降壓聯(lián)合降脂治療的研究進(jìn)展-黃洪章

降壓聯(lián)合降脂治療的研究進(jìn)展

杭州市第二人民醫(yī)院杭州市心血管病研究所黃洪章主要內(nèi)容血脂異常與高血壓血脂異常與高血壓相關(guān)的機(jī)制調(diào)脂治療對(duì)血壓的影響ASCOT研究小結(jié)高血壓與血脂異常并存58個(gè)家系有131例高血壓病人：高血壓家族中有顯著的血脂異常聚集現(xiàn)象；27個(gè)家族有兩位以上的高血壓成員伴有一至多種的脂質(zhì)紊亂；建議用家族性脂質(zhì)異常血壓（familialdyslipidemichypertension,FDH）來描述此種綜合癥。家族性脂質(zhì)異常高血壓在同一家族中有兩個(gè)以上的同胞于60歲前發(fā)生高血壓病同時(shí)伴有1—3種脂質(zhì)紊亂（TG或LDL-C超過90%百分位數(shù)，HDL-C或10%低于百分位數(shù)）這種綜合癥大約占所有高血壓病患者的12%，占60歲前發(fā)生高血壓的25%家族性混合型高脂血癥家庭針對(duì)血壓的基因組掃描：顯示4號(hào)染色體上的一個(gè)基因位點(diǎn)與收縮壓有顯著聯(lián)系（對(duì)數(shù)評(píng)分=3.9）同時(shí)這一位點(diǎn)也表現(xiàn)出影響血FFA水平（對(duì)數(shù)評(píng)分=2.4）舒張壓與脂蛋白脂酶的基因位點(diǎn)在8號(hào)染色體短臂上，收縮壓與血apoB水平聯(lián)系的基因位點(diǎn)在鄰近19號(hào)染色體短臂上。支持存在能影響血壓和血脂指標(biāo)的遺傳因素。膽固醇與血壓(一)Oslo研究調(diào)查16525名健康男性（>40歲），舒張壓>110mmHg者與舒張壓70mmHg者相比較，其血膽固醇平均升高0.71mmol/L；多因素分析顯示：血壓與膽固醇之間的聯(lián)系不受年齡、吸煙，隨機(jī)血糖、季節(jié)、運(yùn)動(dòng)量及社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的影響。膽固醇與血壓（二）Framingham研究：血壓與膽固醇水平具有相關(guān)性（r=0.12）提示血壓較高者趨向有較高的血膽固醇水平膽固醇與血壓（三）Tromso研究：8081名20~54歲的男性和7663名20~49歲的婦女男性或女性的TC均隨SBP和DBP增高而顯著增加TC與DBP、SBP獨(dú)立正相關(guān)膽固醇的差別將使人群8年罹患MI的危險(xiǎn)增加30%提示在高水平的血壓值時(shí)，高膽固醇血癥的致動(dòng)脈粥樣硬化作用可能更大TG、HDL-C與血壓關(guān)系Zavaroni等研究：高TG和低HDL-C個(gè)體SBP、DBP均顯著增高Tromso研究：TG和血壓在校正BMI后仍顯著正相關(guān)在BMI超過中位數(shù)的個(gè)體中，這種相關(guān)性比體重較輕的人群更明顯，尤其是舒張壓載脂蛋白B與血壓1844名美國白人與黑人腹型肥胖婦女升高的ApoB與舒張壓和收縮壓呈正相關(guān)，且獨(dú)立于年齡、TC、飲酒和吸煙等ApoB在肥胖婦女中與舒張壓和收縮壓的關(guān)系更強(qiáng)烈ApoB與高血壓發(fā)病相關(guān)，ApoB升高與高血壓合并存在可能提示病人心血管疾病危險(xiǎn)性的增加載脂蛋白E與血壓（一）Uusitupa等(1994年）研究159名芬蘭人，發(fā)現(xiàn)ApoE4/4、E4/3者血TC、SBP較其他表型者要高Uusitupa等(1996年）研究ApoE3/2者SBP和DBP低，而ApoE4/3、E4/4表型者則高載脂蛋白E與血壓（二）一項(xiàng)輕至中度高血壓和ApoE基因多態(tài)性的研究也證實(shí)，高血壓病人組攜帶ε4等位基因的頻率明顯高于對(duì)照組1998年shiwaku等調(diào)查303名日本人ApoE基因型、血漿TC濃度和血壓值，發(fā)現(xiàn)具有ApoE3/2基因型的個(gè)體較ApoE3/3者或ApoE3/4及ApoE4/4者TC和SBP顯著減低。高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制一、動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙Panza等研究證實(shí)高血壓病患者有內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能受損高膽固醇血癥的患者也存有內(nèi)皮功能異常兩者合并存在時(shí)，內(nèi)皮功能損害更為明顯高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制二、胰島素抵抗原發(fā)性高血壓患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象胰島素抵抗直接與高血壓的嚴(yán)懲程度相關(guān)許多研究也顯示高胰島素血癥與血脂代謝紊亂(如HDL-C水平降低,TG水平升高)相關(guān)高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制Zavaroni等研究血胰島素水平與血脂和血壓的關(guān)系32名高胰島素血癥(血胰島素水平超過均數(shù)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上)32名年齡、性別、體重指數(shù)配對(duì)的正常胰島素水平(血胰島素水平在均數(shù)的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi))者相比較高胰島素血癥者空腹TG水平顯著要高，HDL-C濃度顯著降低，收縮壓及舒張壓也顯著要高高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制三、血管緊張素‖（Ang‖）Ang‖是參與高血壓發(fā)病并使之持續(xù)的重要機(jī)制Vuagnat等觀察注射Ang‖對(duì)血壓的影響：膽固醇水平，尤其是LDL-C水平與Ang‖注射后收縮壓和舒張壓的改變相關(guān)多因素分析表明年齡、性別及LDL-C水平是解釋Ang‖注射后收縮壓變化的三要素僅LDL-C與Ang‖注射后舒張壓的變化顯著相關(guān)結(jié)論:高血壓病人中，Ang‖誘導(dǎo)的血壓改變與血

