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系統(tǒng)性硬化癥匯報(bào)人:醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)系統(tǒng)性硬化癥概念與流行病學(xué)概念:系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis,SSc)既往稱硬皮病,是一種以自身免疫、血管病變和纖維化為基本病理特征的復(fù)雜自身免疫病,臨床上以皮膚增厚和硬化為特征,常影響心血管、肺、消化道、腎、關(guān)節(jié)等全身器官。流行病學(xué):全球范圍內(nèi),SSc總體發(fā)病率為每年新發(fā)病例(8~56)/100萬(wàn),患病率為(38~341)/100萬(wàn)。SSc患者大多為女性,男女比例為1∶(3~8)。本病雖然少見,卻是目前死亡率最高的風(fēng)濕性疾病之一,疾病負(fù)擔(dān)沉重。系統(tǒng)性硬化癥病因與發(fā)病機(jī)制病因:與遺傳易感性、環(huán)境、性激素等多因素有關(guān)。遺傳:本病與多種HLA-Ⅱ類基因相關(guān),患者一級(jí)親屬發(fā)生SSc或其他自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高。環(huán)境:長(zhǎng)期接觸聚氯乙烯、有機(jī)溶劑、環(huán)氧樹脂、L-色氨酸、博來(lái)霉素、噴他佐辛、紫杉醇、吉西他濱等化學(xué)物質(zhì)可誘發(fā)皮膚硬化改變與內(nèi)臟纖維化;在與煤礦、金礦和硅石塵埃密切接觸的人群中,本病患病率較高,提示環(huán)境因素在SSc發(fā)病中占有重要地位。雌激素:與本病的發(fā)病可能有關(guān),和其他多種自身免疫病一樣,女性發(fā)病率明顯高于男性。系統(tǒng)性硬化癥病因與發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制:SSc發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為是免疫系統(tǒng)功能失調(diào),產(chǎn)生多種自身抗體、細(xì)胞因子等,進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和活化,刺激成纖維細(xì)胞合成過(guò)多的膠原,導(dǎo)致組織纖維化。系統(tǒng)性硬化癥病理生理組織血管病變、細(xì)胞外基質(zhì)增生導(dǎo)致的纖維化是本病的基本病理特點(diǎn)。1.血管病變幾乎在所有受SSc影響的器官中都可以出現(xiàn)。病理特征為增生性、閉塞性血管病,中小動(dòng)脈內(nèi)膜增生,基底膜增厚;毛細(xì)血管稀疏缺失和纖維化。疾病早期可見炎癥細(xì)胞圍繞在血管周圍。2.纖維化肌成纖維細(xì)胞合成過(guò)多細(xì)胞外基質(zhì),組織膠原纖維水腫與增生。隨著病情進(jìn)展,水腫消退,膠原纖維明顯增多導(dǎo)致組織重塑。系統(tǒng)性硬化癥分型1.局限皮膚型SSc(limitedcutaneoussystemicsclerosis)2.彌漫皮膚型SSc(diffusecutaneoussystemicsclerosis)3.無(wú)皮膚硬化的SSc(systemicsclerosissinescleroderma)4.SSc重疊綜合征(systemicsclerosisoverlapsyndrome)系統(tǒng)性硬化癥分型1.局限皮膚型SSc(limitedcutaneoussystemicsclerosis)特點(diǎn)為皮膚病變局限于肘(膝)的遠(yuǎn)端,不超過(guò)肘、膝,可有顏面和頸部受累。進(jìn)展相對(duì)較慢,常合并肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重消化道病變等??怪z點(diǎn)抗體(ACA)陽(yáng)性率高。系統(tǒng)性硬化癥分型2.彌漫皮膚型SSc(diffusecutaneoussystemicsclerosis)特點(diǎn)為皮膚病變范圍廣,還可累及肢體近端、胸部和腹部皮膚。本型病情進(jìn)展快,預(yù)后較差。多伴有內(nèi)臟病變??筍cl-70抗體陽(yáng)性率高。CREST綜合征為本病的一種特殊類型,表現(xiàn)為軟組織鈣化、雷諾現(xiàn)象、食管運(yùn)動(dòng)功能障礙、硬指及毛細(xì)血管擴(kuò)張。主要見于局限皮膚型SSc,也可見于彌漫皮膚型SSc。系統(tǒng)性硬化癥分型3.無(wú)皮膚硬化的SSc(systemicsclerosissinescleroderma)少數(shù)患者(<5%)有雷諾現(xiàn)象、特征性的內(nèi)臟器官表現(xiàn)(如指端潰瘍、肺動(dòng)脈高壓等)和血清學(xué)異常但臨床無(wú)皮膚硬化的表現(xiàn)。系統(tǒng)性硬化癥分型4.SSc重疊綜合征(systemicsclerosisoverlapsyndrome)20%左右的SSc患者可以重疊其他結(jié)締組織病,即同時(shí)符合兩種及兩種以上結(jié)締組織病的診斷條件,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性肌病等,稱為SSc重疊綜合征。SSc重疊綜合征可出現(xiàn)于上述任何一種亞型中。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
