原發(fā)性肝癌放療進展-門脈癌栓的放療

原發(fā)性肝癌放療(fànɡliáo)進展

--門脈癌栓（PVTT）的放療青島市中心醫(yī)院青島市腫瘤醫(yī)院青島大學第二(dìèr)臨床學院馬學真共八十九頁內容提要(nèirónɡtíyào)肝癌(ɡānái)放療的歷史和現(xiàn)狀PHC放療的療效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治療的進展PHC伴門脈癌栓（PVTT）的放療指南的演變門脈癌栓的現(xiàn)實對于治療的思考共八十九頁內容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放療的歷史和現(xiàn)狀PHC放療的療效PHC的放射(fàngshè)物理和放射(fàngshè)生物PHC放射治療的進展PHC伴門脈癌栓（PVTT）的放療指南的演變門脈癌栓的現(xiàn)實對于治療的思考共八十九頁肝癌放療(fànɡliáo)聯(lián)合介入治療介入治療失敗肝癌的放療小肝癌的放療原發(fā)性肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓或腹腔淋巴結轉移的放療晚期肝癌的放療放療(fànɡliáo)在原發(fā)性肝癌治療中的作用共八十九頁歷史(lìshǐ)回顧常規(guī)全肝放療僅是一種姑息性治療手段

＊肝臟為放療較敏感的器官(全肝耐受劑量30Gy)限制了全肝放療的劑量

＊我國的肝癌(ɡānái)多有肝炎肝硬化的背景肝癌為放療欠敏感的腫瘤?共八十九頁研究(yánjiū)現(xiàn)狀原發(fā)性肝癌(ɡānái)α/β≥10(相當于低分化鱗癌):放療敏感部分肝臟可以接受較高的放療劑量放療新技術:IMRT、IGRT、TOMO、EAGE

優(yōu)點:

腫瘤獲得更高的放療劑量腫瘤周圍的正常組織得到更好保護

共八十九頁紅色(hóngsè)實線-60Gy常規(guī)(chángguī)放療劑量分布圖共八十九頁適形放療(fànɡliáo)劑量分布圖紅色(hóngsè)實線-60Gy共八十九頁內容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放療的歷史和現(xiàn)狀(xiànzhuàng)PHC放療的療效

PHC的放射物理和放射生物

PHC放射治療的進展PHC伴門脈癌栓（PVTT）的放療指南的演變門脈癌栓的現(xiàn)實對于治療的思考共八十九頁肝癌的放射治療?放射(fàngshè)生物學問題?放射物理學基礎?適應癥及禁忌癥?3D--CRT、IMRT、IGRT、TOMO、EAGE?放射性損傷THREEDIMENSIONALCONFORMEDRADIOTHER共八十九頁放射(fàngshè)生物學問題

肝細胞的放射敏感性正常肝臟是放射敏感器官，放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎肝臟放射耐受性全肝，1/3肝，1/3--2/3肝的放射耐受量分別為30Gy/33--44周，66Gy--72.6Gy/4--55周和48Gy--52.8Gy/3--44周全肝照射(zhàoshè)

>40Gy時有75%的患者會出現(xiàn)肝功能不全共八十九頁放射(fàngshè)生物學問題肝癌細胞的放射敏感性肝癌細胞的放射致死劑量與分化差的上皮細胞相近，為60Gy/6周，即肝臟的放射耐受量低于肝癌組織的放療根治量肝病背景（乙肝、丙肝、肝硬化）80%以上PHC合并肝硬化，肝臟耐受性明顯降低肝臟耐受性與未受照射(zhàoshè)的“正常肝”組織體積呈正相關當受照“正?！备谓M織體積小于肝臟體積的33%及占肝臟體積的34%--67%時，靶區(qū)劑量分別為66Gy--72.6Gy及及48Gy--53.Gy是安全的共八十九頁放射(fàngshè)物理學基礎

