再生障礙性貧血的診治

再生障礙性貧血匯報(bào)人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)再生障礙性貧血

定義與分類(lèi)定義：再生障礙性貧血（aplasticanemia，AA，簡(jiǎn)稱(chēng)再障），是一種可能由不同病因和機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭癥，表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少及貧血、出血、感染綜合征。分類(lèi)：按Camitta（1976）標(biāo)準(zhǔn)，將AA分為重型（SAA）和非重型（NSAA）；按病因分為先天性（遺傳性）和后天性（獲得性），后天性又根據(jù)是否有明確誘因分為繼發(fā)性和原發(fā)性。原發(fā)性AA即無(wú)明確病因者。主要發(fā)病機(jī)制：T細(xì)胞功能異?？哼M(jìn)，通過(guò)細(xì)胞毒性T細(xì)胞直接殺傷，和/或淋巴因子介導(dǎo)的造血干細(xì)胞過(guò)度凋亡引起的骨髓衰竭，是獲得性AA的主要發(fā)病機(jī)制。再生障礙性貧血

流行病學(xué)年發(fā)病率歐美（0.47-1.37）/10萬(wàn)，日本（1.47-2.4）/10萬(wàn)，我國(guó)0.74/10萬(wàn)。各年齡段均可發(fā)病，高發(fā)年齡15-25歲和65-69歲，男、女發(fā)病率無(wú)明顯差別。再生障礙性貧血

病因1.病毒感染因素病毒感染可能是病因之一，特別是肝炎病毒、微小病毒B19等。2.化學(xué)因素氯霉素類(lèi)抗生素、磺胺類(lèi)藥物、抗腫瘤藥以及苯等化學(xué)物質(zhì)可能引發(fā)?？鼓[瘤藥與苯對(duì)骨髓的抑制和劑量相關(guān)，而抗生素、磺胺類(lèi)藥物及殺蟲(chóng)劑引起的再障與劑量關(guān)系不大，主要和個(gè)人敏感性有關(guān)。3.射線因素長(zhǎng)期接觸X射線、鐳及放射性核素等，會(huì)影響DNA復(fù)制，抑制細(xì)胞有絲分裂，干擾骨髓細(xì)胞生成，使造血干細(xì)胞數(shù)量減少。再生障礙性貧血

發(fā)病機(jī)制1.傳統(tǒng)發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)在一定遺傳背景下，AA作為后天暴露于致病因子后獲得的異質(zhì)性“綜合征”，可能通過(guò)原發(fā)、繼發(fā)性造血干/祖細(xì)胞（“種子”）缺陷、造血微環(huán)境（“土壤”）異常及免疫（“蟲(chóng)子”）異常三種機(jī)制發(fā)病。2.現(xiàn)代主要發(fā)病機(jī)制觀點(diǎn)T淋巴細(xì)胞異常活化：T淋巴細(xì)胞異?；罨?、功能亢進(jìn)造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位。遺傳背景作用：新近研究顯示遺傳背景在AA發(fā)病中也可能發(fā)揮一定作用，如端粒酶基因突變及其他體細(xì)胞突變等。再生障礙性貧血

發(fā)病機(jī)制具體發(fā)病機(jī)制細(xì)節(jié)1.造血干/祖細(xì)胞缺陷數(shù)量和質(zhì)量異常：AA患者骨髓CD34+細(xì)胞較正常人明顯減少，減少程度與病情相關(guān)。集落形成能力降低：造血干/祖細(xì)胞集落形成能力顯著降低，在體外對(duì)造血生長(zhǎng)因子（HGF）反應(yīng)差。免疫抑制治療后恢復(fù)情況：免疫抑制治療后恢復(fù)造血不完全。單克隆造血及轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)：部分AA有單克隆造血證據(jù)，且可向陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、骨髓增生異常性腫瘤（MDS）甚至白血病轉(zhuǎn)化。再生障礙性貧血

