注射局部有輕微疼痛。靜脈注射過快（>500mg/min）可出現(xiàn)頭痛、眩暈、乏力、視力模糊、惡心及心動(dòng)過速。劑量過大（8g/24h）時(shí)本身也可抑制AChE，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者呈癲癇樣發(fā)作、抽搐、呼吸抑制。解毒藥物的應(yīng)用原則聯(lián)合用藥：M受體阻斷藥可以解除M樣中毒癥狀，AChE復(fù)活藥還能改善N樣中毒癥狀，并對(duì)中樞中毒癥狀有一定改善，所以聯(lián)用較好。盡早用藥：阿托品應(yīng)盡早使用。磷?；憠A酯酶易老化，所以膽堿酯酶復(fù)活藥應(yīng)盡早使用。足量用藥：阿托品用量一定要足以對(duì)抗ACh的大量積聚，達(dá)到阿托品化。重復(fù)用藥：中、重度中毒或毒物不能從吸收部位徹底清除時(shí)，應(yīng)重復(fù)給藥，鞏固療效。姜春懿講師第八章膽堿受體阻斷藥（I）

-M膽堿受體阻斷藥CholinoceptorBlockingDrugs

內(nèi)容提要阿托品和阿托品類生物堿－代表藥物：阿托品藥理作用及作用機(jī)制臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及中毒禁忌證－其他藥物：山莨菪堿、東莨菪堿內(nèi)容提要2.

顛茄生物堿的合成、半合成代用品－合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯－合成解痙藥：季銨類解痙藥異丙托溴銨、溴丙胺太林、格隆溴銨叔銨類解痙藥鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯、氯化奧昔布寧、貝那替秦－選擇性M受體阻斷藥：哌侖西平、Tripitamine、達(dá)非那新M膽堿受體阻斷藥包括天然形成的生物堿，如阿托品和山莨菪堿天然生物堿的半合成衍生物

合成生物堿，如后馬托品和哌侖西平第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿顛茄曼陀羅莨菪阿托品可在體內(nèi)迅速消除，其t1/2為2～4h。阿托品用藥后，其對(duì)副交感神經(jīng)功能的拮抗作用可維持約3～4h，但對(duì)眼（虹膜和睫狀肌）的作用可持續(xù)72h或更久。在某些種屬動(dòng)物，如最明顯為家兔，其體內(nèi)具有阿托品酯酶，可迅速代謝阿托品而不中毒?！倔w內(nèi)過程】【藥理作用】是乙酰膽堿的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，選擇性M受體阻斷大劑量對(duì)N受體也有阻斷作用。阿托品作用廣泛，隨著劑量增加依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，心率加快，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，大劑量可出現(xiàn)中樞癥狀。

阿托品（Atropine）

[作用] [用途] [不良反應(yīng)]1、抑制腺體分泌嚴(yán)重盜汗流涎癥口干乏汗、皮膚干燥唾液腺汗腺淚腺呼吸道腺體胃腺全身麻醉前給藥強(qiáng)弱阿托品（Atropine）【藥理作用】阿托品不能阻斷胃腸道激素和非膽堿能遞質(zhì)對(duì)胃酸分泌的調(diào)節(jié)，所以對(duì)胃酸影響較小。阿托品（Atropine）【藥理作用】

[作用] [用途] [不良反應(yīng)]2、眼（局部滴眼或全身給藥均出現(xiàn)）擴(kuò)瞳升眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)麻痹虹膜睫狀體炎檢查眼底驗(yàn)光配鏡（限于兒童）視力模糊*青光眼禁用瞳孔括約?。ǜ苯桓?膽堿能神經(jīng)支配），其興奮導(dǎo)致瞳孔收縮。瞳孔開大?。ㄈゼ啄I上腺素神經(jīng)支配），其興奮導(dǎo)致瞳孔擴(kuò)大。阿托品（Atropine）【藥理作用】[作用] [用途] [不良反應(yīng)]3、平滑肌解痙止痛（胃腸絞痛）膀胱刺激癥膽、腎絞痛時(shí)+哌替定便秘小便困難*禁用于前列腺肥大