3D--CRT實現(xiàn)了對劑量分布的立體控制3D--DVH可觀察到照射劑量與靶區(qū)及正常組織的關系進一步修正放療計劃，使得高劑量分布區(qū)與病變區(qū)形狀在三維方

向上高度一致，而病變區(qū)之外放射線劑量迅速(xùnsù)跌落共八十九頁共八十九頁單純(dānchún)

3D--CRT

醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院1000余名原發(fā)性肝癌精確放療32例腫瘤(zhǒngliú)直徑5cm的原發(fā)性小肝癌患者，治療后1年生存率100%，3年后1例死亡，死亡原因為腦出血；

59例III期治療后1、2、3年生存率分別為68%、41%和35%；139例Ⅳ期患者治療后中位生存13個月，最長達25個月（48--63Gy/6--9F））共八十九頁肝門區(qū)原發(fā)性肝癌(ɡānái)(放療后)肝門區(qū)原發(fā)性肝癌(ɡānái)(放療前)共八十九頁靶區(qū)的確定(quèdìng)GTV:大體腫瘤

CT表現(xiàn):平掃主要呈低密度,往往不能清楚地顯示(xiǎnshì)病灶的大小,數(shù)目和分布情況

增強掃描不可缺少,強化形式有“快進快出”的特點,以動脈期顯示最佳,呈明顯強化共八十九頁肝癌(ɡānái)MRI和CT腫瘤表現(xiàn)的差異CTMRI共八十九頁靶區(qū)的確定(quèdìng)GTV:大體腫瘤(zhǒngliú)介入治療后肝癌中央缺血壞死,而腫瘤周邊門脈供血區(qū)仍有腫瘤殘留

PET或增強CT,MRI可以顯示該區(qū)域共八十九頁靶區(qū)的確定(quèdìng)CT和MRI的作用原發(fā)腫瘤位置,大小,數(shù)目和周圍血管關系有無癌栓和腹部淋巴結轉移肝硬化,門脈高壓及側枝血管形成,腹水(fùshuǐ)和脾腫大等測定肝臟體積和血液灌注狀況,間接了解肝臟的功能等共八十九頁靶區(qū)的確定(quèdìng)CTV的確定文獻報道的范圍:0.5-1.5cm,多數(shù)為

1.0cm

臨床應用中可能根據(jù)治療的目的,腫瘤的大小(dàxiǎo),位置和肝功能情況適當調整共八十九頁共八十九頁靶區(qū)的確定(quèdìng)PTV的確定系統(tǒng)誤差:多為0.5cm

器官上下(shàngxià)移動:0.5-2.5cm,

通常為1.0-1.5cm

可由透視下腫瘤或膈肌活動確定

共八十九頁腫瘤(zhǒngliú)的放療劑量正常肝照射劑量 肝體積(tǐjī)

(等劑量曲線) 腫瘤照射劑量<25% >50% ≥59.4Gy25-50% >50% 45-54Gy50-75% >50% 30.6-41.4Gy>75% >50% 不治療注:

肝體積指非腫瘤的肝體積共八十九頁放療(fànɡliáo)的技術推薦采用適形或調強放療劑量學優(yōu)勢

3D計劃可以獲得DVH圖了解靶區(qū)和危及器官受照射的劑量和體積便于(biànyú)總結療效和治療的并發(fā)癥共八十九頁預后(yùhòu)因素P=0.007共八十九頁內容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放療的歷史和現(xiàn)狀PHC放療的療效PHC的放射物理和放射生物

PHC放射治療的進展PHC伴門脈癌栓（PVTT）的放療指南的演變(yǎnbiàn)門脈癌栓的現(xiàn)實對于治療的思考共八十九頁肝癌(ɡānái)伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放療曾等分析158例原發(fā)性肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的患者(huànzhě)外照射組:44例未接受外照射組:114例中位放療劑量:50Gy外照射組:CR34.1%PR11.4%IntJRadiatOncolBiolPhys2005;61(2)432-443共八十九頁肝癌(ɡānái)伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放療共八十九頁肝癌(ɡānái)伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放療1年生存率:外照射(zhàoshè)組34.8%未接受外照射組11.4%IntJRadiatOncolBiolPhys2005;61(2)432-443共八十九頁肝癌(ɡānái)伴門靜脈/下腔靜脈癌栓的放療

