尿液分析試紙條注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

尿液分析試紙條注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)尿液分析試紙條注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)尿液分析試紙條的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則的尿液分析試紙條（以下簡(jiǎn)稱(chēng)尿試紙條）是指以化學(xué)顯色反應(yīng)為基本原理，利用尿液分析儀（包括全自動(dòng)、半自動(dòng)尿液分析儀，下同）或目測(cè)分析，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)人體尿液中的成分進(jìn)行半定量或定性檢測(cè)的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)），尿試紙條管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，分類(lèi)代號(hào)為6840。本指導(dǎo)原則不適用于：（一）配合尿試紙條和尿液分析儀使用的尿液分析質(zhì)控物。（二）定量測(cè)定的尿液分析試劑。（三）人體尿液激素檢測(cè)（如HCG檢測(cè)）的尿液分析試劑。（四）提供給個(gè)人自監(jiān)測(cè)用的產(chǎn)品，但自監(jiān)測(cè)產(chǎn)品可以參考本原則的要求二、注冊(cè)申報(bào)材料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求，下面著重介紹與尿試紙條預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。尿試紙條與尿液分析儀配套使用（或用目測(cè)法測(cè)試），可對(duì)人體尿液中的單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量/定性檢測(cè)，常見(jiàn)指標(biāo)的包括酸堿度（pH）、尿比重（SG）、蛋白質(zhì)(PRO)、葡萄糖(GLU)、酮體(KET)、膽紅素(BIL)、尿膽原(URO)、亞硝酸鹽(NIT)、白細(xì)胞(LEU或WBC)、隱血(BLD)、維生素Ｃ（VC）等，是測(cè)定多組分的試劑，可為臨床檢驗(yàn)和診斷提供參考。尿試紙條在臨床上廣泛使用，量大面廣，是臨床尿液分析最常見(jiàn)、最基本的檢驗(yàn)項(xiàng)目。都是2+或者都是3+的符合率（只能是其中一種）。3.檢出限應(yīng)提交各檢測(cè)項(xiàng)目檢出限的確定和評(píng)價(jià)資料，對(duì)于酸堿度和尿比重等溶液固有的物理或化學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行檢出限測(cè)試的項(xiàng)目可不做要求，但應(yīng)做出說(shuō)明。評(píng)價(jià)資料中的檢出限供試液系列檢測(cè)濃度應(yīng)包括從第一個(gè)非陰性量級(jí)濃度以下的若干濃度，以客觀評(píng)價(jià)檢出限的范圍。檢出限的第一個(gè)非陰性量級(jí)濃度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況設(shè)定并驗(yàn)證（理想情況下，此濃度不是準(zhǔn)確度檢測(cè)中的最低濃度陽(yáng)性參考溶液，而是更低濃度的測(cè)試液）。4.分析特異性用分析特異性測(cè)試液進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估報(bào)告需關(guān)注的內(nèi)容：（1）對(duì)企業(yè)聲稱(chēng)的已知某些干擾物質(zhì)和干擾因素可能導(dǎo)致尿試紙條特定檢測(cè)項(xiàng)目產(chǎn)生假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。干擾物的評(píng)價(jià)至少應(yīng)在特定檢測(cè)項(xiàng)目的兩個(gè)濃度參考液水平下進(jìn)行試驗(yàn)，一個(gè)濃度在檢出限(第一個(gè)非陰性濃度)附近，一個(gè)濃度在具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(jí)附近。各種主要干擾物質(zhì)和干擾因素對(duì)檢測(cè)的影響程度，及其允許的濃度范圍應(yīng)在說(shuō)明書(shū)進(jìn)行說(shuō)明。明確何種物質(zhì)或何種物質(zhì)在何種濃度下對(duì)那項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目產(chǎn)生不利影響。容易受干擾的檢測(cè)項(xiàng)目，例如葡萄糖、隱血、膽紅素、白細(xì)胞、酮體等；主要干擾物質(zhì)和干擾因素，例如鱗狀上皮細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的干擾、青霉素對(duì)蛋白質(zhì)的干擾，血尿、膿尿、藥物和食物代謝物對(duì)顏色的干擾等。（2）抗維生素C干擾如果企業(yè)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)能抗維生素C干擾，則在性能評(píng)估時(shí)，維生素C最低干擾濃度不宜低于0.8mmol/L。對(duì)企業(yè)規(guī)定的檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)項(xiàng)目一般為易受到維生素C干擾的葡萄糖、隱血、亞硝酸鹽和膽紅素這四個(gè)項(xiàng)目。5.批間差陽(yáng)性樣本可選擇被批準(zhǔn)上市的陽(yáng)性尿液質(zhì)控液、根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求指定的自行配制的陽(yáng)性尿液質(zhì)控液。如果選擇市售的陽(yáng)性尿液質(zhì)控液，應(yīng)明確適用情況。6.其它需注意問(wèn)題（1）對(duì)于不同機(jī)型應(yīng)分別提供分析性能的評(píng)估資料。（2）對(duì)于不同包裝規(guī)格應(yīng)提供分析性能的評(píng)估或驗(yàn)證資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。（3）上述資料應(yīng)為多批（至少3批）的評(píng)估或驗(yàn)證資料。（五）陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間確定資料陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確定方法、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等，通過(guò)對(duì)正常標(biāo)本和異常標(biāo)本（有一個(gè)以上檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果異常）的研究，列表給出以下情況下的參考值：各檢測(cè)項(xiàng)目的正常值（量級(jí)）。