線粒體病-北京大學3

神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)線粒體病研究進展袁云北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015.9.12共七十六頁主要(zhǔyào)內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病(fābìng)機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復yyyy-MM-d2共七十六頁1、線粒體病的定義(dìngyì)因遺傳基因異常引起線粒體代謝酶的缺陷導致ATP合成障礙而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病，也稱為線粒體細胞病。遺傳方式:母系遺傳、常染色體遺傳和性連鎖遺傳。神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病是指以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要臨床(línchuánɡ)病理特點的線粒體病yyyy-MM-d3共七十六頁發(fā)病率成年人mtDNA突變率為1/5000，而線粒體病核基因突變率為2.9/10萬。我國至今沒有線粒體病的流行病學資料，但mtDNA突變(tūbiàn)是我國遺傳性視神經(jīng)病最常見類型，mtDNA的3243點突變出現(xiàn)在1.69%的糖尿病患者，國內(nèi)多個醫(yī)院幾十、上百或上千例線粒體病的報道，提示該病并不十分罕見。yyyy-MM-d4ChenJ,XuK,ZhangX,etal.MutationscreeningofmitochondrialDNAaswellasOPA1andOPA3inaChinesecohortwithsuspectedhereditaryopticatrophy.InvestOphthalmolVisSci.2014;55:6987-6995.

共七十六頁線粒體病研究史1951年Leigh描述亞急性壞死性腦脊髓病，后證實線粒體病1958年Kearns-Shy描述KSS綜合征1962年Luft報道線粒體肌病。后證實氧化磷酸化脫偶聯(lián)異常1963年Engel改良了高茂瑞染色方1966年Price用冰凍切片進行MGT染色1967Coleman通過酶組織化學診斷線粒體肌病1969年Brandley對脂肪代謝性肌肉病進行描述1971年Engel發(fā)現(xiàn)RRF，電鏡下線粒體堆積1972Hudgson發(fā)現(xiàn)氧化代謝異常1975年Sengers在線粒體病發(fā)現(xiàn)乳酸血癥1977年Shapira首先報道線粒體腦肌病1979年Morgan-Hughes發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈異常1980Fukuhara報道MERRF1981年Anderson測定人類mtDNA的全長序列，提出母系遺傳概念。1988年Holt和DiMauro分別在患者發(fā)現(xiàn)mtDNA突變和缺失。臨床病理、生化(shēnɡhuà)、基因診斷臨床病理(bìnglǐ)診斷

生化診斷

基因診斷國外yyyy-MM-d5共七十六頁yyyy-MM-d6國內(nèi)1986年陳清棠教授和林世和教授對線粒體病進行報導，郭玉璞教授對病理(bìnglǐ)進行報道。目前多家醫(yī)院有能力對此病進行診斷，國內(nèi)報道的線粒體相關文章有2000余篇，研究手段包括生化、基因、病理、影像學和電生理檢查，不僅診斷了目前已知的所有線粒體病類型，還首次發(fā)現(xiàn)了幾個新的疾病亞型和基因突變。共七十六頁yyyy-MM-d7MGT染色(rǎnsè)1963年Engel改良了MGT染色(rǎnsè)，1966年Price用冰凍切片進行MGT染色共七十六頁yyyy-MM-d8酶組織化學染色(rǎnsè)1967Coleman建立(jiànlì)酶組織化學染色方法共七十六頁yyyy-MM-d9電鏡檢查(jiǎnchá)1971年Engel發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)RRF，電鏡下線粒體堆積共七十六頁其他器官(qìguān)存在病變皮層的海綿(hǎimián)樣改變WangZ,QiXK,YaoS,ChenB,LuanX,ZhangW,HanM,YuanY.PhenotypicpatternsofMELAS/LSoverlapsyndromeassociatedwithm.13513G>Amutation,andneuropathologicalfindingsinoneautopsycase.Neuropathology.2010;30.604-614.