作者

例數(shù)

劑量

有效率

生存率Tazawa等Yamada等Ishikura等24192050Gy46-60GY50Gy33%57%50%1年61%3年10%1年40%2年10%1年25%共八十九頁肝癌腹腔(fùqiāng)淋巴結轉移的放療曾等回顧分析了125例原發(fā)性肝癌腹腔淋巴結轉移的患者(huànzhě)外照射組:62例未接受外照射組:63例中位放療劑量:50Gy外照射組:CR59.7%PR37.1%IntJRadiatOncolBiolPhys2005;63(4)1067-1076共八十九頁肝癌(ɡānái)腹腔淋巴結轉移的放療共八十九頁肝癌腹腔(fùqiāng)淋巴結轉移的放療

中位生存(shēngcún)時間外照射組:9.4月未接受外照射組:3.3月(P<0.001)IntJRadiatOncolBiolPhys2005;63(4)1067-1076共八十九頁肝癌(ɡānái)伴門靜脈/下腔靜脈癌栓或

腹腔淋巴結轉移的放療放療可使肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓或腹腔(fùqiāng)淋巴結轉移的患者生存期延長共八十九頁Withamedianfollow-upof12.0months,themediansurvivaltimeofallpatientswas12monthsandtheoverallsurvivalatyear2was27.9%.共八十九頁放射治療在肝癌治療中的地位得到(dédào)肯定加拿大多倫多大學學者2006年在CANCER上發(fā)表(fābiǎo)的綜述：肝癌放療---從姑息到根治

共八十九頁Radiationtherapyforhepatocellularcarcinoma-frompalliationtocureCancer2006,106(8);1653-1663共八十九頁小結放療尤其是適形調強放療聯(lián)合介入治療可以有效地提高不能手術肝癌患者的生存率放療可以適當(shìdàng)延長肝癌伴門靜脈/下腔靜脈癌栓或腹腔淋巴結轉移患者的生存期放療對于晚期肝癌患者也可以獲得良好的姑息治療目的共八十九頁內容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放療的歷史和現(xiàn)狀PHC放療的療效PHC的放射物理和放射生物(shēngwù)PHC放射治療的進展PHC伴門脈癌栓（PVTT）的放療

指南的演變

門脈癌栓的現(xiàn)實對于治療的思考共八十九頁肝癌放射治療取得共識(ɡònɡshí)，納入指南及規(guī)范2009年7月專家(zhuānjiā)共識2010年衛(wèi)生部指南2011年衛(wèi)生部規(guī)范共八十九頁2011年MDAnderson癌癥中心肝細胞癌治療指引：PS0-2、ChildA-B，膽紅素小于或等于2/dl的不能切除(qiēchú)早中期病人，放射治療均為可選擇治療方法之一共八十九頁不能手術切除、腫瘤比較(bǐjiào)大的肝細胞癌，放射治療是可選擇方法之一共八十九頁2015NCCN更新(gēngxīn)要點：

1.肝功能儲備不足或腫瘤位置難以切除的不可切除HCC，首先進行移植評估，其中不適合移植者首選局部治療(zhìliáo)?。2.病變局限于肝內，或僅有有限的肝外轉移，但由于PS評分低和合并癥而不可切除的HCC，首選局部治療?。3.肝動脈介入治療中新增了90釔微球放射栓塞術。4.無論何位置的腫瘤都可行EBRT。PBT在特定的情況下可能是合適的選擇。5.選擇何種局部治療手段取決于病變的范圍和位置、肝功能儲備和患者所在研究中心的能力。共八十九頁外照射(zhàoshè)放療（EBRT）：