發(fā)病機(jī)制具體發(fā)病機(jī)制細(xì)節(jié)2.造血微環(huán)境異常骨髓活檢表現(xiàn)：骨髓活檢除發(fā)現(xiàn)造血細(xì)胞減少外，還有骨髓“脂肪化”，靜脈竇壁水腫、出血，毛細(xì)血管壞死。基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)情況：部分AA患者骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長(zhǎng)情況差，分泌的各類(lèi)造血調(diào)控因子明顯不同于正常人。對(duì)造血干細(xì)胞移植的影響：骨髓基質(zhì)細(xì)胞受損的AA患者，造血干細(xì)胞移植不易成功。再生障礙性貧血

發(fā)病機(jī)制具體發(fā)病機(jī)制細(xì)節(jié)3.免疫異常淋巴細(xì)胞比例和T細(xì)胞亞群變化：外周血及骨髓淋巴細(xì)胞比例增高，T細(xì)胞亞群失衡，輔助性T細(xì)胞1型（Th1）、CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞比例增高。造血負(fù)調(diào)控因子分泌增多和髓系細(xì)胞凋亡：T細(xì)胞分泌的造血負(fù)調(diào)控因子（IL-2、IFN-γ、TNF）明顯增多，髓系細(xì)胞凋亡亢進(jìn)。免疫抑制治療效果：多數(shù)患者免疫抑制治療有效。再生障礙性貧血

臨床表現(xiàn)1.重型再生障礙性貧血（SAA）起病及進(jìn)展特點(diǎn)：起病急，進(jìn)展快，病情重，少數(shù)由非重型進(jìn)展而來(lái)。貧血表現(xiàn)：呈進(jìn)行性加重，有明顯的蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀。感染情況：多數(shù)患者發(fā)熱，體溫常達(dá)39℃以上，個(gè)別患者全程處于難以控制的高熱狀態(tài)。以呼吸道感染最為常見(jiàn)，病原體主要是革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌，常合并敗血癥。再生障礙性貧血

臨床表現(xiàn)1.重型再生障礙性貧血（SAA）出血表現(xiàn)：存在不同程度的皮膚、黏膜及內(nèi)臟出血。皮膚可見(jiàn)出血點(diǎn)或大片瘀斑，口腔黏膜有血皰，還有鼻出血、牙齦出血、眼結(jié)膜出血等情況。深部臟器出血時(shí)可出現(xiàn)嘔血、咯血、便血、血尿、陰道出血、眼底出血以及危及生命的顱內(nèi)出血。再生障礙性貧血

臨床表現(xiàn)2.非重型再生障礙性貧血（NSAA）起病及進(jìn)展特點(diǎn)：起病和進(jìn)展較緩慢，病情較重型輕。貧血表現(xiàn)：為慢性病程，常見(jiàn)蒼白、乏力、頭昏、心悸、活動(dòng)后氣短等癥狀，輸血后癥狀改善但維持時(shí)間短。感染情況：高熱情況比重型少見(jiàn)，感染相對(duì)容易控制，很少持續(xù)1周以上。上呼吸道感染最為常見(jiàn)，其次是牙齦炎、支氣管炎、扁桃體炎，肺炎、敗血癥等重癥感染少見(jiàn)，常見(jiàn)感染菌種為革蘭氏陰性桿菌和各類(lèi)球菌。再生障礙性貧血

臨床表現(xiàn)2.非重型再生障礙性貧血（NSAA）出血表現(xiàn)：出血傾向較輕，以皮膚、黏膜出血為主，內(nèi)臟出血少見(jiàn)。多表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)、牙齦出血，女性患者可有陰道出血，出血較易控制，但久治無(wú)效時(shí)也可能出現(xiàn)顱內(nèi)出血。再生障礙性貧血

實(shí)驗(yàn)室檢查一、血象重型再生障礙性貧血（SAA）呈重度全血細(xì)胞減少，為重度正細(xì)胞正色素性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比多在0.5%以下，且絕對(duì)值＜15×10?/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)多＜2×10?/L，中性粒細(xì)胞＜0.5×10?/L，淋巴細(xì)胞比例明顯增高。血小板計(jì)數(shù)＜20×10?/L。非重型再生障礙性貧血（NSAA）也呈全血細(xì)胞減少，但程度不及SAA。再生障礙性貧血