yyyy-MM-d10共七十六頁腦活檢(huójiǎn)一般不用于診斷皮質(pízhì)深部的層樣損害，并非板層樣壞死yyyy-MM-d11共七十六頁mtDNA基因(jīyīn)檢查1981年Anderson測定人類mtDNA的全長序列，提出母系遺傳概念。

1988年Holt和DiMauro分別(fēnbié)在線粒體病患者發(fā)現(xiàn)mtDNA突變和缺失。yyyy-MM-d12共七十六頁主要(zhǔyào)內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型(lèixíng)輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理yyyy-MM-d13共七十六頁線粒體病的基因(jīyīn)分類核DNA缺陷MtDNA缺陷MtDNA和核DNA間的信號傳遞障礙底物(dǐwù)轉運或利用障礙蛋白運輸障礙三羧酸循環(huán)障礙氧化磷酸化耦聯(lián)障礙呼吸鏈缺陷yyyy-MM-d14共七十六頁線粒體功能(gōngnéng)改變yyyy-MM-d線粒體正常功能病理狀態(tài)下的功能改變產(chǎn)生ATP，占功能的50%產(chǎn)生95%的活性氧調節(jié)細胞氧化還原平衡調控細胞的調亡ATP合成障礙氧自由基增加細胞內(nèi)的氧化還原失衡誘導細胞凋亡

15共七十六頁主要(zhǔyào)內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見(chánɡjiàn)類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復yyyy-MM-d16共七十六頁一般(yībān)臨床表現(xiàn)發(fā)病(fābìng)年齡嬰兒:Leigh病、Alper病兒童:MELAS;MERRF;Leigh；肌病和心肌??；KSS成人:進行性眼外肌癱瘓;MELASyyyy-MM-d17共七十六頁神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)

中樞神經(jīng)共濟失調癲癇發(fā)作肌張力異常(yìcháng)偏頭痛精神運動倒退癡呆發(fā)作性腦病肌肉疲勞肌無力

橫紋肌溶解周圍神經(jīng):感覺神經(jīng)病自主神經(jīng)病yyyy-MM-d18共七十六頁其他(qítā)器官眼部眼外肌癱瘓視力或視野：皮層(pícéng)盲色素性視網(wǎng)膜病視神經(jīng)病耳聽力下降身材矮小糖尿病心臟傳導阻滯心肌病消化系統(tǒng)假性腸梗阻肝功能衰竭yyyy-MM-d19共七十六頁主要(zhǔyào)內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點(tèdiǎn)和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和管理yyyy-MM-d20共七十六頁臨床(línchuánɡ)分型線粒體肌病線粒體腦肌病線粒體神經(jīng)病線粒體腦病yyyy-MM-d21共七十六頁（一）線粒體肌病1、慢性(mànxìng)進行性眼外肌癱瘓2、線粒體肢帶型肌病3、線粒體胃腸肌病yyyy-MM-d22共七十六頁1、慢性(mànxìng)進行性眼外肌癱瘓

CPEO母系或常染色體遺傳。多在青少年期緩慢發(fā)病。單純CPEO：對稱性持續(xù)性眼瞼下垂和眼球活動障礙，逐漸(zhújiàn)出現(xiàn)吞咽困難、四肢近端無力CPEO疊加：聽力下降、軸索性神經(jīng)病、共濟失調、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白內(nèi)障。yyyy-MM-d23劉淇，劉靖，冷穎林，等。線粒體DNA單一大片段缺失患者61例臨床表型和基因型分析。中華神經(jīng)科雜志，2015，48：382-389。共七十六頁yyyy-MM-d24共七十六頁2、線粒體肢帶型肌病