胃腸平滑肌膀胱逼尿肌膽管、輸尿管呼吸道、子宮強(qiáng)弱阿托品能松弛許多內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過度活動(dòng)及痙攣者，其松弛作用較明顯。阿托品（Atropine）【藥理作用】4.心臟：1).心率阿托品對(duì)心臟的主要作用是加快心率。阿托品的這種加快心率作用是由于其阻斷了竇房結(jié)M2膽堿受體，解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用所致。

阿托品（Atropine）【藥理作用】4.心臟：2).房室傳導(dǎo)阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所導(dǎo)致的房室傳導(dǎo)阻滯和心率失常。阿托品還可以縮短房室結(jié)的有效不應(yīng)期，增加房顫或房撲患者的心室率。

阿托品（Atropine）【藥理作用】5.血管與血壓完全拮抗由膽堿酯類藥物所引起的外周血管擴(kuò)張和血壓下降。大劑量阿托品可引起皮膚血管擴(kuò)張，當(dāng)微循環(huán)的血管痙攣時(shí)，有明顯的解痙作用，其擴(kuò)張血管的機(jī)制未明。

阿托品（Atropine）【藥理作用】6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療量（0.5-1mg）阿托品可輕度興奮延髓及其高級(jí)中樞而引起弱的迷走神經(jīng)興奮作用，較大劑量(1-2mg)可輕度興奮延髓和大腦，5mg時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量（10mg）可見明顯中樞中毒癥狀，持續(xù)大劑量可見中樞由興奮轉(zhuǎn)為抑制，發(fā)生昏迷與呼吸麻痹，最后死于循環(huán)與呼吸衰竭。

阿托品（Atropine）【臨床應(yīng)用】1.解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟絞痛，對(duì)胃腸絞痛，膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急療效較好，但對(duì)膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需要與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。2.制止腺體分泌用于全身麻醉前給藥，以減少呼吸道腺體及唾液分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生。也可用于嚴(yán)重盜汗及流涎癥。

阿托品（Atropine）【臨床應(yīng)用】3.眼科虹膜睫狀體炎：0.5%-1%阿托品滴眼，可松弛虹膜括約肌和睫狀肌，有助炎癥消退。驗(yàn)光、檢查眼底：眼內(nèi)滴入阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時(shí)晶狀體固定可準(zhǔn)確測(cè)定屈光度，也可利用其擴(kuò)瞳作用檢查眼底。但由于其作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2-3天，目前已少用。阿托品（Atropine）【臨床應(yīng)用】4.緩慢性心律失常阿托品可用于治療迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇房阻滯、房室阻滯等緩慢性心律失常。阿托品對(duì)迷走神經(jīng)張力過高或房室傳導(dǎo)阻滯的患者通過改善心率和減輕房室結(jié)阻滯以維持合適的血流來緩解臨床癥狀。