各檢測(cè)項(xiàng)目具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(jí)（陽(yáng)性判斷值）。此參考值范圍根據(jù)參考文獻(xiàn)資料提供，但應(yīng)當(dāng)說(shuō)明這種方法的合理性。如存在參考值灰區(qū)，應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。申報(bào)試劑的穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容主要由申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和聲稱(chēng)情況選擇研究的內(nèi)容和方案，例如實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、熱穩(wěn)定性（需要時(shí)）、運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性（適用時(shí)）及開(kāi)瓶穩(wěn)定性等研究，并注意選取代表性的或具有最不利因素的的包裝進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，穩(wěn)定性研究的間隔時(shí)間應(yīng)合理，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。申請(qǐng)人根據(jù)說(shuō)明書(shū)的聲稱(chēng)對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，例如室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行所有檢測(cè)項(xiàng)目的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，添加防腐劑的樣品還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性?xún)刹糠謨?nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。（七）臨床評(píng)價(jià)資料臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。1.研究方法一般選擇與已上市的同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究。對(duì)比產(chǎn)品應(yīng)選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。企業(yè)應(yīng)盡量選擇各測(cè)試項(xiàng)目方法學(xué)相同、反應(yīng)體系相同的同類(lèi)試劑作為對(duì)比試劑。2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。按照法規(guī)辦理相關(guān)的臨床試驗(yàn)備案手續(xù)。3.臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)工作，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評(píng)試劑的樣本類(lèi)型應(yīng)不超越參比試劑的樣本類(lèi)型。臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。4.研究對(duì)象選擇4.14.1.1臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為200例。4.1.2應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。4.1.3入選樣本應(yīng)包含陽(yáng)性、陰性樣本和灰區(qū)樣本（適用時(shí)）。具有醫(yī)學(xué)決定水平的樣本應(yīng)覆蓋所有檢測(cè)項(xiàng)目，并應(yīng)盡可能均勻分布。4.2應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。4.2.1盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。4.2.2應(yīng)選擇一部分可能存在干擾因素的樣本，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)產(chǎn)品的性能。已知對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的尿液樣本，盡量避免使用。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測(cè)結(jié)果一致性分析、陰性/陽(yáng)性符合率等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)于兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果有不一致的樣本，應(yīng)采用臨床上公認(rèn)較好的第三種同類(lèi)試劑或參考方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述：7.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述7.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床試驗(yàn)主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；7.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；7.1.3樣本類(lèi)型，樣本的收集、處理及保存等；7.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。7.2臨床試驗(yàn)具體情況7.2.1臨床試驗(yàn)所用產(chǎn)品的名稱(chēng)、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息，以及對(duì)比試驗(yàn)產(chǎn)品的注冊(cè)情況；7.2.2對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、年齡分布情況進(jìn)行綜合分析，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；7.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品測(cè)量值的抽查結(jié)果評(píng)估；7.2.4具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。7.