相容性試驗(yàn)方法研究

第四章廠房(chǎngfáng)與設(shè)施相容性試驗(yàn)方法(fāngfǎ)研究上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所梁煒2016年7月8日共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所目錄(mùlù)相容性試驗(yàn)概述相容性試驗(yàn)背景相容性試驗(yàn)案例藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所藥品包裝材料的成分和組件必須滿足的要求：保護(hù)性相容性及安全性——日益被關(guān)注的重點(diǎn)(zhòngdiǎn)功能性美國(guó)、歐盟、中國(guó)等相繼出臺(tái)相關(guān)法規(guī)相容性試驗(yàn)背景共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所相容性研究(yánjiū)思路2提取試驗(yàn)3遷移試驗(yàn)1來(lái)源分析根據(jù)包材處方組成、生產(chǎn)、供應(yīng)鏈等一系列合環(huán)節(jié)，分析可能存在的提取物與遷移物多種提取方式、溶劑，盡可能獲得提取物結(jié)構(gòu)信息，確定重點(diǎn)考察物質(zhì)建立分析方法建立方法分析上市包裝藥品中的目標(biāo)物包材篩選累積數(shù)據(jù)將測(cè)定值與安全閾值進(jìn)行比較，評(píng)估安全性共二十七頁(yè)玻璃注射劑容器與藥品相容性容器系統(tǒng)提取試驗(yàn)密封用膠塞等配件的提取試驗(yàn)玻璃容器提取試驗(yàn)容器系統(tǒng)提取試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)物在注射液中的遷移試驗(yàn)玻璃注射劑容器與藥品(yàopǐn)的相容性研究安全性評(píng)價(jià)(píngjià)共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所塑料注射劑容器系統(tǒng)塑料輸液容器容器系統(tǒng)墊片、膠塞等配件聚異戊二烯墊片/膠塞改性聚丙烯接口、組合蓋容器主體（瓶、袋等）多層共擠輸液袋改性聚丙烯輸液袋聚丙烯輸液瓶聚烯烴安瓿聚乙烯安瓿聚丙烯安瓿共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所聚丙烯安瓿與藥品相容性聚丙烯安瓿提取試驗(yàn)抗氧劑及降解產(chǎn)物除酸劑中的金屬元素聚丙烯安瓿提取物在注射液中的遷移試驗(yàn)聚烯烴安瓿對(duì)藥品穩(wěn)定性的保護(hù)性塑料(sùliào)注射劑容器與藥品的相容性研究安全性評(píng)價(jià)共二十七頁(yè)塑料輸液容器與藥品相容性容器系統(tǒng)提取試驗(yàn)接口、組合蓋、墊片、膠塞等配件的提取試驗(yàn)容器主體提取試驗(yàn)（瓶、袋等）容器系統(tǒng)提取試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)物在注射液中的遷移試驗(yàn)輸液容器對(duì)注射液的吸附試驗(yàn)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)/模擬臨床加藥輸液容器對(duì)藥品穩(wěn)定性的保護(hù)性氧氣透過(guò)量/水蒸氣透過(guò)量塑料注射劑容器與藥品(yàopǐn)的相容性研究安全性評(píng)價(jià)(píngjià)共二十七頁(yè)氣霧劑容器與藥品相容性抗氧劑及降解產(chǎn)物提取試驗(yàn)抗氧劑及降解產(chǎn)物遷移試驗(yàn)

聚合物單體或降解產(chǎn)物，如PBT聚合物抗氧劑及降解產(chǎn)物遷移試驗(yàn)金屬元素提取試驗(yàn)金屬元素遷移試驗(yàn)鄰苯類提取試驗(yàn)鄰苯類遷移試驗(yàn)多環(huán)類提取試驗(yàn)多環(huán)類遷移試驗(yàn)氣霧劑容器(róngqì)與藥品的相容性研究安全性評(píng)價(jià)(píngjià)共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所相容性研究案例1——玻璃注射劑容器(róngqì)與藥品的相容性試驗(yàn)共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所玻璃安瓿脫片趨勢(shì)(qūshì)及玻璃表面的侵蝕程度研究