LDL-C平緊密相關(guān)高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制四、壓力感受反射受損

與高血壓和心血管危險(xiǎn)相關(guān)高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制Gadegbeku等研究9名肥胖、脂質(zhì)異常的高血壓患者和7名健康對(duì)照者注射脂肪乳劑和肝素使游離脂肪酸(FFA)和TG升高1小時(shí)，即造成急性脂質(zhì)異常血癥此前注射去甲腎上腺素期間測(cè)量壓力感受反射

①肥胖組有較高的血壓、心率及空腹胰島素、TG、TTA水平

高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制

②基礎(chǔ)壓力感受反射在肥胖高血壓病人低(P<0.001)

③隨著急性脂質(zhì)異常形成,在肥胖高血壓病組BRS從8.3+0.4下降至5.2+0.3ms/mmHg(P<0.001)，在對(duì)照組BRS從15.9+2.2下降至7.5+0.7ms/mmHg(P=0.04)④壓力感受反射降低與FFA的升高相關(guān)(P=0.02)提示:升高FFA急性損害壓力感受反射,促使血壓升高高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制五、遺傳因素原發(fā)性高血壓是在一定的遺傳背景下與多種環(huán)境因素相互作用而引起的多因素疾病脂質(zhì)異常血癥大多數(shù)也是遺傳基因缺陷或與環(huán)境因素相互作用引起調(diào)脂治療對(duì)血壓的影響脂質(zhì)代謝紊亂與高血壓的相關(guān)性還表現(xiàn)在改變血脂水平能影響血壓Ferrier等研究：在血脂正常的單純收縮期高血壓病人中強(qiáng)化降脂治療對(duì)大動(dòng)脈硬化和血壓的影響隨機(jī)、雙盲、交叉研究選擇22名1級(jí)單純收縮期高血壓病人接受3個(gè)月的阿托伐他汀治療（80mg/d）和3個(gè)月的安慰劑治療應(yīng)用非侵入性頸動(dòng)脈扁平張力測(cè)量法和升主動(dòng)脈多普勒速度測(cè)量法測(cè)定系統(tǒng)動(dòng)脈順應(yīng)性調(diào)脂治療對(duì)血壓的影響調(diào)脂治療對(duì)血壓的影響研究結(jié)果系統(tǒng)動(dòng)脈順應(yīng)性顯著增高(安慰劑比阿托伐他?。?.36+0.03VS0.43+0.05ml/mmHg,P=0.03)肱動(dòng)脈收縮壓顯著減低(154+3VS148+2mmHg,P=0.03)平均動(dòng)脈壓顯著減低(111+2VS107+2mmHg,