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改；7.3.2定性/半定量結(jié)果的一致性分析以列聯(lián)表的形式總結(jié)兩種試劑的陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總體符合率等項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)結(jié)果進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以比較兩種試劑檢測(cè)結(jié)果的差異；或采用一致性Kappa檢驗(yàn)以評(píng)價(jià)兩種試劑檢測(cè)結(jié)果的一致性。7.4討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床試驗(yàn)有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T0316—2008/ISO14971：2007《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》及附錄H的要求。風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包含以下內(nèi)容：1.概述：簡(jiǎn)要介紹風(fēng)險(xiǎn)分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及實(shí)施情況等；2.風(fēng)險(xiǎn)管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審要求等；3.風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則；4.預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以YY/T0316-2008附錄H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見(jiàn)的危害、對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并形成問(wèn)題清單；5.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)控制措施：對(duì)每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案及措施；6.綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)：對(duì)比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)；7.風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證：對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證分析；8.生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測(cè)：對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部的監(jiān)測(cè)。內(nèi)部監(jiān)測(cè)包括生產(chǎn)過(guò)程控制，外部監(jiān)測(cè)包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評(píng)價(jià)等。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)提供監(jiān)測(cè)信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容；9.風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)審結(jié)論：風(fēng)險(xiǎn)管理小組下達(dá)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審結(jié)論。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。由于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《尿液分析試紙條》（YY/T0478—2011）的內(nèi)容偏向于指南性質(zhì)，所以產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫(xiě)特別需要關(guān)注參考溶液和其他測(cè)試液的配制方法是否明確和具有可操作性，并建議在附錄中詳細(xì)列出。參考溶液和其他測(cè)試液的要求具體參考（四）分析性能評(píng)估資料中的要求。下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0478—2011尿液分析試紙條2.性能指標(biāo)：2.1外觀符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。一般包括：a）表面應(yīng)平整、邊緣無(wú)毛刺；b）測(cè)試塊與基片固定應(yīng)牢固，不能有缺損或脫落；c）測(cè)試塊外觀整齊、色澤均勻、不能有色斑或污漬。2.2準(zhǔn)確度檢測(cè)結(jié)果與相應(yīng)參考液標(biāo)示值相差同向不超過(guò)一個(gè)量級(jí)，不得出現(xiàn)反向相差。陽(yáng)性參考液不得出現(xiàn)陰性結(jié)果，陰性參考液不得出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。2.3重復(fù)性檢測(cè)結(jié)果的一致性不低于90％。2.4檢出限對(duì)除比重和pH外各檢測(cè)項(xiàng)目的第一個(gè)非陰性量級(jí)應(yīng)能檢出。注：其他溶液固有的物理或化學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行檢出限測(cè)試的項(xiàng)目可不做要求，但應(yīng)做出說(shuō)明。2.5分析特異性干擾物濃度對(duì)測(cè)試結(jié)果不產(chǎn)生干擾。2.6批間差檢測(cè)結(jié)果之間相差不超過(guò)一個(gè)量級(jí)。2.7穩(wěn)定性可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證：a）效期穩(wěn)定性：制造商應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期，取到期后的樣品檢測(cè)準(zhǔn)確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性，應(yīng)分別符合上述2.2、2.3、2.4、2.5的要求。b）熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：按企業(yè)的熱穩(wěn)定性試驗(yàn)條件進(jìn)行，檢測(cè)準(zhǔn)確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性，應(yīng)分別符合上述2.2、2.3、2.4、2.5的要求。