除皮膚受累,多系統(tǒng)受累是本病特征。1.雷諾現(xiàn)象2.皮膚3.肺4.心臟5.胃腸道6.腎7.骨關(guān)節(jié)、肌肉8.其他系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
1.雷諾現(xiàn)象起病隱匿,90%以上患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象,可先于本病的其他表現(xiàn)(如關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累)幾個(gè)月甚至數(shù)十年出現(xiàn)。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
2.皮膚
為本病的標(biāo)志性病變,見于95%以上的患者。一般起始于手指及足趾,逐漸向軀體近端蔓延,呈對(duì)稱性分布。典型皮膚病變一般經(jīng)過(guò)3個(gè)時(shí)期:①腫脹期:皮膚呈非可凹性腫脹。②硬化期:皮膚逐漸緊硬,如被皮革裹住,皮膚不易被提起。面部皮膚受損造成正常皮紋消失,使面容刻板、鼻尖變小、鼻翼萎縮變軟,嘴唇變薄、內(nèi)收,口周皺褶,張口度變小,稱“面具臉”。③萎縮期:如疾病不被控制,可出現(xiàn)皮膚萎縮,變得光滑且薄,緊貼皮下的骨面上,關(guān)節(jié)屈曲攣縮。受累皮膚可有色素沉著或與色素脫失相間,形成“椒鹽征”。指端由于缺血,導(dǎo)致指墊組織喪失,出現(xiàn)下陷、潰瘍、瘢痕。也可有毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮下組織鈣化等。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
3.肺通過(guò)高分辨率CT可發(fā)現(xiàn)50%~65%患者有肺間質(zhì)病變,組織學(xué)上以非特異性間質(zhì)性肺為主。另一常見病變是肺動(dòng)脈高壓,在長(zhǎng)病程和毛細(xì)血管擴(kuò)張的患者中更常見。如控制欠佳,最終進(jìn)展為右心衰竭。相較于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者,其預(yù)后更差。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
4.心臟包括心肌炎、局灶性心肌纖維化、充血性心力衰竭、心室舒張功能減退、心臟傳導(dǎo)異常和心包病變等,也是本病主要的死亡原因之一。大部分患者隱匿發(fā)病,僅通過(guò)心電圖、超聲心動(dòng)圖和心臟MRI等檢查發(fā)現(xiàn)。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
5.胃腸道90%以上患者出現(xiàn)消化道異常。食管受累最常見,主要為食管中下段功能失調(diào)所致。胃竇和腸道可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張,引起消化道出血和貧血。因全胃腸低動(dòng)力、蠕動(dòng)緩慢,可出現(xiàn)腹脹和腸管擴(kuò)張,有利于腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng),導(dǎo)致吸收不良綜合征、假性腸梗阻等并發(fā)癥。直腸功能異常和肛門括約肌受損可引起大便失禁。下消化道受累患者需特別關(guān)注營(yíng)養(yǎng)不良問(wèn)題。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
6.腎腎小管受累常見。1%~14%患者出現(xiàn)腎危象(renalcrisis),表現(xiàn)為急性腎衰竭和/或急進(jìn)性惡性高血壓,常伴其他微血管病表現(xiàn)。如不及時(shí)治療,可在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)腎衰竭,甚至死亡。腎危象多見于彌漫皮膚型SSc早期,特別是激素使用量大和抗RNA聚合酶Ⅲ陽(yáng)性患者。早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可顯著改善預(yù)后。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