MLGM母系異常多在兒童(értóng)或青少年發(fā)病主要表現(xiàn)為四肢近端肌無力、運動不耐受及肌痛，休息后好轉可以伴隨其他系統(tǒng)非特異性受累表現(xiàn)yyyy-MM-d25趙丹華，欒興華，陳彬，等。8例肢帶型線粒體肌病患者的臨床、病理特點和線粒體基因突變分析。中國神經(jīng)(shénjīng)免疫學和神經(jīng)(shénjīng)病學雜志。2010；17：334-337.共七十六頁3、線粒體胃腸肌病

MGID以胃腸道癥狀為主要表現(xiàn)，伴隨進行性消瘦，有時(yǒushí)輕度腹瀉。肌酶升高或正常，血乳酸升高。全消化道造影顯示胃下垂，小腸蠕動功能亢進。EMG示肌源性損害，神經(jīng)傳導速度正常。頭顱MRI正常。yyyy-MM-d26袁云，王朝霞，秦炯，等。線粒體胃腸肌病二例的臨床和病理(bìnglǐ)研究。中華神經(jīng)科雜志，2003，36；142-145。共七十六頁yyyy-MM-d27共七十六頁（二）線粒體腦肌病1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作2、肌陣攣性癲癇(diānxián)伴破碎紅纖維3、Kearn-Sayre綜合征。4、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病。yyyy-MM-d28共七十六頁1、線粒體腦肌病伴高乳酸(rǔsuān)血癥及卒中樣發(fā)作，MELAS母系遺傳，男:女=1.53:1發(fā)病多數(shù)在2-31歲之間，極少在40歲后。反復卒中樣發(fā)作，多種類型的癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯或癡呆、頭痛、皮質盲、多毛、嘔吐(ǒutù)和發(fā)熱是最常見癥狀。伴隨四肢疲乏無力、聽力下降和身材矮小等，出現(xiàn)糖尿病、心肌病、腎病、視網(wǎng)膜病、胃腸病?？梢灾丿BLeigh綜合征。在發(fā)病后10-15年死亡。yyyy-MM-d29WangZ,QiXK,YaoS,etal.PhenotypicpatternsofMELAS/LSoverlapsyndromeassociatedwithm.13513G>Amutation,andneuropathologicalfindingsinoneautopsycase.Neuropathology.2010;30:606-614.共七十六頁2、肌陣攣性癲癇伴破碎(pòsuì)紅纖維

MERRF母系遺傳多見于兒童(értóng)表現(xiàn)為各種癲癇發(fā)作伴隨肌無力、共濟失調、耳聾、智力低下、視力下降，偶爾伴發(fā)多發(fā)性對稱性脂肪瘤?？梢辕B加MELAS。yyyy-MM-d30LiuK,ZhaoH,JiK,YanC.MERRF/MELASoverlapsyndromeduetothem.3291T>Cmutation.MetabBrainDis.2014;29:139-144.

共七十六頁3、Kearn-Sayre綜合征

KSS母系遺傳20歲前發(fā)病。先持續(xù)性眼外肌癱瘓，而后視網(wǎng)膜色素變性導致的視力下降以及心臟傳導(chuándǎo)阻滯導致的心慌胸悶癥狀伴隨肢體無力、小腦性共濟失調、神經(jīng)性耳聾以及智能減退。多因心臟病而猝死。yyyy-MM-d31共七十六頁4、線粒體神經(jīng)(shénjīng)胃腸腦肌病

MENGIE常染色體隱性遺傳發(fā)病年齡多在青少年期。先有胃腸神經(jīng)病，表現(xiàn)為腹瀉、便秘或周期性的假性腸梗阻或胃癱，導致消瘦或惡病質。伴隨眼外肌癱瘓，表現(xiàn)為眼瞼(yǎnjiǎn)下垂和眼球活動障礙。常存在周圍神經(jīng)病和感音神經(jīng)性耳聾。yyyy-MM-d32唐吉剛，李傳芬，李靖，等。線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病一例臨床、病理及基因分析。中華神經(jīng)科雜志，2014，47：26-29。共七十六頁（三）、線粒體腦病1、Leigh綜合征2、Alpers綜合征3、脊髓(jǐsuǐ)小腦共濟失調伴癲癇發(fā)作綜合征yyyy-MM-d33共七十六頁1、Leigh綜合征

