抗血小板藥和抗凝藥的臨床合理應(yīng)用

抗血小板藥和抗凝藥的

臨床合理應(yīng)用

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

福建省高血壓研究所

前言動(dòng)脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動(dòng)脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛(ài)滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個(gè)發(fā)達(dá)和發(fā)展中地區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風(fēng)/TIA

危重的下肢缺血臨床無(wú)癥狀心血管死亡年齡增長(zhǎng)穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂質(zhì)池巨噬細(xì)胞內(nèi)部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過(guò)性缺血發(fā)作缺血性中風(fēng)心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死血栓形成有三個(gè)主要因素：血管壁改變（內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）

血栓形成

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內(nèi)膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應(yīng)

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

一、抗血小板藥物進(jìn)展日益增多的證據(jù)表明，血小板在動(dòng)脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動(dòng)脈血栓）過(guò)程中起重要作用抗血小板藥可延長(zhǎng)血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動(dòng)脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國(guó)際各中心大量臨床肯定。（一）血小板在血栓形成中的作用：

1、

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團(tuán)塊血栓2、血栓形成粥樣硬化斑塊、表面糜爛、斑塊破裂

血管內(nèi)皮損傷

激活血小板

血栓形成

已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內(nèi)皮下膠原纖維上，同時(shí)血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋白原受體，通過(guò)纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉(zhuǎn)化為T(mén)XA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。血管內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內(nèi)源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復(fù)合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁培達(dá)（–）阿司匹林（–）血管收縮力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF（二）抗血小板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

1、血栓素A2抑制劑

阿司匹林(Aspirin)藥理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門(mén)XA2。

2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.2、磷酸二酯酶抑制劑

（1）雙嘧達(dá)黃（Dipyridamoll）潘生丁

藥理作用：抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2而起作用?？寡ㄐ纬梢种蒲“宓牡谝痪奂偷诙奂８邼舛葧r(shí)（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應(yīng)。用法：25—100gTid（2）培達(dá)（西洛他唑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強(qiáng)力抑制血小板，并對(duì)血小板聚集塊有解離作用能抑制血小板的二相聚集，對(duì)一相聚集也有抑制作用減少冠脈介入治療后的再狹窄率使血管平滑肌細(xì)胞cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張?jiān)黾幽┥覄?dòng)脈的血流量用法：50mgBid3、ADP-受體拮抗劑

（1）、噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)藥理作用：

①ADP誘導(dǎo)——血小板膜上GPIIb/IIIa受體與纖維蛋白結(jié)合部位的暴露——結(jié)合↓——血小板聚集↓

（一）

ADP介導(dǎo)②血小板誘導(dǎo)劑（凝血酶活化因子）纖

（—）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合——血小板聚集③降低纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力——血小板聚集

ADP亞型受體介導(dǎo)(抑制)④ADP腺苷環(huán)化酶（AC）cAMP血小板聚集用法：力抗栓0.25Bid（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

噻吩吡啶類(lèi)化合物,結(jié)構(gòu)類(lèi)似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。藥理作用：1.抑制ADP受體——纖維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合——血小板聚集2.抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量——對(duì)激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板通過(guò)選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程

波立維阻斷ADP受體

ADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)波立維波立維纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原血小板波立維的藥理學(xué)吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速肝臟代謝半衰期:8小時(shí)(但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過(guò)大便標(biāo)準(zhǔn)劑量:75mg每天一次負(fù)荷劑量300mg能快速起作用3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立維的藥理學(xué)波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒(méi)有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時(shí)服用其他藥物的病人，波立維超過(guò)阿司匹林的好處依然維持當(dāng)與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定負(fù)荷量氯吡格雷在3Ｈ內(nèi)提供快速和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時(shí)間(小時(shí))平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*與氯吡格雷75mg比較，*p<0.002(n=20/組)*****健康志愿者4、血小板纖維蛋白受體拮抗體血小板