指導(dǎo)原則試驗(yàn)條件溶液酸堿度（pH值）試驗(yàn)溫度（℃）加熱時(shí)間（小時(shí)）0.9%氯化鉀溶液8.012123%枸櫞酸鈉溶液8.0802420mmol/L甘氨酸溶液10.05024元素分析觀察脫片情況共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所抗氧劑、硫化劑類物質(zhì)試驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)

超高效液相色譜法同時(shí)檢測(cè)10多種抗氧劑及降解(jiànɡjiě)產(chǎn)物、硫、等物質(zhì)注射劑玻璃瓶用膠塞相容性試驗(yàn)案例共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所相容性研究案例2——塑料注射劑容器與藥品(yàopǐn)的相容性試驗(yàn)共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所包裝組成：改性聚丙烯輸液袋+含異戊二烯墊片的組合蓋（改性PP）+接口（改性PP）改性聚丙烯輸液容器系統(tǒng)提取試驗(yàn)

高效液相色譜及液質(zhì)聯(lián)用：改性聚丙烯及聚異戊二烯墊片中的抗氧劑降解產(chǎn)物、硫等氣相色譜及氣質(zhì)聯(lián)用：改性共聚物SEBS的單體苯乙烯ICP-OES/ICP-MS：除酸劑及聚異戊二烯墊片中的金屬(jīnshǔ)離子塑料注射劑容器與藥品的相容性研究案例共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所改性劑SEBS的苯乙烯單體殘留提取試驗(yàn)方法(fāngfǎ)開(kāi)發(fā)

分析方法：氣質(zhì)聯(lián)用同位素內(nèi)標(biāo)D8定量塑料注射劑容器與藥品的相容性試驗(yàn)案例共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所除酸劑及其他添加劑中的金屬元素提取試驗(yàn)開(kāi)發(fā)等離子體(děnglízǐtǐ)發(fā)射光譜儀（ICP-OES）鋁、鎂、

硅、鈦、鋅、鈣等等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）砷、銻、鉛等塑料注射劑容器與藥品的相容性研究案例共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所遷移試驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)內(nèi)容舉例遷移試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)物容器及配件中的抗氧劑、降解產(chǎn)物、硫化劑等改性劑SEBS的苯乙烯單體金屬元素鎂、鋁、硅、鋅、鈦等增塑劑、多環(huán)芳烴等有害物質(zhì)分析方法UPLC/HPLCGC-MSICPGC-MS遷移試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)物配件中的尼龍低聚物配件中的1,3丁二烯，異戊二烯配件中的脂肪酸類印刷油墨中的溶劑殘留分析方法UPLC/HPLCGCGCGC共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所遷移試驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)內(nèi)容遷移試驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)的多種配方的塑料注射劑容器品種聚丙烯輸液瓶直立式聚丙烯輸液袋（改性劑為SEBS）直立式聚丙烯輸液袋（改性劑為EMA）三層共擠輸液袋五層共擠輸液袋聚丙烯安瓿聚乙烯安瓿共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所遷移試驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)涉及的注射液品種基礎(chǔ)輸液氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液等各種治療性藥物幾十種氟康唑氯化鈉、乳酸鈉林格、苦參素氯化鈉、利巴韋林葡萄糖、乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉、鹽酸格拉司瓊氯化鈉、氧氟沙星葡萄糖、碳酸氫鈉、替硝唑葡萄糖等的治療性輸液、脂肪乳/電解質(zhì)等的營(yíng)養(yǎng)輸液、安瓿裝氯化鉀、50%葡萄糖等共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所注射劑容器對(duì)注射液的吸附研究通過(guò)加速試驗(yàn)評(píng)價(jià)注射液的穩(wěn)定性

主要考核指標(biāo)藥品含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)等模擬臨床用藥的加藥吸附試驗(yàn)加藥接觸時(shí)間(shíjiān)0、1、2、6小時(shí)對(duì)照方式，玻璃瓶裝同批注射液