LS母系或常染色體遺傳，多見于嬰幼兒，偶爾出現(xiàn)在青少年以及成年人。精神和運動發(fā)育延遲、運動功能倒退或肢體無力以及癲癇發(fā)作是最常見癥狀，伴隨眼球活動障礙、共濟失調、視力下降和聽力喪失，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸節(jié)律異常或呼吸衰竭。可以重疊其他類型線粒體病的表現(xiàn)。一般(yībān)在發(fā)病后數(shù)年死亡，個別患者呈良性病程。yyyy-MM-d34MaYY,WuTF,LiuYP,etal.GeneticandbiochemicalfindingsinChinesechildrenwithLeighsyndrome.JClinNeurosci.2013;20:1591-1594.ZhangY,YangYL,SunF,etal.Clinicalandmolecularsurveyin124ChinesepatientswithLeighorLeigh-likesyndrome.JInheritMetabDis.2007;30:265.共七十六頁病理改變(gǎibiàn)模式①基底節(jié)型：基底節(jié)受累(shòulěi)早于腦干，也可以伴隨白質損害；②腦干型：腦干先受累，伴或不伴基底節(jié)以及白質受累；③白質型：基底節(jié)完整，腦干在后期累及。yyyy-MM-d35共七十六頁2、Alpers綜合征

AS常染色體隱性遺傳，多在出生后數(shù)月或2歲內(nèi)發(fā)病。進行性發(fā)展的腦病，出現(xiàn)運動(yùndòng)和智力發(fā)育倒退、難治性肌陣攣或局灶性運動(yùndòng)性癲癇發(fā)作和共濟失調。伴隨肝臟功能障礙，出現(xiàn)致死性肝性腦病，多數(shù)患者在11歲前死亡。yyyy-MM-d36BaoX,WuY,WongLJ,etal.Alperssyndromewithprominentwhitematterchanges.BrainDev.2008;30:295-300.共七十六頁3、脊髓小腦(xiǎonǎo)共濟失調伴癲癇發(fā)作綜合征，MSCAPS常染色體隱性遺傳在兒童和青少起病主要表現(xiàn)為共濟失調、癲癇發(fā)作和智力發(fā)育(fāyù)倒退。伴隨肌張力障礙。yyyy-MM-d37共七十六頁（四）線粒體神經(jīng)病1、Leber遺傳性視神經(jīng)病2、神經(jīng)源性肌萎縮－共濟失調－色素視網(wǎng)膜病變綜合征3、感覺(gǎnjué)性共濟失調神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓yyyy-MM-d38共七十六頁1、Leber遺傳性視神經(jīng)病

LHON母系遺傳發(fā)病年齡5-55歲。85%的患者為男性，急性或亞急性發(fā)病雙側視力同時或先后出現(xiàn)減退，中央視野喪失，周邊視力保存，伴色覺障礙。伴隨心臟傳導阻滯(zǔzhì)、痙攣性截癱或肌張力障礙，也易于合并多發(fā)性硬化。yyyy-MM-d39LiangM,JiangP,LiF,etal.FrequencyandspectrumofmitochondrialND6mutationsin1218HanChinesesubjectswithLeber'shereditaryopticneuropathy.InvestOphthalmolVisSci.2014;55:1321-1331.