粘附蛋白（纖維蛋白原、因子VIII（VWF）

血小板

橋聯(lián)作用

粘附蛋白纖維蛋白原

誘導(dǎo)劑血小板

激活血小板膜暴露纖維蛋白原受體

GPIIb/IIIa血小板聚集（2）RGD多肽

粘附蛋白纖維蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—門(mén)冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體含有與RDG三肽結(jié)合的位點(diǎn)，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合，使血小板聚集減少。（4）Eptifibatide選擇性地抑制GPIIb/IIIa受體半衰期短，停藥后血小板抑制作用2-4小時(shí)消失

（5）Tirofiban（非肽類(lèi)）分子中含有可以被受體識(shí)別的類(lèi)似RGD序列的結(jié)構(gòu)，無(wú)免疫原性，靜脈用起效非?？?，半衰期短，和出血時(shí)間呈劑量依賴(lài)關(guān)系。（6）Lamifiban合成的非肽類(lèi)選擇性GPIIb/IIIa受體拮抗劑，半衰期約4小時(shí)抗血小板藥物分類(lèi)及作用的優(yōu)缺點(diǎn)

損傷

血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸西洛他唑，雙嘧達(dá)莫（2）噻氯匹啶（3）ATPCAMP5’AMPTXA2腺苷酸環(huán)化酶凝血酶膠原腎上腺素ADP（+）GPⅡb/Ⅲa激活噻氯匹啶、lloprost抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑制劑（Abcixmab)（4）血小板聚集血栓形成常用幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點(diǎn)阿司匹林噻氯匹定西洛他唑抑制環(huán)氧化酶活性抑制ADP誘導(dǎo)的抑制磷酸二酯酶活性，血小板聚集能使cAMP，強(qiáng)力抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸環(huán)化酶小板聚集，明確的血管擴(kuò)張作用，平滑肌細(xì)胞增殖抑制作用唯一證實(shí)能降低心腦許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效優(yōu)于ASA血管病發(fā)生率和死亡率療效優(yōu)于ASA應(yīng)用前景廣泛的首選抗阿司匹林不能耐受周?chē)懿∈走x時(shí)的選用藥物有消炎作用激活纖溶活性，F(xiàn)g降TG胃腸道反應(yīng)，出血中性粒細(xì)胞，血小板頭痛，心悸血小板藥，也是基礎(chǔ)藥結(jié)論

所有危險(xiǎn)病人都應(yīng)該考慮常規(guī)長(zhǎng)期抗血小板治療廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死(MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動(dòng)脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動(dòng)脈疾病(如間歇跛行)栓塞高危(如房顫)其他高度危險(xiǎn)因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.結(jié)論

長(zhǎng)期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效1

ADP受體拮抗劑（抵克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個(gè)抗血小板藥物

(如氯吡格雷*或一種

GPIIb/IIa拮抗劑)帶來(lái)額外的更多獲益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.

AntiplateletTrialists’

Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2001;345:494–502.二、抗凝藥物進(jìn)展（一）凝血酶間接抑制劑1、肝素Heparin改變抗凝血酶III的構(gòu)造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性用法：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值倍2、低分子肝素（LMWH)

（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子X(jué)a活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用強(qiáng)，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，出血少不必檢測(cè)APTT

藥物速避凝（速避林）優(yōu)點(diǎn)：1、從普通肝素中提取的精華成分，含鈣鹽，首先應(yīng)用于臨床并獲得臨床療效驗(yàn)證2、平均分子量4500道爾頓，窄譜3、心功能不全時(shí)須限鈉，對(duì)MI、UA(unstableangina)時(shí)鈣鹽有利4、慢性腎病長(zhǎng)期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈6、不含防腐劑7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險(xiǎn)性

用法：0.1/10kg/次，Bid或0.4ml/次，Bid法安明

1985年在德國(guó)被批準(zhǔn)使用作