注：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，僅僅是由于行標(biāo)的要求而需要在產(chǎn)品技術(shù)要求列出的檢測(cè)項(xiàng)目。3.檢驗(yàn)方法3.1外觀以正常或矯正視力通過(guò)目測(cè)進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)符合2.1的要求。3.2準(zhǔn)確度以尿試紙條對(duì)所有檢測(cè)項(xiàng)目各濃度水平的參考溶液進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)濃度水平重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算檢測(cè)結(jié)果與參考溶液標(biāo)示濃度的量級(jí)的差，結(jié)果應(yīng)符合2.2的要求。3.3重復(fù)性隨機(jī)抽取同一批號(hào)的尿試紙條20條，分別對(duì)同一份陽(yáng)性樣本進(jìn)行測(cè)試，計(jì)算各檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果的一致性程度。結(jié)果應(yīng)符合2.3的要求。3.4檢出限隨機(jī)抽取同一批號(hào)的尿試紙條20條，對(duì)各檢測(cè)項(xiàng)目的第一個(gè)非陰性量級(jí)進(jìn)行檢測(cè)，所有檢測(cè)結(jié)果不能為陰性。3.5分析特異性按照企業(yè)規(guī)定的試驗(yàn)方法，對(duì)加入企業(yè)聲稱(chēng)濃度干擾物的樣本進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)符合2.5的要求。3.6批間差隨機(jī)抽取三個(gè)不同批號(hào)尿試紙條，每批抽取20條，分別對(duì)同一份陽(yáng)性樣本進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算批間各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果量級(jí)的差，結(jié)果不得出現(xiàn)陰性，并應(yīng)符合2.6的要求。3.7穩(wěn)定性可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證：a）效期穩(wěn)定性：取到期后的樣品按照3.2、3.3、3.4、3.5方法進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)符合2.7a）的要求。b）熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：取有效期內(nèi)樣品根據(jù)企業(yè)聲稱(chēng)的熱穩(wěn)定性條件進(jìn)行處理，按照3.2、3.3、3.4、3.5方法進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)符合2.7b）的要求。（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。承接注冊(cè)檢測(cè)的機(jī)構(gòu)在出具檢測(cè)報(bào)告的同時(shí)，應(yīng)出具相應(yīng)的檢測(cè)預(yù)評(píng)價(jià)表，預(yù)評(píng)價(jià)表在提交注冊(cè)資料時(shí)應(yīng)隨注冊(cè)檢測(cè)資料時(shí)一并提交。（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)尿試紙條說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】（1）由于本類(lèi)產(chǎn)品的被測(cè)物組分較多，通常稱(chēng)為尿液分析試紙條、尿試紙條、干化學(xué)尿液分析試紙條等，只進(jìn)行單個(gè)項(xiàng)目檢測(cè)的也可以。（2）英文名稱(chēng)應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫(xiě)縮寫(xiě)（適用）。2．【包裝規(guī)格】（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；（2）如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。3.【預(yù)期用途】（1）尿試紙條與尿液分析儀配套使用（或用目測(cè)法測(cè)試），可對(duì)人體尿液中的單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量/定性檢測(cè)（具體項(xiàng)目應(yīng)該明確列出，縮寫(xiě)、代號(hào)應(yīng)說(shuō)明）。（2）說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。應(yīng)強(qiáng)調(diào)（可使用不同的描述方式）：是測(cè)定人體尿液多組分的試劑，是臨床尿液分析最基礎(chǔ)的檢驗(yàn)項(xiàng)目（尿常規(guī)檢測(cè)），適用于臨床診斷的篩選試驗(yàn)或輔助診斷，無(wú)疾病或適應(yīng)癥的專(zhuān)屬性。4.【檢驗(yàn)原理】應(yīng)列出所有檢測(cè)項(xiàng)目的試驗(yàn)原理、方法，如：葡萄糖測(cè)試塊：利用葡萄糖氧化酶法反應(yīng)原理，葡萄糖氧化酶特異性氧化β-D-葡萄糖，生成葡萄糖醛酸和過(guò)氧化氫，過(guò)氧化氫在過(guò)氧化物酶的作用下，使指示劑氧化而發(fā)生顏色變化，顏色變化的深淺與葡萄糖的濃度成正比。蛋白質(zhì)測(cè)試塊：蛋白質(zhì)測(cè)試塊一般含有酸堿指示劑四溴酚藍(lán)、緩沖體系和一些表面活性劑，在一定的條件下，四溴酚藍(lán)產(chǎn)生出陰離子，與陽(yáng)離子的蛋白質(zhì)（主要是白蛋白）結(jié)合發(fā)生顏色變化。5.【主要組成成分】（1）應(yīng)列出各測(cè)試塊（或一定數(shù)量的尿試紙條中的測(cè)試塊）的試劑組分，包括名稱(chēng)、數(shù)量等。（2）如果申報(bào)人認(rèn)為需要，也可列出產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成，典型的如由支撐基材、膠或半透膜、測(cè)試塊、空白塊（可無(wú)）等部分組成（必要時(shí)可采用圖示方法描述）。6．【儲(chǔ)存條件及有效期】（1）對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。特別是開(kāi)瓶后保存的條件，需要注意的事項(xiàng)應(yīng)明確。（2）保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位進(jìn)行表示。7.【適用機(jī)型】機(jī)測(cè)尿試紙條應(yīng)具體列明所適用的儀器型號(hào)，不能泛指某一系列儀器。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類(lèi)型、處理方式、保存期限、保存條件（短期、長(zhǎng)期）等。