①任何位置的腫瘤(zhǒngliú)都可以進行EBRT（SBRT,IMRT或3D-CRT）。②SBRT是一項采用大劑量放療的先進的EBRT技術。③SBRT可替代消融/栓塞或消融/栓塞失敗或存在禁忌癥的病例。④SBRT常用于1-3個腫瘤。有足夠的健肝，SBRT可以用于體積更大或范圍更廣泛的病變。要求沒有肝外病變，或肝外病變很小，能包在一個計劃中。在劑量調整和嚴格的劑量限制后，對合并肝硬化的肝功能Child-PughB級者也可安全地放療。⑤質子束治療（PBT）特定情況下可作為合適的治療選擇。⑥姑息性EBRT可控制和/或預防轉移性HCC（如骨或腦）并發(fā)癥的相關癥狀。

共八十九頁肝細胞癌合并(hébìng)門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識（2016）

ＰＶＴＴ，病情發(fā)展迅速，短時間內即可發(fā)生肝內外轉移(zhuǎnyí)、門靜脈高壓癥、黃疸、腹腔積液，平均中位生存時間僅為2.7個月。ＰＶＴＴ是肝癌預后的主要不良因素之一，在肝癌的臨床分期系統(tǒng)中占有重要的權重影響共八十九頁肝癌合并(hébìng)PVTT的治療方法

中國專家共識（2016）

放射治療

1原發(fā)灶不能切除、ＰＶＴＴⅠ／Ⅱ／Ⅲ／Ⅳ型、肝功能ChildＡ/Ｂ級可行放療(fànɡliáo)（Ⅱｂ，Ｂ）。2放療技術和劑量：靶區(qū)包括原發(fā)灶和PVTT。３DCRT/IMRT95％計劃靶區(qū)40-60Gy，每次2-3Gy。SBRT36-40Gy，每次5-6Gy（Ⅱｂ，Ａ）。3肝功能為ChildＡ級，ＰＶＴＴⅠ、Ⅱ、Ⅲ型建議放療聯(lián)合ＴＡＣＥ（Ⅱｂ，Ａ），放療靶區(qū)可包括原發(fā)灶和ＰＶＴＴ或僅ＰＶＴＴ。共八十九頁靶區(qū)定位---中國專家(zhuānjiā)共識（2016）

靶區(qū)定位建議采用ＣＴ和ＭＲＩ圖像融合技術，或結合ＴＡＣＥ后的碘油沉積(chénjī)來確定肝癌大體腫瘤（ＧＴＶ）的范圍。ＣＴＶ為ＧＴＶ外加5～10mm。計劃靶區(qū)應結合內靶區(qū)移動度、各中心擺位誤差以及隨機誤差確定。原發(fā)灶小且緊鄰ＰＶＴＴ，放療應包括原發(fā)灶和ＰＶＴＴ，總有效率可達４５.５％～５０％。原發(fā)灶體積大或遠離ＰＶＴＴ，則考慮單獨進行ＰＶＴＴ放療。放療最佳的劑量和分割目前尚無足夠證據(jù)。不論分割如何，放療總劑量與預后呈正相關。共八十九頁放療相關(xiāngguān)重要的損傷為放射性肝?。ǎ遥桑蹋模┍苊猓遥桑蹋陌l(fā)生關鍵是把正常肝臟受照劑量限制在耐受范圍內。我國肝癌多伴肝硬化的的放射耐受劑量顯著低于國外，肝臟耐受劑量（全肝平均劑量）是：ChildA級者為23Gy，ChildB級僅為６Ｇｙ。ＲＩＬＤ高危(ɡāowēi)因素包括原有的肝功能差，正常肝臟的受照體積大、劑量高，同時伴發(fā)血管的癌栓等。臨床上多支持３ＤＣＲＴ聯(lián)合ＴＡＣＥ治療，療效優(yōu)于單獨ＴＡＣＥ或放療，建議ＴＡＣＥ和放療的間隔時間不超過１個月。放療聯(lián)合ＴＡＣＥ時，何者為先目前認為不影響治療效果，但先放療對肝功能的影響小于先行ＴＡＣＥ者共八十九頁內容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放療的歷史和現(xiàn)狀PHC放療的療效PHC的放射物理(wùlǐ)和放射生物PHC放射治療的進展PHC伴門脈癌栓（PVTT）的放療