7.骨關(guān)節(jié)、肌肉關(guān)節(jié)周圍皮膚、筋膜、肌腱纖維化可引起關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)度下降,部分病例出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎,晚期關(guān)節(jié)可僵直固定在畸形位置。指骨可溶解、吸收,指骨變短。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(二)?癥狀
8.其他本病常伴疲勞,抑郁表現(xiàn)常見。也可出現(xiàn)口干、眼干癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)受累包括三叉神經(jīng)痛、腕管綜合征、周圍神經(jīng)病等。男性可出現(xiàn)勃起功能障礙。惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)(三)?體征
可見雷諾現(xiàn)象、皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張,皮膚水腫、緊硬、萎縮、破潰等典型病例可見面具臉、椒鹽征。指端軟組織喪失,指端下陷、潰瘍、瘢痕。累及不同臟器及組織,可見相應(yīng)體征。系統(tǒng)性硬化癥實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查自身抗體可協(xié)助診斷以及判斷預(yù)后。高達(dá)95%患者ANA陽(yáng)性。SSc特征性抗體:抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(Scl-70)抗體:與彌漫皮膚型、進(jìn)展性肺纖維化、指端潰瘍相關(guān)ACA:陽(yáng)性多見于局限皮膚型和肺動(dòng)脈高壓抗RNA聚合酶Ⅲ抗體:與彌漫皮膚型和腎危象相關(guān)器官受累者可出現(xiàn)特定血清標(biāo)志物的升高。如肺間質(zhì)病變患者常KL-6升高,肺動(dòng)脈高壓及心臟受累患者NT-proBNP升高。系統(tǒng)性硬化癥實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查2.影像學(xué)檢查高分辨率CT可用于肺間質(zhì)病變篩查,可顯示網(wǎng)格影、蜂窩影、條索影及磨玻璃影等。也可以發(fā)現(xiàn)其他SSc相關(guān)病變,如食管擴(kuò)張、肺動(dòng)脈增寬等。肺功能可協(xié)助診斷肺間質(zhì)病變。心電圖可篩查心律失常情況。超聲心動(dòng)圖檢查可篩查肺動(dòng)脈高壓,確診需右心導(dǎo)管檢查。二維斑點(diǎn)超聲檢查可篩查早期心肌受累。心臟MRI如出現(xiàn)晚期釓增強(qiáng),提示心肌纖維化。食管受累者吞鋇透視可見食管蠕動(dòng)減弱、消失,以至整個(gè)食管擴(kuò)張或僵硬。高分辨率食管測(cè)壓可對(duì)是否存在食管動(dòng)力異常及程度進(jìn)行判斷。胃鏡可見典型胃黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張,呈寬條帶,被稱為“西瓜胃”。系統(tǒng)性硬化癥診斷SSc根據(jù)雷諾現(xiàn)象、皮膚表現(xiàn)、特征性內(nèi)臟受累以及特異性抗體診斷,可依據(jù)以下2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)和1980年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)(適合長(zhǎng)病程患者)。1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性。2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的SSc分類新標(biāo)準(zhǔn)適用于任何可疑患有SSc的患者,但不適用于除手指外皮膚增厚或臨床表現(xiàn)以硬皮病樣病變解釋更為合理的患者?;颊呖偡帧?分診斷為SSc。