實(shí)驗(yàn)室檢查二、骨髓象重型再生障礙性貧血（SAA）多部位骨髓增生重度減低。粒系、紅系及巨核細(xì)胞明顯減少，形態(tài)大致正常。淋巴細(xì)胞及非造血細(xì)胞比例明顯增高，骨髓小粒皆空虛。非重型再生障礙性貧血（NSAA）多部位骨髓增生減低，可見(jiàn)較多脂肪滴。粒系、紅系及巨核細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞比例增高，多數(shù)骨髓小?？仗?。骨髓活檢顯示全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和/或非造血細(xì)胞增多，無(wú)異常細(xì)胞。再生障礙性貧血

實(shí)驗(yàn)室檢查三、其他相關(guān)檢查免疫相關(guān)指標(biāo)CD4∶CD8比值減低，Th1∶Th2比值增高，CD8?T細(xì)胞和γδT細(xì)胞比例增高。血清IL-2、IFN-γ、TNF水平增高。骨髓細(xì)胞特性檢查骨髓細(xì)胞染色體核型正常。骨髓鐵染色示貯鐵增多。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色強(qiáng)陽(yáng)性。溶血檢查溶血檢查均為陰性。再生障礙性貧血

診斷一、AA診斷標(biāo)準(zhǔn)（共四條）血液檢查特征全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比＜1%，淋巴細(xì)胞比例增高。臟器特征一般無(wú)肝、脾大。骨髓檢查特征骨髓多部位增生減低（＜正常50%）或重度減低（＜正常25%），造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增高，骨髓小?？仗摚ㄓ袟l件做骨髓活檢可見(jiàn)造血組織均勻減少）。排他性標(biāo)準(zhǔn)除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、Fanconi貧血、Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少等。再生障礙性貧血

診斷二、AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn)SAAⅠ型（又稱(chēng)AAA）臨床特征：發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重感染和/或出血。血象標(biāo)準(zhǔn)：具備下述三項(xiàng)中兩項(xiàng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×10?/L，中性粒細(xì)胞＜0.5×10?/L和血小板＜20×10?/L。骨髓特征：骨髓增生廣泛重度減低。極重型再障（VSAA）：當(dāng)SAAⅠ型的中性粒細(xì)胞＜0.2×10?/L時(shí)判定為極重型再障。NSAA（又稱(chēng)CAA）指達(dá)不到SAAⅠ型診斷標(biāo)準(zhǔn)的AA。若NSAA病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)到SAAⅠ型診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，稱(chēng)為SAAⅡ型。再生障礙性貧血

鑒別診斷一、與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）鑒別典型患者：有血紅蛋白尿，容易與再生障礙性貧血（AA）鑒別。不典型患者：無(wú)血紅蛋白尿，全血細(xì)胞減少，骨髓可增生減低，易誤診為AA。可通過(guò)在骨髓或外周血發(fā)現(xiàn)CD55?、CD59?的各系血細(xì)胞來(lái)鑒別。再生障礙性貧血

鑒別診斷二、與骨髓增生異常性腫瘤（MDS）鑒別相似點(diǎn)：MDS中的難治性貧血（RA）有全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞有時(shí)不高甚至降低，骨髓也可低增生，與AA易混淆。鑒別要點(diǎn)：RA有病態(tài)造血現(xiàn)象，早期髓系細(xì)胞相關(guān)抗原（CD34）表達(dá)增多，可有染色體核型異常等。再生障礙性貧血

鑒別診斷三、與自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少鑒別包含類(lèi)型及抗體檢測(cè)：包括Evans綜合征（可測(cè)及外周成熟血細(xì)胞的自身抗體）和免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少（可測(cè)及骨髓未成熟血細(xì)胞的自身抗體）。相似點(diǎn)：兩類(lèi)患者可有全血細(xì)胞減少、骨髓增生減低。鑒別要點(diǎn)外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞或中性粒細(xì)胞百分比往往不低甚或偏高。骨髓紅系細(xì)胞比例不低且易見(jiàn)“紅系造血島”。Th1∶Th2比值降低（Th2細(xì)胞比例增高）、CD5?B細(xì)胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高。對(duì)糖皮質(zhì)激素、大劑量靜脈滴注免疫球蛋白、CD20單克隆抗體或環(huán)磷酰胺的治療反應(yīng)較好。再生障礙性貧血