共七十六頁2、神經(jīng)源性肌萎縮－共濟失調－色素(sèsù)視網(wǎng)膜病變綜合征，NARP母系遺傳兒童到成年發(fā)病四肢遠端感覺障礙、肢體無力和腱反射消失以及小腦性共濟失調。視網(wǎng)膜色素變性導致夜間視力下降(xiàjiàng)。伴隨癡呆、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和感音神經(jīng)性耳聾。yyyy-MM-d40共七十六頁3、感覺(gǎnjué)性共濟失調神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓，SANDO常染色體隱性遺傳一般成年發(fā)病出現(xiàn)感覺性共濟失調癥狀(zhèngzhuàng)，伴隨構音障礙或吞咽困難以及眼外肌癱瘓，部分患者出現(xiàn)四肢無力yyyy-MM-d41共七十六頁（五）線粒體病的家族史特點(tèdiǎn)常染色體遺傳的線粒體病，其家族(jiāzú)內(nèi)可以出現(xiàn)類似發(fā)病者。母系遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)的發(fā)病者在臨床表現(xiàn)上具有非常大的差異，可以單獨出現(xiàn)聽神經(jīng)病、糖尿病、肝病、心臟病等單器官病。yyyy-MM-d42共七十六頁mtDNA丟失(diūsī)突變綜合征好發(fā)于嬰兒或兒童早期具有隱性遺傳特點以累及組織出現(xiàn)(chūxiàn)線粒體復制數(shù)目減少為特點的一組疾病。包括：肝腦病肌病腦肌病神經(jīng)胃腸病yyyy-MM-d43BornsteinB,AreaE,FlaniganKM,etal.MitochondrialDNAdepletionsyndromeduetomutationsintheRRM2Bgene.NeuromusculDisord.2008Jun;18(6):453-9.共七十六頁mtDNA缺失(quēshī)突變綜合征包括三個存在相互重疊的表型，分別(fēnbié)是Kearns-Sayre

