CCB在高血壓治療指南中的地位變遷-徐巖

第一部分CCB在高血壓治療指南中的

地位變遷影響藥物治療地位的決定因素循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

不良反應(yīng)效益/費(fèi)用治療持續(xù)性禁忌癥STONE安全與有效性INSIGHT高血壓人群獲益PRESERVE逆轉(zhuǎn)左室肥厚J-MIND減緩糖尿病腎病進(jìn)展ENCORE血管內(nèi)皮保護(hù)JMIC-B冠心病人群獲益ACTION冠心病人群獲益NICE-combi保護(hù)腎功能，減少蛋白尿ADVANCE-combi優(yōu)化的聯(lián)合方案i-TECHO晨峰血壓控制TALENT優(yōu)化的降壓方案19962000偱證引導(dǎo)的指南變遷2001200320042005200620072009CCB研究為指南的修訂提供循證基礎(chǔ)國(guó)際降壓治療指南的變遷JNC1–7ESC/ESHBHSWHO/ISHJSH20032007197720032001200620032007200020042009JNC指南推薦的降壓治療起始藥物指南制定年份推薦藥物JNC11977噻嗪類利尿劑JNC21980利尿劑JNC31984噻嗪類利尿劑或β阻滯劑JNC41988噻嗪類利尿劑或β阻滯劑或CCB或ACEIJNC51993利尿劑或β阻滯劑JNC61997利尿劑或β阻滯劑JNC72003噻嗪類利尿劑，單藥治療或與ACEI、ARB、β阻滯劑或CCB聯(lián)合治療JNC82009?CCB的治療地位？JNC-7CCB的地位提升利尿劑β-阻滯劑ACEICCBARB

-阻滯劑從JNC-6(1997)到JNC-7(2003)降壓藥物的地位演變用于起動(dòng)和持續(xù)治療的降壓藥物推薦(ESC/ESH,2007)利尿劑β-阻滯劑鈣拮抗劑ACEIARBESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBACE抑制劑β受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南

合理聯(lián)用選擇變少，組合更加優(yōu)化NICE/BHS(2006)降壓藥物推薦A:ACEIorARBB:β-阻滯劑C:CCBD:利尿劑(噻嗪類)Step4頑固性HT加用:a-阻滯劑or螺內(nèi)酯or其它降壓藥物*與其它聯(lián)合治療方案相比，β阻滯劑與利尿劑聯(lián)合治療方案多用于糖尿病患者Step3+ACD+年齡(<55歲)年齡(>55歲)或黑人Step1ACorDStep2+ACorD年齡超過(guò)55歲，或?qū)τ诤谌烁哐獕夯颊撸浩鹗冀祲褐委煹氖走x藥物為二氫吡啶類CCB；噻嗪類利尿劑為備選治療方案心血管病預(yù)防指南(WHO/ISH,2003)

降壓藥物的選擇對(duì)于多數(shù)患者，可使用小劑量利尿劑作為一線治療藥物。對(duì)于部分需要較大幅度降壓的患者，可使用以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。以小劑量利尿劑為初始/聯(lián)合治療的基礎(chǔ)Journalofhypertension2003,21:1983-1992心血管病預(yù)防指南(WHO/ISH,2007)

降壓藥物的選擇選擇低劑量利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或鈣拮抗劑作為降壓治療的初始治療藥物。β-阻滯劑在強(qiáng)適應(yīng)癥時(shí)可作為一線治療藥物使用。限制使用血管緊張素受體拮抗劑。CCB提升為初始/聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物之一日本指南推薦的起始降壓治療的變遷2000年根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，起始降壓藥物治療CCBARBACEI利尿劑β阻斷劑α阻斷劑*2004/2009年血壓控制不理想，強(qiáng)化降壓藥物治療原藥物加量更換強(qiáng)效降壓藥物聯(lián)合降壓治療*α阻斷劑：缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)降壓達(dá)標(biāo)130/80mmHg低?；颊咧形；颊呱罘绞礁深A(yù)6個(gè)月BP>140/90mmHg生活方式干預(yù)3個(gè)月BP>140/90mmHg低危患者中危患者生活方式干預(yù)3個(gè)月BP>140/90mmHg生活方式干預(yù)1個(gè)月BP>140/90mmHg高血壓患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高血壓患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估JapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensResVol.29Suppl(2006)1232004日本高血壓指南推薦的聯(lián)合降壓方案①CCB和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)②CCB和ACE抑制劑③二氫吡啶類CCB和β受體阻斷劑④CCB和利尿劑⑤ACE抑制劑和利尿劑⑥利尿劑和β受體阻斷劑⑦β受體阻斷劑和α受體阻斷劑⑧ARB和利尿劑ACEIβ受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑α受體阻滯劑ARBJapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensRes

Vol.29Suppl(2006)為什么CCB在日本成為使用最多的降壓藥物與其它藥物相比，CCB降壓能力最佳CCB能夠有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)（日本卒中發(fā)生率高于心梗）在日本，CCB的不良反應(yīng)報(bào)道非常少在日本，CCB的價(jià)格僅在利尿劑之上，CCB的性價(jià)比高于ARB，ACEI與β阻滯劑JapaneseSocietyofHypertensionGuidelinesforthemanagementofHypertension(JSH2004)HypertensResVol.29Suppl(2006)CCB被多個(gè)國(guó)際指南推薦為

起始/聯(lián)合降壓治療的一線藥物JNC7ESC/ESH2007NICE/BHS2006WHO/HIS2007JSH2009CalciumChannelBlocker一致認(rèn)為：中國(guó)高血壓聯(lián)盟2005年《中國(guó)高血壓防治指南》歐洲心臟病學(xué)會(huì)2007年《ESC/ESH高血壓防治指南》降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身為什么CCB在國(guó)際指南中具有如此重要地位？為什么CCB在國(guó)際指南中具有如此重要地位？患者的獲益來(lái)自血壓的降低CCB具有卓越的降壓效果血壓的降低——靶器官保護(hù)Mancia&Grassi2002基線治療后200190180170160150140130血壓水平(mmHg)血壓水平(mmHg)收縮壓HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基線治療后舒張壓INSIGHT與其他試驗(yàn)相比較：INSIGHT試驗(yàn)證實(shí)了拜新同卓越的降壓療效隨著循證研究的不斷更新，CCB在國(guó)際指南中的地位提升，成為抗高血壓起始/聯(lián)合治療一線用藥;CCB的地位提升源自其優(yōu)越的降壓作用，使患者明顯獲益;研究證實(shí)，以硝苯地平控釋片為代表的長(zhǎng)效CCB能夠有效保護(hù)心腦腎等靶器官，帶來(lái)更多獲益:心臟保護(hù)作用：逆轉(zhuǎn)左室肥厚，降低心衰風(fēng)險(xiǎn)腦保護(hù)作用：逆轉(zhuǎn)IMT增厚，改善內(nèi)皮功能腎臟保護(hù)作用：延緩GFR下降，減少蛋白尿長(zhǎng)效CCB在抗高血壓治療領(lǐng)域具有不可替代的重要地位小結(jié)阿斯匹林防治心腦血管疾病

安全性論證第二部分目前服用阿司匹林的人群巨大阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)HeJ,etal.JAMA1998;280:1930–516個(gè)試驗(yàn)55,462名患者阿司匹林平均劑量273mg/day，平均治療37個(gè)月

心血管事件/每1000名患者2–14–12–10–8–6–4–20總死亡率心血管性死亡心?？傋渲腥毖宰渲谐鲅@益風(fēng)險(xiǎn)缺血性卒中急性期

阿司匹林獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)IST(InternationalStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49n=40541,ASA325mg/d或160mg/d復(fù)發(fā)性缺血性卒中1.6%2.3%二次卒中和死亡8.2%9.1%1.0%0.8%出血性卒中0861042阿司匹林組安慰劑組發(fā)生率（％）P=0.07P<0.000001P=0.001療效可能發(fā)生的不良反應(yīng)獲益>>風(fēng)險(xiǎn)是臨床治療的基本原則無(wú)不良反應(yīng)的藥物是沒(méi)有的，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)

是臨床用藥的基本原則。薈萃分析14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示:阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道出血的絕對(duì)危險(xiǎn)為每年0.12%，并與劑量相關(guān)。每5000例服用阿司匹林的患者，出現(xiàn)1例嘔血；但每治療1000例患者，阿司匹林每年就會(huì)減少19例嚴(yán)重血管事件。對(duì)于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期抗血小板治療。衡量獲益風(fēng)險(xiǎn)選擇抗血小板藥物HealthAffairs26,no.3(2007):636–646;使用阿司匹林，風(fēng)險(xiǎn)低于開(kāi)車！綜合評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于心血管高?；颊?，口服抗血小板藥物能降低缺血事件危險(xiǎn)，但可能增加出血并發(fā)癥，以胃腸道出血最常見(jiàn)。胃保護(hù)策略包括使用質(zhì)子泵抑制劑和根除幽門(mén)螺桿菌?；颊咴趥€(gè)體化治療時(shí)應(yīng)認(rèn)真評(píng)估每一位患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)平衡。ACCF/ACG/AHA2008聯(lián)合專家共識(shí)阿司匹林最常見(jiàn)不良反應(yīng)1994-2006國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道：消化道副作用例數(shù)最多，占總不良反應(yīng)的53.4%；常見(jiàn)癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。發(fā)生時(shí)間：7d至3個(gè)月為胃腸道損傷的高發(fā)階段。阿司匹林副作用的劑量相關(guān)性Serebruany等對(duì)31項(xiàng)RCT研究的薈萃分析表明：