P=0.04)調(diào)脂治療對(duì)血壓的影響研究結(jié)果舒張壓顯著減低(83+1VS81+2mmHg,

P=0.04)脈壓也有降低的趨勢(shì)(71+3VS67+2mmHg,

P=0.08)提示強(qiáng)化降脂治療通過降低大動(dòng)脈硬化性，有益于血脂正常的單純收縮期高血壓病人的治療ASCOT研究的主要目的比較Β-阻滯劑（阿替洛爾）±利尿劑(芐氟噻嗪鉀)和CCB（氨氯地平）±

ACEI(培朵普利)對(duì)非致死性心梗和致死性冠心病的作用比較在TC≦6.5mmol/L的高血壓患者他?。ò⑼蟹ニ。┡c安慰劑相比對(duì)非致死性心梗和致死性冠心病聯(lián)合終點(diǎn)的作用ASCOT設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)探討高血壓領(lǐng)域的重要問題:是否新的降壓治療(CCB±ACEI)比傳統(tǒng)的降壓治療(β-阻滯劑±利尿劑)能得到更大的心血管益處是否在TC正?；蜉p度升高(

6.5mmol/L[

250mg/dL])的高血壓患者加用降脂治療能得到額外的益處ASCOT：治療藥物降壓部分降脂部分新的藥物標(biāo)準(zhǔn)治療阿托伐他汀10mg/dVS安慰劑氨氯地平±培朵普利±多沙唑嗪GITS阿替洛爾±芐氟噻嗪鉀±多沙唑嗪GITSASCOT:受試人群高血壓：SBP≥160mmHg和/或DBP≥100mmHg(未治療的)orSBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg

(已治療的)年齡40-79歲3+CVD危險(xiǎn)因素，包括：

LVH男性吸煙特定的ECG異常年齡≥55歲2型糖尿病微量蛋白尿/蛋白尿外周血管病TC：HDL-C之比≥6腦血管事件史直系親屬早發(fā)CHD史ASCOT:治療目標(biāo)血壓：無糖尿病者<140/90mmHg糖尿病患者<130/80mmHg降脂治療：沒有特定的目標(biāo)特點(diǎn)平均值±SD年齡(歲)

63.0±8.5

男性（%）81.2

白種人

94.6%

收縮壓(mmHg)

165±20舒張壓(mmHg)95±11心率(bpm) 72±14 體重(kg)

男性

87.2±14.8

女性76.0

±15.4TC(mmol/L)5.48

±0.69HDL-C(mmol/L)1.29

±0.36基線特征:降脂部分基線特征:既往使用的降壓藥物治療藥物入選者(%)?-阻滯劑39.3利尿劑34.7CCB35.1ACEI31.8ARB7.9其它2.2ASCOT所有病人有高血壓伴≥3個(gè)CHD危險(xiǎn)因素病人伴危險(xiǎn)因素比例(%)0102030405060708090100高血壓年齡≥55歲男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸煙家族CHD史血清TC:HDL-C≥62型糖尿病確認(rèn)ECG異常LVH先前發(fā)生腦血管事件外周血管病847761302724241413116100ASCOT研究病人危險(xiǎn)因素類型主要終點(diǎn)阿他伐他汀與安慰劑比較非致死性MI+致死性CHD次要終點(diǎn)血壓變化

事件數(shù)目100事件數(shù)目154安全性評(píng)估非心血管死亡數(shù)目相似（阿托伐他汀111例，安慰劑130例）阿托伐他汀和安慰劑組在如下指標(biāo)沒有差異:致死性癌癥的發(fā)生率嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率肝酶異常[的發(fā)生率阿托伐他汀組有1例非致死性肌溶解(由于患者酗酒并近期患febrileillness，與阿托伐他汀的關(guān)系難以確定)ASCOT研究總結(jié)ASCOT研究總結(jié)心血管事件的降低與基線膽固醇水平無關(guān)，并且在不同膽固醇水平結(jié)果一致若按計(jì)劃進(jìn)行5年，估計(jì)CHD事件的發(fā)生率會(huì)降低近50