指南的演變

門脈癌栓的現(xiàn)實對于治療的思考共八十九頁門靜脈癌栓——病程(bìngchéng)僅3個月肝內外(nèiwài)播散門脈高壓、腹水上消化道出血肝功能惡化門靜脈癌栓共八十九頁歐美(ōuměi)：肝癌診治指南（2012）EASL-EORTCGuidelines.JHepatology2012共八十九頁全身(quánshēn)狀況肝功能肝外轉移(zhuǎnyí)血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小治療選擇PS0-2PS3-4HCCChild-PughA/BChild-PughC無有無有1個2、3個≥4個<5cm≥5cm≤3cm>3cm手術切除局部消融≤3cm肝移植手術切除TACE+消融肝移植TACE手術切除局部消融肝移植TACE手術切除放療分子靶向治療系統(tǒng)化療姑息治療分子靶向治療系統(tǒng)化療支持對癥治療肝移植支持對癥治療原發(fā)性肝癌診治指南（國家衛(wèi)生部，2011）共八十九頁廣東(guǎngdōng)的共識

共八十九頁路徑(lùjìng)選擇保肝I/II型III型IV型手術切除路徑術前放療路徑介入及放療路徑I/II/III/IV型門靜脈癌栓（PVTT）Child-PughA肝臟腫瘤可切除肝臟腫瘤不可切除Child-Pugh

B共八十九頁門脈癌栓的發(fā)生率門脈癌栓發(fā)生率約32%~70%，晚期(wǎnqī)高達90%，小肝癌20%~30%共八十九頁門脈癌栓的診斷(zhěnduàn)CT中多表現(xiàn)為門靜脈管腔增粗，腔內低密度充盈缺損、強化；間接征象有門靜脈管壁強化、側支循環(huán)形成及門靜脈海綿樣改變(gǎibiàn)。MRI癌栓在T1WI像呈等信號或低信號，在T2WI像上為高信號，GdDTPA增強后信號強度無明顯變化。

共八十九頁PVTT的轉歸PVTT自然中位生存率≤3個月。其轉歸：(1)肝內廣泛轉移(zhuǎnyí)：(2)肝外轉移：(3)繼發(fā)性門靜脈高壓：(4)肝功能衰竭：共八十九頁發(fā)生率：

1、高達40-90.2%。

KaiboriM,etal.JSurgOncol,2010

2、鏡下癌栓：≤2cm,20%;2-5cm,30-60%;

≥5cm,60-90%LlovetJM,etal.SeminLiverDis,2005預后(yùhòu)（中位生存期）：

無癌栓，≥

87m鏡下癌栓，38-71m肉眼癌栓,8-12m

RoayaieS,etal.