綜合征Pearson

綜合征進行性眼外肌癱瘓偶爾Leigh

綜合征yyyy-MM-d44共七十六頁主要(zhǔyào)內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型(lèixíng)輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療和康復yyyy-MM-d45共七十六頁（一）輔助(fǔzhù)檢查生化檢查(jiǎnchá)電生理檢查影像學檢查病理檢查基因檢查yyyy-MM-d46共七十六頁1、生化(shēnɡhuà)檢查在累及骨骼肌的患者查肌酸激酶，一般輕度升高。伴腎臟受累查尿常規(guī)，可以發(fā)現(xiàn)蛋白尿。伴糖尿病可以發(fā)現(xiàn)血糖升高。伴肝臟損害可以發(fā)現(xiàn)轉氨酶升高。多數(shù)患者出現(xiàn)血乳酸升高。乳酸丙酮酸最小運動量試驗，篩選患者有很高特異性，但敏感性較差。線粒體病標志物：纖維(xiānwéi)母細胞生長因子21可以作為篩查的敏感標志物，但不能用于預測特定疾病的發(fā)展以及預后線粒體呼吸鏈酶復合體亞單位活性測定：采取新鮮組織標本或培養(yǎng)的患者細胞，出現(xiàn)下降或缺失為異常，但僅出現(xiàn)在部分線粒體病亞型。yyyy-MM-d47共七十六頁2、電生理(shēnglǐ)檢查伴肌無力患者(huànzhě)進行肌電圖檢查，肌源性損害，神經(jīng)源性損害提示伴周圍神經(jīng)損害。周圍神經(jīng)傳導速度檢查，可以發(fā)現(xiàn)運動或感覺神經(jīng)的動作電位波幅下降，提示存在軸索性神經(jīng)病變。視覺和聽覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或聽神經(jīng)損害。腦電圖彌漫性或灶性異常，或癲癇樣放電。CPEO一般3-5年復查一次心電圖，而KSS應當常規(guī)進行心電圖檢查，可以發(fā)現(xiàn)各種傳導阻滯等改變yyyy-MM-d48張曉，王朝霞，劉鳳君，等。線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的癲癇發(fā)作及腦電圖特點分析。中華神經(jīng)科雜志，2014；47：336-349.共七十六頁3、影像學檢查(jiǎnchá)MELAS的頭MRI顯示卒中樣發(fā)作期在顳、頂、枕葉的大腦皮層以及皮層下白質出現(xiàn)長T2信號，病灶可以動態(tài)變動，可有局部腦萎縮。CT可見雙側基底節(jié)鈣化。Leigh病顯示雙側基底節(jié)、中腦導水管周圍、四腦室底部對稱長T2信號，少數(shù)患者存在腦白質彌漫性異常。KSS多表現(xiàn)為腦萎縮，皮層下白質以及丘腦、基底節(jié)和腦干的長T2信號。MNGIE的腦白質營養(yǎng)不良改變(gǎibiàn)，Alpers綜合征多表現(xiàn)為腦萎縮以及皮層下白質長T2信號，以頂葉和枕葉為主。MRS可見乳酸峰。對伴隨心臟損害的患者應當常規(guī)進行心肌MRI檢查，發(fā)現(xiàn)亞臨床的心肌病改變。yyyy-MM-d49共七十六頁yyyy-MM-d50MELAS的皮層(pícéng)損害趙丹華，王朝霞，于磊，等。線粒體腦肌病伴高乳酸(rǔsuān)血癥和卒中樣發(fā)作綜合征患者的腦磁共振成像改變。中華神經(jīng)科雜志，2014；47：229-231.共七十六頁Leigh病的基底節(jié)損害(sǔnhài)對稱性的紋狀體以及腦干出現(xiàn)(chūxiàn)長T1和T2信號的病灶。yyyy-MM-d51ZhangY,YangYL,SunF,etal.Clinicalandmolecularsurveyin124ChinesepatientswithLeighorLeigh-likesyndrome.JInheritMetabDis.2007;30:265.共七十六頁yyyy-MM-d52線粒體胃腸腦肌病的白質(báizhì)損害共七十六頁4、病理(bìnglǐ)檢查一般取肢體近端肌肉，標本進行冰凍切片的組織學和酶組織化學染色?？梢娖扑榧t纖維、琥珀酸脫氫酶深染的肌纖維或血管、細胞色素氧化酶C陰性肌纖維以及深染的肌纖維，上述(shàngshù)改變也以出現(xiàn)在其他神經(jīng)肌肉病。年齡大于40歲的正常人可以出現(xiàn)個別細胞色素氧化酶C陽性的破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染肌纖維以及細胞色素氧化酶C陰性肌纖維。許多核基因突變導致的線粒體病沒有骨骼肌的形態(tài)學改變。yyyy-MM-d53共七十六頁5、基因(jīyīn)檢查mtDNA突變率在不同組織存在巨大差異，需要依據(jù)線粒體病的類型選擇不同組織標本進行檢查。在MELAS重點查mtDNA的A3243G點突變，在MERRF重點查mtDNAA8344G點突變，母系遺傳的Leigh病和NARP主要查mtDNAT8993C突變，散發(fā)型CPEO、KSS、SANDO重點查mtDNA片段缺失，LHON重點查mtDNAG11778A及T14484C突變。MSCAPS、Alpers綜合征以及CPEO疊加綜合征重點查核DNA的γ-聚合酶基因。老年人可以(kěyǐ)出現(xiàn)少量mtDNA小片段的丟失，屬于正常老化沒有典型臨床表現(xiàn)特點的mtDNA致病突變，為mtDNA突變攜帶者。yyyy-MM-d54MaY,FangF,YangY,etal.ThestudyofmitochondrialA3243Gmutationindifferentsamples.Mitochondrion.2009;9:139-143.共七十六頁確定(quèdìng)致病性突變?nèi)玬tDNA測序的結果分析是診斷的瓶頸(pínɡjǐnɡ)