項(xiàng)目次級(jí)項(xiàng)目評(píng)分近端皮膚受累雙手手指皮膚增厚,向掌指關(guān)節(jié)近端延伸(充分標(biāo)準(zhǔn))9手指皮膚增厚(僅計(jì)算較高得分項(xiàng)目)手指腫脹2硬指(掌指關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端,近端指間關(guān)節(jié)近端)4指尖病變(僅計(jì)較高得分項(xiàng)目)指尖潰瘍2指尖凹陷性瘢痕3毛細(xì)血管擴(kuò)張2甲襞毛細(xì)血管異常2肺動(dòng)脈高壓或肺間質(zhì)病變(最高2分)肺動(dòng)脈高壓2肺間質(zhì)疾病2雷諾現(xiàn)象3SSc相關(guān)的自身抗體(最高3分)抗著絲點(diǎn)抗體3抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體3抗RNA聚合酶III抗體32013年ACR/EULAR制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)注:同一條目下選最高分值,≥9分即可分類為SSc。靈敏度和特異度分別是91%和92%。系統(tǒng)性硬化癥診斷1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.主要指標(biāo)近端皮膚硬化:對(duì)稱性手指及掌指(或跖趾)關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊硬,不易提起。類似皮膚改變可同時(shí)累及肢體的全部、顏面、頸部和軀干。2.次要指標(biāo)①指端硬化:硬皮改變僅限于手指;②指端凹陷性瘢痕或指墊變薄:由于缺血導(dǎo)致指尖有下陷區(qū),或指墊消失;③雙肺底纖維化:標(biāo)準(zhǔn)立位胸片雙下肺出現(xiàn)網(wǎng)狀條索、結(jié)節(jié)、密度增加,亦可呈彌漫斑點(diǎn)狀或蜂窩狀,并已確定不是由原發(fā)于肺部的疾病所致。具備上述主要指標(biāo)或≥2個(gè)次要指標(biāo)者,可診斷為SSc。系統(tǒng)性硬化癥鑒別診斷鑒別診斷要排除其他可導(dǎo)致皮膚硬化的疾病。注意兩個(gè)排他性標(biāo)準(zhǔn):①皮膚增厚,但不累及手指;②臨床表現(xiàn)用其他類似疾病解釋更為合理,如腎源性系統(tǒng)性纖維化、泛發(fā)性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬腫病、硬化性黏液水腫、紅斑性肢痛癥、卟啉病、硬化性苔蘚、移植物抗宿主病、糖尿病手關(guān)節(jié)病等。系統(tǒng)性硬化癥鑒別診斷1.局部硬皮病
皮膚界限清楚的斑片狀(硬斑病)或條狀(線狀硬皮?。┯财じ淖儭?.嗜酸性筋膜炎
多見于青年人。表現(xiàn)為四肢皮膚腫脹,繃緊并伴有肌肉壓痛、松弛。無(wú)雷諾現(xiàn)象。3.其他內(nèi)臟損害性疾病
SSc有內(nèi)臟損害者(如消化道、呼吸系統(tǒng)等)應(yīng)與神經(jīng)性胃無(wú)力、原發(fā)性肺纖維化、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥鑒別。系統(tǒng)性硬化癥治療治療目標(biāo):早期阻止疾病進(jìn)展,晚期提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期。治療方案:個(gè)體化選擇。治療藥物:1.免疫抑制劑2.抗纖維化藥物3.血管擴(kuò)張性藥物4.糖皮質(zhì)激素5.細(xì)胞治療6.其他系統(tǒng)性硬化癥治療1.免疫抑制劑重度或進(jìn)展性患者,應(yīng)盡早啟動(dòng)免疫抑制劑治療。常用免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司等。常規(guī)治療無(wú)效患者,可考慮使用利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑。2.抗纖維化藥物
對(duì)于快速進(jìn)展肺間質(zhì)病變,可考慮聯(lián)合抗纖維化藥物,如吡非尼酮、尼達(dá)尼布。系統(tǒng)性硬化癥治療3.血管擴(kuò)張性藥物對(duì)雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、肺動(dòng)脈高壓等血管病變,應(yīng)聯(lián)合血管擴(kuò)張性藥物。根據(jù)病情輕重,選擇鈣通道阻滯劑、PDE-5抑制劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑利奧西呱等。嚴(yán)重病變還可考慮上述血管擴(kuò)張性藥物聯(lián)合使用。硬皮病腎危象應(yīng)盡早啟用ACEI或ARB治療。4.糖皮質(zhì)激素對(duì)皮膚病變、肌炎、肺間質(zhì)病變的炎癥期有一定療效。但糖皮質(zhì)激素與SSc腎危象的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),通常不大
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