含量測(cè)定方法，液相色譜法為主

進(jìn)行了頭孢唑林鈉、頭孢拉定、頭孢呋辛鈉、頭孢曲松鈉、利巴韋林、奧沙利鉑、胞磷膽堿鈉、硝酸甘油、紫杉醇、法莫替丁等多種臨床加藥的吸附試驗(yàn)共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所注射劑容器(róngqì)對(duì)注射液穩(wěn)定性的保護(hù)功能評(píng)價(jià)氧氣透過(guò)量

考察注射劑容器抵御藥液被氧化的保護(hù)性功能

采用容器法進(jìn)行試驗(yàn)，與實(shí)際情況更為一致水蒸氣透過(guò)量

考察注射器容器抵御藥液水分損失從而導(dǎo)致含量變化的保護(hù)性功能共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所藥品相容性研究(yánjiū)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)的公共需求藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)內(nèi)容藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)成果共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所藥品相容性研究技術(shù)(jìshù)服務(wù)平臺(tái)的公共需求國(guó)外許多制藥企業(yè)委托CRO（

Contract

Research

Organization）企業(yè)進(jìn)行藥包材研究服務(wù)，發(fā)展比較成熟，涵蓋了新藥研發(fā)到市場(chǎng)銷售的全過(guò)程。我國(guó)CRO公司業(yè)務(wù)范圍主要以化合物發(fā)現(xiàn)、臨床試驗(yàn)、新藥申請(qǐng)報(bào)批以及新藥注冊(cè)代理為主，提供專業(yè)的包材研究服務(wù)的CRO企業(yè)少之又少。本平臺(tái)與國(guó)內(nèi)外多所高校、研究機(jī)構(gòu)保持緊密的合作關(guān)系，在政策支持下，可在短時(shí)間內(nèi)建成一個(gè)服務(wù)全行業(yè)的領(lǐng)先的包材研究服務(wù)平臺(tái)，為我國(guó)的醫(yī)藥事業(yè)做出貢獻(xiàn)。共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所藥品相容性研究(yánjiū)技服務(wù)平臺(tái)建設(shè)內(nèi)容平臺(tái)名稱：藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)平臺(tái)性質(zhì)：上海市科委，上海研發(fā)公共服務(wù)平臺(tái)建設(shè)專項(xiàng)平臺(tái)建設(shè)目標(biāo)1）建設(shè)一個(gè)專業(yè)的藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，為國(guó)內(nèi)外藥企和研究機(jī)構(gòu)等提供藥品相容性研究的技術(shù)服務(wù)工作。2）建成一個(gè)為行業(yè)提供涵蓋塑料、玻璃、金屬、橡膠、吸入制劑與藥品相容性研究和相關(guān)技術(shù)咨詢的集成創(chuàng)新公共服務(wù)平臺(tái)。平臺(tái)承擔(dān)單位：上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所平臺(tái)服務(wù)內(nèi)容：接受公共委托，提供藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)，并對(duì)國(guó)家該領(lǐng)域相關(guān)指導(dǎo)原則的制定，提供參考。共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所藥品相容性研究技服務(wù)平臺(tái)建設(shè)(jiànshè)成果平臺(tái)建設(shè)近兩年來(lái)為大量藥品生產(chǎn)遷移、藥包材生產(chǎn)企業(yè)提供了藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)。服務(wù)來(lái)自于全國(guó)各地企業(yè)，提供了近200家次的藥品相容性研究技術(shù)服務(wù)。為有效評(píng)價(jià)藥品安全提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。涉及的藥品包裝涵蓋不同材質(zhì)的塑料安瓿、塑料輸液瓶、塑料輸液軟袋、塑料輸液膜、玻璃注射劑瓶、預(yù)灌封注射器、注射劑瓶用各種鹵化丁基膠塞、異物二烯墊片、預(yù)灌封用活塞、護(hù)帽、吸入氣霧劑標(biāo)準(zhǔn)等。開(kāi)發(fā)了大量的相容性研究方法，完成了方法學(xué)驗(yàn)證工作。為今后藥品相容性研究的進(jìn)一步拓展奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)。共二十七頁(yè)上海市食品藥品包裝材料測(cè)試(cèshì)所謝謝(xièxi