1.突變的堿基有明顯的功能重要性；2.異質性的存在；異質性的程度和臨床生化嚴重程度正相關3.正常對照人群中未能發(fā)現(xiàn)；4.有類似表現(xiàn)的其他家系中發(fā)現(xiàn)相同突變；5.該突變本身可引起呼吸鏈缺損。

yyyy-MM-d55共七十六頁疾病肌肉酶復合體基因LS--/+MtDNA及核基因AS--POLGMSCAPS--POLGMELAS++MtDNA3243MERRF++MtDNA8344KSS++MtDNA片段丟失MNGIE++TYMPLHON-+MtDNA3460,11778和14484NARP-+mtDNA8993SANDO+-/+POLG，MtDNA片段丟失CPEO+-/+MtDNA及核基因MLGM++MtDNA不同(bùtónɡ)線粒體病的助檢查項目yyyy-MM-d56共七十六頁（二）診斷(zhěnduàn)和鑒別診斷(zhěnduàn)線粒體病具有多系統(tǒng)損害的臨床特點，依據(jù)臨床表現(xiàn)以及常規(guī)的MRI或電生理改變，可以考慮到線粒體病的可能性。而后進行線粒體病生物標志物測定、線粒體基因和呼吸鏈復合體功能檢查，如果發(fā)現(xiàn)的異常(yìcháng)具有致病性，而非老化或繼發(fā)性改變，即可確定診斷并進行分型。有些伴肌肉損害的患者需要通過肌肉活檢加以證實。yyyy-MM-d57共七十六頁線粒體病診斷(zhěnduàn)流程yyyy-MM-d58ChiCS.Diagnosticapproachininfantsandchildrenwithmitochondrialdiseases.PediatrNeonatol.2015;56:7-18.共七十六頁1、線粒體肌病臨床表現(xiàn)、肌電圖有所提示，而后(érhòu)通過肌肉活檢和基因檢查明確診斷CPEO在臨床上的鑒別診斷主要包括出現(xiàn)眼外肌癱瘓的重癥肌無力、眶肌炎、眼咽遠端型肌營養(yǎng)不良以及Fisher綜合征。線粒體肢帶型肌病在臨床上的鑒別診斷主要是脂肪累積性肌肉病、糖原累積性肌肉病、肢帶型肌營養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎。有時肢帶型肌營養(yǎng)不良、肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎可以伴隨出現(xiàn)肌纖維內(nèi)的線粒體聚集，基因檢查一般都是多發(fā)小片段丟失。yyyy-MM-d59共七十六頁2、線粒體腦肌病臨床和影像學有所提示，依靠肌肉活檢(huójiǎn)或基因檢查診斷。MELAS需要鑒別病毒性腦炎、糖皮質激素反應性腦病、腦小血管炎、Moyamoya病、靜脈血栓形成、癲癇后腦病、甲基丙二酸血癥、高氨血癥。MERRF要和其他原因導致的共濟失調伴隨癲癇發(fā)作的疾病進行鑒別，特別是伴隨癲癇的小腦性共濟失調以及其他有機酸尿癥。MNGIE主要需和其他慢性胃腸道疾病鑒別。yyyy-MM-d60共七十六頁3、線粒體神經(jīng)病臨床和神經(jīng)電生理檢查有所提示，主要依靠基因檢查明確診斷。LHON需要排除視神經(jīng)炎、以及其他系統(tǒng)性疾病伴隨視神經(jīng)損害。NARP需要排除其他類型的遺傳性小腦(xiǎonǎo)性共濟失調，特別是脊髓小腦(xiǎonǎo)性共濟失調7型；SANDO主要需要排除其他慢性進行性眼外肌癱瘓疊加綜合征以及Fisher綜合征。yyyy-MM-d61共七十六頁4、線粒體腦病臨床和影像學有所提示，依靠基因檢查確診。Leigh綜合征排除其他Leigh樣綜合征，包括伴隨基底節(jié)損害的生物素硫胺素反應性基底節(jié)病、有機酸尿癥、病毒感染以及免疫疾病等。Alpers綜合征在臨床上主要和高氨血癥或其他兒童肝臟(gānzàng)功能衰竭伴隨腦病進行鑒別；MSCAP在臨床上主要需要排除其他類型的脊髓小腦性共濟失調。yyyy-MM-d62共七十六頁主要(zhǔyào)內(nèi)容定義和發(fā)展史MtDNA的特點和發(fā)病機制主要臨床表現(xiàn)常見類型輔助檢查、診斷和鑒別診斷治療(zhìliáo)和管理yyyy-MM-d63共七十六頁治療(zhìliáo)和管理飲食治療(zhìliáo)運動治療慎用藥物藥物治療癥狀治療yyyy-MM-d64共七十六頁（一）飲食(yǐnshí)治療應當保持充足的飲食以維持能量代謝的平衡和穩(wěn)定(wěndìng)避免饑餓，高脂肪低糖飲食在MELAS發(fā)作期需要生酮飲食yyyy-MM-d65DesguerreI,HullyM,RioM,NabboutR.Mitochondrial