ASA總的出血事件發(fā)生率（％）N=192,036例服用ASA<100ASA劑量（mg/d）100~200>2003.72%11.31%9.8%P<0.001最大程度地減少抗血小板治療的胃腸道并發(fā)癥掌握適應(yīng)癥：10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)6%-10%人群。盡量減少抗血小板藥物聯(lián)合用藥時(shí)間：對(duì)于胃腸道并發(fā)癥高危的患者如需要植入冠狀動(dòng)脈支架，應(yīng)盡量選擇裸金屬支架。Hp檢測(cè)：有潰瘍病史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)進(jìn)行Hp檢查，對(duì)于陽(yáng)性者給予治療根除。檢查前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d。聯(lián)合專家共識(shí)推薦下列患者加用PPI胃腸道出血病史的患者潰瘍病史的患者（檢查并根治幽門(mén)螺桿菌）雙聯(lián)抗血小板治療的患者同時(shí)應(yīng)用華法林等抗凝藥物的患者有一項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素：消化不良或有胃食管反流癥狀年齡超過(guò)60歲使用皮質(zhì)激素胃腸道保護(hù)性治療抗血小板藥聯(lián)合胃腸保護(hù)性治療更安全由于NSAID與抗血小板制劑（如阿司匹林）可以增加患者潰瘍性胃腸道合并癥的危險(xiǎn)，故對(duì)于高?；颊邞?yīng)給與必要的胃腸道保護(hù)性治療。ACCF/ACG/AHA2008專家共識(shí)

推薦PPI作為阿司匹林或非類固醇類抗炎藥(NSAID)所致消化道損傷的治療和預(yù)防措施。消化道保護(hù)性治療藥物推薦ACCF/ACG/AHA2008專家共識(shí)阿司匹林聯(lián)合治療明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;4:860–865阿司匹林+PPI氯吡格雷復(fù)方性潰瘍累積發(fā)生率（%）阿司匹林+PPI組治療52周，復(fù)發(fā)性潰瘍的累積發(fā)生率為13.6%P=0.00190170例服用小劑量ASA（）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機(jī)分為兩組：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。隨訪52周。0部分指南建議氯吡格雷替代治療的循證依據(jù)

-----CAPRIE研究氯吡格雷與阿司匹林唯一的直接隨機(jī)對(duì)照研究Lancet1996;348:1329–39N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs事件發(fā)生率（%）主要胃腸道出血因胃腸道出血住院治療的病例氯吡格雷組阿司匹林組0.52%0.72%0.7%1.1%P<0.01P=0.012CAPRIE研究中阿司匹林的劑量

不是最佳劑量BMJ..2002；324：71-86.嚴(yán)重血管事件危險(xiǎn)降低（%）ATC薈萃分析：阿司匹林的最佳劑量是75-150mg/d<75mg75-150mg160-325mg500-1500mg阿司匹林劑量（每天）5101520253035P<0.001由于阿司匹林劑量(325mg)并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，故研究中氯吡格雷的療效可能被高估。2006年ESC穩(wěn)定性冠心病指南對(duì)CAPRIE研究的結(jié)論提出質(zhì)疑

大多數(shù)心肌梗死或者支架植入患者需要接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療氯吡格雷加用PPI效果怎樣？JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.124例患者隨機(jī)分成兩組：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分別于第1和7天檢測(cè)CLO抑制血小板功能的特異性指標(biāo)磷酸化VASP。PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組第一天第七天血小板活性指數(shù)（%）P<0.000183.283.939.851.4氯吡格雷+PPI增加心血管事件發(fā)生率Circulation.2008;118:S_815.CREDO研究：CLO+PPI聯(lián)用28天后，心血管不良事件發(fā)生增加氯吡格雷+PPI組，n=176；單用氯吡格雷組，n=877.氯吡格雷+PPI單用氯吡格雷心血管不良事件發(fā)生率（%）10.3%5.4%

P=0.051Circulation.2008;118:S_815.氯吡格雷+PPI增加主要心血管事件發(fā)生率既往無(wú)心血管事件的患者

既往有心血管事件的患者

氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）主要不良心血管事件1年發(fā)生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷OR1.7995%CI1.62~1.97OR1.8695%CI1.63~2.12國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性隊(duì)列研究（n=14383），隨訪1年氯吡格雷組9862例，氯吡格雷+PPI組4521例