阿托品對(duì)大多數(shù)室性心律失常療效較差。阿托品（Atropine）【臨床應(yīng)用】5.抗休克對(duì)爆發(fā)型流行性腦脊髓炎、中毒性痢疾、中毒性肺炎所致的感染性休克患者，可使用大劑量的阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。但對(duì)于休克伴有高熱或心率過快患者不宜使用阿托品治療。6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒阿托品（Atropine）【不良反應(yīng)及中毒】阿托品具有多種藥理作用，臨床上應(yīng)用其一種作用時(shí)，其他的就成為副作用。常見不良反應(yīng)：口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大及皮膚潮紅，眩暈、排尿困難、便秘。隨劑量加大不良反應(yīng)加重，甚至?xí)霈F(xiàn)中樞中毒癥狀。阿托品最低致死量成人80-130mg，兒童約為10mg。阿托品（Atropine）【不良反應(yīng)及中毒】阿托品中毒的解救主要為對(duì)癥治療。如果口服中毒應(yīng)立即洗胃、導(dǎo)瀉，并可用毒扁豆堿1-4mg（兒童0.5mg）緩慢經(jīng)脈注射，可迅速對(duì)抗阿托品中毒癥狀但由于毒扁豆堿代謝迅速，所以需要反復(fù)給藥。如果患者有明顯中樞興奮，可用地西泮對(duì)抗，但劑量不宜過大。不可使用吩噻嗪類藥物，因?yàn)檫@類藥物具有M受體阻斷作用會(huì)加劇阿托品中毒。阿托品（Atropine）【禁忌癥】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，阿托品會(huì)加重前列腺肥大者排尿困難。山莨菪堿（Anisodamine）山莨菪堿是從茄科植物唐古特莨菪中天然分離出的生物堿，為左旋品，簡(jiǎn)稱654，人工合成的為消旋品，稱為654-2，具有與阿托品類似的藥理作用，但其抑制唾液分泌和擴(kuò)瞳作用僅為阿托品的1/20-1/10。由于其不易進(jìn)入中樞，所以中樞興奮作用較弱。山莨菪堿（Anisodamine）山莨菪堿可對(duì)抗乙酰膽堿所致的平滑肌痙攣和抑制心血管作用，此作用與阿托品相似但稍弱，但其對(duì)血管痙攣的解痙作用的選擇性相對(duì)較高。1)對(duì)改善平滑肌痙攣和心血管系統(tǒng)的抑制較阿托品弱；2)對(duì)眼和腺體的作用僅為阿托品的1/20~1/10；3)中樞興奮作用弱；4)較高劑量可緩解微血管痙攣，改善微循環(huán)。山莨菪堿（Anisodamine）【藥理作用】山莨菪堿（Anisodamine）【臨床應(yīng)用】1)感染中毒性休克；保護(hù)細(xì)胞，提高細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受性；穩(wěn)定溶酶體膜及線粒體等結(jié)構(gòu)；2)胃腸道痙攣；3)眩暈癥，突發(fā)性耳聾東莨菪堿（Scopolamine）1)抑制腺體分泌的作用較阿托品強(qiáng)；2)散瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用迅速，消失快；3)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用強(qiáng)：治療劑量→鎮(zhèn)靜較大劑量→催眠大劑量→麻醉個(gè)別者表現(xiàn)中樞興奮?！舅幚碜饔谩?.麻醉前給藥：不但抑制腺體分泌，還具有中樞抑制作用，因此優(yōu)于阿托品。2.暈動(dòng)病治療：其防暈作用與其抑制內(nèi)耳前庭神經(jīng)或大腦皮層有關(guān)，其與苯海拉明合用可增加療效。本品以預(yù)防為主，如果出現(xiàn)暈動(dòng)癥狀再用藥則療效較差。3.妊娠嘔吐及放射嘔吐治療。4.帕金森病治療：可改善患者流涎、震顫和肌肉強(qiáng)直等癥狀。第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品阿托品用于眼科疾病時(shí)，作用時(shí)間太久，用于內(nèi)科疾病時(shí)副作用太多。針對(duì)這些缺點(diǎn)，通過改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)，合成了一些代用品，包括合成擴(kuò)瞳藥、解痙藥和選擇性M受體阻斷藥。第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品一、合成擴(kuò)瞳藥目前臨床主要用于擴(kuò)瞳的藥物有后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴脫脂和尤卡托品等，這些藥物與阿托品比較，其擴(kuò)瞳作用維持時(shí)間明顯縮短，所以適合于一般眼科檢查。藥物濃度（％）擴(kuò)瞳作用調(diào)節(jié)麻痹作用高峰（min）消退（天）高峰（min）消退（天）硫酸阿托品1.030～407～101～37～12氫溴酸后馬1.0～2.040～601～20.5～11～2托品托吡卡胺0.5～1.020～400.250.5<0.25環(huán)噴托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.0301/12～1/4（無作用）幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較二、合成解痙藥第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品對(duì)胃腸道M受體選擇性高，主要用于治療胃、十二指腸潰瘍，胃腸痙攣，妊娠嘔吐，多汗癥等。（一）季銨類解痙藥（二）叔胺類解痙藥第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品（一）季銨類解痙藥異丙托溴銨：非選擇性M受體阻斷藥。異丙托溴銨可以擴(kuò)張支氣管平滑肌，抑制呼吸道腺體分泌的作用。異丙托溴銨可用于氣道疾病的治療以減輕下呼吸道分泌物積累。溴甲東莨菪堿：無東莨菪堿的中樞作用，藥效稍弱于阿托品，口服吸收少，作用時(shí)間較阿托品長(zhǎng)，主要用于胃腸道疾病的治療。溴甲后馬托品：是后馬托品的季銨類衍生物，抗毒蕈堿作用比阿托品弱，但神經(jīng)節(jié)阻滯作用較強(qiáng)。可作為鎮(zhèn)咳藥使用，也可緩解胃腸絞痛及輔助治療消化性潰瘍。二、合成解痙藥溴丙胺太林：一種臨床常用合成解痙藥，治療量可明顯抑制胃腸平滑肌，并能不同程度地減少胃液分泌。用于胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣和泌尿道痙攣，也可用于遺尿癥及妊娠嘔吐。不良反應(yīng)類似于阿托品，中毒量可因神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷而引起呼吸麻痹。（二）叔胺類解痙藥叔胺類M膽堿受體阻斷藥可進(jìn)入中樞，用于帕金森病的治療，還可用于解痙，抑制胃液分泌，治療兼有焦慮的潰瘍病，和胃腸蠕動(dòng)亢進(jìn)以及膀胱刺激癥。主要藥物包括：甲磺酸苯扎托品（benzatropinemesylate）鹽酸苯海索（trihexyphenidylhydrochloride）鹽酸雙環(huán)維林（dicyclominehydrochloride）鹽酸黃酮哌酯（flavoxatehydrochloride）氯化奧昔布寧（oxybutyninchloride）三、選擇性M受體阻斷藥M膽堿受體公認(rèn)有三種：M1，M2和M3M1：胃壁，神經(jīng)節(jié)M2:

心臟，神經(jīng)末梢，突出前膜M3：平滑肌，腺體，血管內(nèi)皮三、選擇性M受體阻斷藥哌侖西平，為選擇性M1受體阻斷藥，屬三環(huán)類藥物，可抑制胃酸分泌，用于治療胃潰瘍。替侖西平，為哌侖西平同類物，其對(duì)M1受體的選擇性阻斷作用更強(qiáng)。這兩種藥物可用于消化性潰瘍和慢性阻塞性支氣管炎的治療。三、選擇性M受體阻斷藥Tripitamine和達(dá)非那新分別為選擇性的M2和M3膽堿受體阻斷藥，它們可用于對(duì)抗膽堿能性的心動(dòng)過緩（M2）和平滑肌活性過高或上皮細(xì)胞分泌增加（M3）。目前達(dá)非那新緩釋片已被FDA批準(zhǔn)用于治療尿失禁、尿頻、尿急等膀胱活動(dòng)過度癥。還有一些生物毒液-多肽毒對(duì)M膽堿受體的亞型M1和M4具有選擇性，但其臨床價(jià)值尚難確定。第九章膽堿受體阻斷藥（Ⅱ）

-N膽堿受體阻斷藥CholinoceptorBlockingDrugs

姜春懿講師內(nèi)容提要1.神經(jīng)節(jié)阻斷藥能與神經(jīng)節(jié)的Nl受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。2.骨骼肌松弛藥