鑒別診斷四、與急性白血?。ˋL）鑒別相似點(diǎn)：特別是白細(xì)胞減少和低增生性AL，早期肝、脾、淋巴結(jié)不大，外周兩系或三系血細(xì)胞減少，易與AA混淆。鑒別要點(diǎn)：仔細(xì)觀察血象及多部位骨髓，可發(fā)現(xiàn)原始粒細(xì)胞、原始單核細(xì)胞或原始（幼稚）淋巴細(xì)胞明顯增多。部分急性早幼粒細(xì)胞白血病可通過(guò)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、染色體易位t（15；17）和PML::RARA基因存在來(lái)幫助鑒別。再生障礙性貧血

鑒別診斷五、與急性造血功能停滯鑒別病因及發(fā)病特點(diǎn)：常由感染和藥物引起，兒童與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，起病多伴高熱，貧血重，進(jìn)展快，易誤診為再障。病程特點(diǎn)：病情有自限性，不需要特殊治療，2-6周可恢復(fù)。再生障礙性貧血

鑒別診斷六、與腫瘤性疾病放療/化療所致骨髓抑制鑒別病史特點(diǎn)：常有明確腫瘤疾病史，發(fā)病前接受放療/化療?；謴?fù)情況：經(jīng)促造血治療后恢復(fù)。再生障礙性貧血

鑒別診斷七、與噬血細(xì)胞綜合征鑒別相似點(diǎn)：可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少及骨髓噬血現(xiàn)象。鑒別要點(diǎn)：多有感染誘因、高熱、肝脾大，甚至出現(xiàn)黃疸、腹水，骨髓中成熟組織細(xì)胞明顯增生且可有噬血現(xiàn)象。再生障礙性貧血

治療一、支持治療1.保護(hù)措施感染預(yù)防：注意飲食和環(huán)境衛(wèi)生。對(duì)重型再生障礙性貧血（SAA）患者進(jìn)行保護(hù)性隔離，酌情預(yù)防性給予抗真菌治療。出血預(yù)防：避免外傷和劇烈活動(dòng)，防止出血。危險(xiǎn)因素規(guī)避：杜絕接觸對(duì)骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物。心理護(hù)理：提供必要的心理關(guān)懷。再生障礙性貧血

治療一、支持治療2.對(duì)癥治療糾正貧血：當(dāng)血紅蛋白低于60g/L且患者對(duì)貧血耐受較差時(shí)，可輸血，但要避免輸血過(guò)多。控制出血：促凝血藥使用：使用促凝血藥（如酚磺乙胺）?？估w溶藥使用：對(duì)于合并血漿纖溶酶活性增高者，可用抗纖溶藥（如氨基己酸，但泌尿生殖系統(tǒng)出血患者禁用）。特殊出血處理：女性子宮出血可肌內(nèi)注射丙酸睪酮；輸濃縮血小板對(duì)血小板減少引起的嚴(yán)重出血有效；當(dāng)輸注任意供者血小板無(wú)效時(shí)，改輸HLA配型相配的血小板；凝血因子不足（如肝炎導(dǎo)致）時(shí)，應(yīng)予以糾正。再生障礙性貧血

治療一、支持治療2.對(duì)癥治療控制感染對(duì)感染性發(fā)熱，取可疑感染部位的分泌物或尿、便、血液等做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，先使用廣譜抗生素治療。根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，換用敏感的窄譜抗生素。注意長(zhǎng)期使用廣譜抗生素可能誘發(fā)真菌感染和腸道菌群失調(diào)，出現(xiàn)真菌感染時(shí)使用抗真菌藥物。再生障礙性貧血