disordersand

epilepsy.RevNeurol(Paris).2014May;170(5):375-80.

共七十六頁（二）運動(yùndòng)療法不要在空腹或饑餓狀態(tài)下過度活動或用腦，其時間控制在12小時內(nèi)，防止(fángzhǐ)誘發(fā)代謝危象。有氧耐力鍛煉提高肌病患者的肌力以及降低mtDNA突變比例，有利。一般從低強度短時間的鍛煉開始，逐漸增加鍛煉的強度和持續(xù)時間，發(fā)熱、肌肉疼痛、肌肉痙攣都不宜鍛煉。yyyy-MM-d66TarnopolskyMA.Exercise

asatherapeuticstrategyforprimary

mitochondrial

cytopathies.JChildNeurol.2014Sep;29(9):1225-34.

共七十六頁（三）慎用藥物(yàowù)①抗病毒藥物，拉米夫定、替比夫定和齊多夫定等；②干擾素類藥物；③心血管藥物，利多卡因、卡維地洛、奎尼丁、異丙腎上腺素、氯吡格雷、阿司匹林和瑪多明；④抗腫瘤藥物，異環(huán)磷酰胺、卡鉑；⑤大劑量(jìliàng)長時間糖皮質激素；⑥抗菌素，利福平、氨基糖甙抗菌素、氯霉素、阿霉素、四環(huán)素；⑦他汀類藥物；⑧雙胍類降糖藥物；⑨抗癲癇藥物，魯米娜、苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、乙琥胺、唑泥沙胺、加巴噴丁、氨己烯酸、丙戊酸鈉、苯巴比妥。yyyy-MM-d67GuanMX.Mitochondrial12SrRNAmutationsassociatedwithaminoglycosideototoxicity.Mitochondrion.2011;11:237-245.

共七十六頁（四）針對線粒體的藥物(yàowù)治療1、抗氧化、清除自由基類：①醌類藥物，輔酶Q10和艾地苯醌，分次(fēncì)隨餐服用,大劑量的艾地苯醌主要用于HLON早期；②維生素E。2、補充代謝輔酶類：①瓜氨酸和精氨酸,主要用于MELAS；②亞葉酸，主要用于KSS治療；③維生素B1，對丙酮酸脫氫酶缺陷的患者有較好療效，對呼吸鏈酶復合體I缺陷的線粒體病也有治療效果；④維生素B2，對二氫硫辛酰胺脫氫酶缺陷導致的線粒體肌病有效，單純呼吸鏈復合體II缺陷的患兒尤其有效。yyyy-MM-d68共七十六頁線粒體病常用(chánɡyònɡ)藥物藥物兒童劑量成人劑量注意輔酶Q1010-30mg/kg/d300-2400mg/d失眠、降華法令血藥濃度艾地苯醌300mgtid惡心、腹瀉和肝功能異常肌酸2-5gbid精氨酸150-300mg/kg/d500mg/kg/d偶爾低血壓、低鈉血癥、腹瀉左旋肉堿10-100mg/