除極化型肌松藥非除極化型肌松藥第一節(jié)神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥（又稱為NN受體阻斷藥，能與神經(jīng)節(jié)的NN受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷ACh與其結(jié)合，使ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。這類藥物對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，因此其具體效應(yīng)常視兩類神經(jīng)對(duì)該器官支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定。

膽堿能神經(jīng)：1.全部自主神經(jīng)的節(jié)前纖維2.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)3.副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維4.少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（汗腺和骨骼肌血管舒張神經(jīng)）去甲腎上腺素能神經(jīng)：幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維

傳出神經(jīng)的生理、生化特性心臟：b受體，M受體血管：a受體，b受體平滑肌（氣管、支氣管、胃腸道、子宮和膀胱）：a，b受體，M受體眼睛：a，b受體，M受體腺體（汗腺、唾液腺）：a受體，M受體受體的分布及其效應(yīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮的效應(yīng)膽堿能神經(jīng)興奮的效應(yīng)心血管平滑肌瞳孔睫狀肌腺體代謝興奮抑制擴(kuò)大松弛分泌提高抑制興奮縮小痙攣分泌植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)效應(yīng)比較思考題：乙酰膽堿N1受體阻斷劑是否適合用于降血壓？答案：不合適，副作用太多?！舅幚碜饔谩拷桓姓純?yōu)勢(shì)：血壓顯蓍下降.產(chǎn)生體位性低血壓.

副交感占優(yōu)勢(shì)：胃腸道、眼、膀胱和腺體等，產(chǎn)生便秘、擴(kuò)瞳、尿潴留和口干等癥狀。

【臨床應(yīng)用】1.麻醉時(shí)控制性降壓，減少手術(shù)出血。

2.主動(dòng)脈瘤手術(shù)

3.用于高血壓危象,不做常規(guī)降壓藥?！靖弊饔谩?/p>

嗜睡、口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。第二節(jié)骨骼肌松弛藥

骨骼肌松弛藥（skeletalmuscularrelaxants）

又稱為NM受體阻斷藥，作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用，故亦稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥，為全麻用藥的重要組成部分。

骨骼肌松弛藥按照其作用機(jī)制不同，可將其分為兩類：即除極化型肌松藥和非除極化型肌松藥。肌松藥只能使骨骼肌麻痹，而不產(chǎn)生麻醉作用，不能使病人的神志和感覺消失，也不產(chǎn)生遺忘作用。

一、除極化型肌松藥除極化型肌松藥：又稱為非競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥，分子結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿相似，與神經(jīng)肌肉接頭后膜的膽堿受體有較強(qiáng)親和力，且在神經(jīng)肌肉接頭處不易被膽堿酯酶分解，因而產(chǎn)生與乙酰膽堿相似但較持久的除極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM膽堿受體不能對(duì)乙酰膽堿起反應(yīng)，使骨骼肌長(zhǎng)期處于不應(yīng)期狀態(tài)。兩個(gè)時(shí)相持久去極化相脫敏感阻滯相作用特點(diǎn)：1.最初可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)，與藥物對(duì)不同部位的骨骼肌除極化出現(xiàn)的時(shí)間先后不同有關(guān)，隨后肌肉松弛；2.連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；3.抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之，因此過量時(shí)不能用新斯的明解救；4.治療劑量并無神經(jīng)節(jié)阻斷作用；5.目前臨床應(yīng)用的除極化型肌松藥只有琥珀膽堿。一、除極化型肌松藥琥珀膽堿(succinylcholine,司可林scoline)【藥理作用】琥珀膽堿的肌松作用快而短暫，靜注10-30mg后即可見短暫的肌束顫動(dòng)，尤以胸腹部肌肉明顯。肌松作用從頸部肌肉開始，逐漸波及肩胛、腹部和四肢。肌松部位以頸部和四肢肌肉最明顯，對(duì)呼吸肌麻痹作用不明顯。