Gastroenterology,2009門靜脈癌栓--影響肝癌(ɡānái)預后的主要因素共八十九頁共八十九頁共八十九頁結果(jiēguǒ)The1-,2-,and3-yearpFSfortheSGwere32.3,11.2,and6.1%,respectively.The1-,2-,and3-yearPFSfortheRGwere42.2,24.3,17.3%,respectively(p=0.018).Themedianand10.0monthsfortheSG(p=0.029).OSswere12.3monthsfortheRGThe1-,2-,and3-yearOSswere51.6,28.4,and19.9%,respectively,fortheRGand40.1,17.0,and13.6%,respectively,fortheSG肝癌合并門靜脈癌栓(PVTT)行3DCRT與外科手術相比(xiānɡbǐ)有較好的中位生存期、無進展生存率及總生存率。共八十九頁共八十九頁共八十九頁不同部位癌栓的生存時間比較n=19n=45n=50中位生存：3個月生存率（％）下腔靜脈癌栓門脈分支癌栓門脈主干癌栓共八十九頁BACFigure1:CTscanina31-year-oldmanwithHCC.A:Whitearrowsshowalargetumor,whichwassurroundedby“satellite”lesions.Portalveintrunkanditsbrancheswereinvolved.B:TwomonthsafterthecompletionofEBRT,themaintumordramaticallydisappeared,andtheportalveinasdirectedbyblackarrowsisclearlyappeared.C:AftercombinedwithTACE,Lipiodoldepositswerefoundinthe“satellite”lesions,whichcouldnotbetreatedwithEBRT.ThiscaseindicatesthatEBRTispossibletorelievetheportalveinocclusionbytumorthrombi,withresultantTACEissafetytothispatient.共八十九頁癌栓患者放療(fànɡliáo)與不接受放療(fànɡliáo)的生存率比較非放療(fànɡliáo)組4個月放療組10個月RR=0.045,P<0.001共八十九頁nRRP值放棄治療234.229<0.001單純介入732.111<0.001單純手術181.6140.151放射治療661.000不同治療模式(móshì)的Cox多因素分析放棄(fàngqì)治療介入治療單純手術放射治療共八十九頁肝癌合并(hébìng)門靜脈癌栓3DCRT：延長生存1999年4月至2003年8月，我院對34例合并PVTT肝癌進行3DCRT：GTV為105-2097cm3，中位值773cm3，每次分割劑量4-8Gy,中位分割劑量5Gy，腫瘤(zhǒngliú)劑量50Gy，每周3次,隔日一次朱小東等;中華放射腫瘤學雜志2005，14（6）：476共八十九頁肝癌合并(hébìng)門靜脈癌栓3DCRT：延長生存總有效率(CR+PR)76%(26/34)，1、2和3年生存率分別(fēnbié)為36%、19%和13%，中位生存期為8.4個月共八十九頁肝癌(ɡānái)合并門靜脈癌栓3DCRT：延長生存1999年4月至2007年7月，54例單純(dānchún)大分割3DCRT，3年生存率也為13%，5年生存率達7%。梁霞，等,廣西醫(yī)科大學學報，2012，29（5）：746-747共八十九頁肝癌(ɡānái)合并門靜脈癌栓以3DCRT為主的綜合治療2000年1月至2013年12月，108例合并PVTT，腫瘤劑量28-63Gy（中位50.6Gy），分割劑量2-8Gy（中位4.0Gy），照射(zhàoshè)次數(shù)6-25次（中位12.0次），每周3～5次，每日或隔日1次。隨訪截止至2013年12月，全組患者死亡96例（88.9%），中位生存時間為8.0個月(95%CI,6.6-9.4個月)，1、2、3年生存率分別為37.1%、14.5%、7.8%共八十九頁原發(fā)性肝癌(ɡānái)伴門脈癌栓(放療前)原發(fā)性肝癌(ɡānái)伴門脈癌栓(放療后)共八十九頁III型、IV型轉變(zhuǎnbiàn)為I型或II型？PVTT放療介入化療(huàliáo)其他轉化治療？共八十九頁肝癌(ɡānái)多學科綜合治療體系建立肝癌(ɡānái)多學科MDT（Multi-DisciplinaryTeam）團隊肝癌外科內科介入科放療科手術、放療、介入、藥物等肝癌肝癌多學科綜合治療中心/小組其他科室共八十九頁肝癌更加(gènjiā)需要MDT1、肝癌(ɡānái)以手術切除療效最好，但療效已經(jīng)進入平臺期，非常需要聯(lián)合其它方法來提升療效。2、肝癌的治療方法眾多，涉及的科室最多，極需要相互的合與聯(lián)合。3、肝癌治療尚缺乏統(tǒng)一的臨床分期與指南。4、肝癌的適應癥存在較多的重疊，爭議最多。

肝癌MDT的實施遠不及其它腫瘤…??共八十九頁合并(hébìng)靜脈癌栓的放射治療發(fā)生率：34%~40%1例3G