應(yīng)描述樣本的采集條件、添加物（防腐劑等）等可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成的影響。9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：（1）溫度、相對(duì)濕度、時(shí)間等試驗(yàn)條件的描述，以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。（2）詳細(xì)描述樣本的檢測(cè)前處理方法。（3）質(zhì)量控制程序，包括適用的尿質(zhì)控品（指定或市售）、質(zhì)控品使用方法、質(zhì)控結(jié)果不合格時(shí)的糾正措施。（4）測(cè)試結(jié)束后，尿試紙條的處理方法。10.【陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間】該類(lèi)產(chǎn)品用定性或半定量檢測(cè)，應(yīng)說(shuō)明各測(cè)試項(xiàng)目的參考區(qū)間，特別是具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(jí)（陽(yáng)性判斷值），并簡(jiǎn)要說(shuō)明這些陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的確定方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間”。11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。說(shuō)明試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。還應(yīng)包括：（1）分別對(duì)各檢測(cè)項(xiàng)目說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，包括干擾物質(zhì)和干擾因素。如產(chǎn)品聲稱(chēng)有抗維生素Ｃ的能力，還應(yīng)標(biāo)出不出現(xiàn)干擾的最大濃度。（2）說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。（3）超出尿試紙條測(cè)定范圍的測(cè)定結(jié)果說(shuō)明。如：如葡萄糖檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果為“≥55mmol/L”，表示檢測(cè)結(jié)果有可能落在55mmol/L這個(gè)量級(jí)的濃度范圍內(nèi)；也可能超出55mmol/L這個(gè)量級(jí)，超出本檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)范圍。（4）如使用定量單位表示檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)使用國(guó)際單位，使用不同單位間的換算關(guān)系應(yīng)該標(biāo)明，并協(xié)調(diào)前后一致。（5）分析范圍和檢出限。12.【檢驗(yàn)方法的局限性】應(yīng)至少包括以下的內(nèi)容：（1）檢測(cè)系統(tǒng)所用量級(jí)的解釋。（2）說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性，包括總體的和各檢測(cè)項(xiàng)目的局限性，如為半定量/定性檢測(cè)，即使檢測(cè)結(jié)果使用了定量濃度單位表示，反映都是半定量的檢測(cè)結(jié)果；不能單獨(dú)做為確診或排除病例的依據(jù)。（3）說(shuō)明各檢測(cè)項(xiàng)目可能出現(xiàn)假陰性/假陽(yáng)性的情況（pH、SG項(xiàng)目除外）。13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中相關(guān)技術(shù)指標(biāo)保持一致。（1）準(zhǔn)確度。（2）重復(fù)性。（3）檢出限。（4）分析特異性。14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括的內(nèi)容：（1）產(chǎn)品僅供專(zhuān)業(yè)人士操作使用，僅適用于體外診斷使用。（2）從冰箱中拿出的尿試紙條應(yīng)讓其恢復(fù)至室溫再打開(kāi)筒蓋。（3）本產(chǎn)品不適用于目測(cè)檢測(cè)（機(jī)測(cè)型號(hào)），標(biāo)簽上的色標(biāo)僅供參考，不能作為判斷測(cè)試結(jié)果的依據(jù)。（4）目測(cè)尿試紙條應(yīng)列出適用的色標(biāo)。（5）裝尿樣本的容器若有洗滌劑或消毒劑殘留可能會(huì)干擾測(cè)定。（6）說(shuō)明檢測(cè)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對(duì)結(jié)果造成的影響。（7）對(duì)所有樣本和使用后產(chǎn)品都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。（8）對(duì)符合其溫度要求的運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備的要求。15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。16.【參考文獻(xiàn)】注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚、易查詢(xún)且格式規(guī)范統(tǒng)一。17.【基本信息】17.1境內(nèi)體外診斷試劑17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。17.2進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，代理人的名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式。18．【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。19．【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。三、名詞解釋具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(jí)：指在診療工作時(shí)，對(duì)疾病診斷或治療起關(guān)鍵判斷作用的尿液某一被測(cè)成分的濃度范圍，參閱YY/T0478-2011術(shù)語(yǔ)“量級(jí)”。四、審查關(guān)注點(diǎn)（一）說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評(píng)價(jià)資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。（二）關(guān)注臨床試驗(yàn)所采用的樣本類(lèi)型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。（三）YY/T