治療一、支持治療2.對(duì)癥治療護(hù)肝治療鑒于再生障礙性貧血（AA）常合并肝功能損害，酌情選用護(hù)肝藥物。祛鐵治療長(zhǎng)期反復(fù)輸血超過(guò)20U和/或血清鐵蛋白超過(guò)1000μg/L時(shí)，有條件可進(jìn)行肝、心臟MRI檢查，明確鐵過(guò)載程度。根據(jù)血細(xì)胞數(shù)量和臟器功能情況，酌情給予祛鐵治療。疫苗接種有報(bào)道顯示接種疫苗可能導(dǎo)致骨髓衰竭或AA復(fù)發(fā)，非必要情況不主張接種。造血干細(xì)胞移植后的AA患者，按推薦規(guī)律接種的疫苗除外。再生障礙性貧血

治療二、?針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療1.免疫抑制治療（1）抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG）適用情況：主要用于重型再生障礙性貧血（SAA）。用藥劑量及療程：兔源ATG3-5mg/（kg?d）連用5天，豬源ALG20-30mg/（kg?d）連用5天。再生障礙性貧血

治療二、?針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療1.免疫抑制治療（1）抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG）用藥注意事項(xiàng)：用藥前須做過(guò)敏試驗(yàn)。用藥過(guò)程中用糖皮質(zhì)激素防治過(guò)敏反應(yīng)。靜脈滴注ATG不宜過(guò)快，每日劑量應(yīng)維持點(diǎn)滴12-16小時(shí)。可與環(huán)孢素（CsA）組成強(qiáng)化免疫抑制方案。再生障礙性貧血

治療二、?針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療1.免疫抑制治療（2）環(huán)孢素（CsA）適用范圍：適用于全部再生障礙性貧血（AA）患者。用藥劑量及療程：通常3-5mg/（kg?d）左右，療程一般長(zhǎng)于1年。劑量調(diào)整依據(jù)：使用時(shí)應(yīng)個(gè)體化，參照患者造血功能和T細(xì)胞免疫恢復(fù)情況、藥物不良反應(yīng)（如肝、腎功能損害，牙齦增生及消化道反應(yīng)）、血藥濃度等調(diào)整用藥劑量和療程。再生障礙性貧血

治療二、?針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療1.免疫抑制治療（3）其他免疫抑制藥物有學(xué)者使用CD3單克隆抗體、嗎替麥考酚酯（MMF）、環(huán)磷酰胺、甲潑尼龍等治療SAA。再生障礙性貧血

治療二、?針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療2.促造血治療（1）雄激素適用情況：適用于全部AA。常用藥物及用法：司坦唑醇2mg，每日3次。十一酸睪酮40-80mg，每日3次。達(dá)那唑0.2g，每日3次。丙酸睪酮100mg/d肌內(nèi)注射。療程及劑量調(diào)整：療程及劑量應(yīng)視藥物的作用效果和不良反應(yīng)（如男性化、肝功能損害等）調(diào)整。再生障礙性貧血

治療二、?針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療2.促造血治療（2）造血生長(zhǎng)因子適用情況：適用于全部AA，特別是SAA。常用種類(lèi)及劑量：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），劑量為5μg/（kg?d）。促紅細(xì)胞生成素（EPO），常用50-100U/（kg?d）。再生障礙性貧血

治療二、?針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療2.促造血治療（2）造血生長(zhǎng)因子使用要點(diǎn)：一般在免疫抑制治療SAA后使用，劑量可酌減，維持3個(gè)月以上為宜。此外，血小板受體激動(dòng)劑艾曲泊帕（起始劑量75mg/d）和海曲泊帕（起始劑量7.5mg/d）已獲批治療難治SAA，可根據(jù)療效每2周增加劑量（艾曲泊帕25mg/d、海曲泊帕2.5mg/d）進(jìn)行劑量爬坡，最大劑量分別為150mg/d、15mg/d；重組人血小板生成素（rhTPO）已有單中心研究顯示對(duì)AA有療效，AT