《上市藥品包裝變更等同性-可替代性及相容性研究指南》（T-CNPPA 3019-2022）

犐犆犛１１．１２０

犆犆犛犆１０

團體標準

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

上市藥品包裝變更等同性／可替代性及

相容性研究指南

犌狌犻犱犪狀犮犲狅犳犲狇狌犻狏犪犾犲狀犮犲／狉犲狆犾犪犮犲犪犫犻犾犻狋狔犪狊狊犲狊狊犿犲狀狋犪狀犱犮狅犿狆犪狋犻犫犻犾犻狋狔狊狋狌犱犻犲狊犳狅狉

狆狅狊狋犪狆狆狉狅狏犪犾犮犺犪狀犵犲狊狋狅狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾狆犪犮犽犪犵犲狊

２０２２０１２０發(fā)布２０２２０１２０實施

中國醫(yī)藥包裝協(xié)會發(fā)布

書

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

目次

前言…………………………Ⅲ

引言…………………………Ⅳ

１范圍………………………１

２規(guī)范性引用文件…………………………１

３術語和定義………………１

４藥包材等同性／可替代性及相容性研究的基本原則……………………２

５藥包材等同性／可替代性及相容性研究的主要內容……………………２

６藥包材等同性／可替代性及相容性研究的結果及應用…………………４

附錄Ａ（規(guī)范性）上市藥品包裝變更等同性／可替代性及相容性研究流程圖………５

附錄Ｂ（資料性）常見的包裝變更事項…………………６

參考文獻………………………７

Ⅰ

書

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

前言

本文件按照ＧＢ／Ｔ１．１—２０２０《標準化工作導則第１部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定

起草。

請注意本文件的某些內容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別專利的責任。

本文件由中國醫(yī)藥包裝協(xié)會提出并歸口。

本文件起草單位：蘇州百特醫(yī)療用品有限公司、蘇州工業(yè)園區(qū)匯毓醫(yī)藥包裝技術研究院、浙江省食

品藥品檢驗研究院、上海市食品藥品包裝材料測試所、浙江省藥品化妝品審評中心、上海市食品藥品檢

驗研究院、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院、四川省藥品檢驗研究院、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公

司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司、沈陽興齊眼藥股份有限公司、費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、齊魯制

藥有限公司、煙臺派諾生物技術有限公司、蘇州大冢制藥有限公司、安萊博醫(yī)藥（蘇州）有限公司、肖特

玻管（浙江）有限公司、雷諾麗特恒迅包裝科技（北京）有限公司、江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司、江

蘇中金瑪泰醫(yī)藥包裝有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、山

東力諾特種玻璃股份有限公司、康寧（上海）管理有限公司、湖北華強科技股份有限公司、寧波正力藥品

包裝有限公司、西氏醫(yī)藥包裝（中國）有限公司。

本文件主要起草人：駱紅宇、馬玉楠、蔡弘、劉涓、高用華、陳蕾、俞輝、蔡榮、金宏、賀瑞玲、王彥、

施燕平、徐俊、沈永、蘭婉玲、孫怡、徐海燕、楊煒春、王曉莉、譚鴻波、付沛林、王秋明、尹常晴、林彤慧、

朱曉萍、郝鵬超、蔣瓊、王婧、朱銀華、何建忠、袁恒新、張恩波、張海翔、官子楸、楊靜、張金云、姚雪凌、

韓瀟、康笑博。

Ⅲ

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

引言

包裝材料和容器是藥品的組成部分，包裝材料和容器的變更可能對藥品的理化性質、雜質譜、含量、

穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響，其風險取決于制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能以及包裝和制劑的相互作用

等?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應能對保證藥品的質量起到有益的作用，不應對藥品的質量產(chǎn)

生不良影響。

已上市藥品的藥品包裝材料或容器／包裝系統(tǒng)（以下簡稱藥包材）的變更，以及藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生

產(chǎn)過程中發(fā)生變更的研究和評價，是藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥包材生產(chǎn)企業(yè)維護藥品全生命周期質量風險管

理的重要內容，《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中有明確的規(guī)定。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》要

求藥品的藥包材發(fā)生中等和重大變更時，“開展變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究，進行藥

包材的等同性／可替代性研究”。中國醫(yī)藥包裝協(xié)會Ｔ／ＣＮＰＰＡ３００９—２０２０《藥包材變更研究技術指

南》提出“藥品上市許可持有人及藥包材登記人，根據(jù)藥包材變更研究和綜合評估的結果，共同開展藥包

材變更的等同性／可替代性評價”。本指南是依據(jù)上述文件的指導思想，提出的一種具體工作方法。本

指南給出的方法不是唯一的。

藥包材的等同性／可替代性評價及相容性研究是以藥包材適用性（包括保護性、功能性、安全性、相

容性）為評價對象，確定其變更前后適用性風險的可接受程度，而不是是否相同。

本指南中的成對比較原則及等同性／可替代性判定原則，也可為藥包材相關的其他成對比較研究提

供參考。

Ⅳ

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

上市藥品包裝變更等同性／可替代性及

相容性研究指南

１范圍

本指南給出了藥包材的等同性／可替代性及相容性研究的相關術語、基本原則、研究內容、結果及

應用。

本指南適用于已上市化學藥品藥學變更研究中涉及的藥包材等同性／可替代性及相容性研究。其

他上市藥品（生物制劑、中藥等）涉及包裝材料變更評估時，可參照進行。臨床研究期間發(fā)生的藥品包裝

變更，涉及等同性／可替代性及相容性研究時，也可參照進行。此外，以藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)為主體發(fā)

起的藥包材變更（發(fā)生的配方、原料來源、工藝等技術類變更），也可參照本指南進行評估。

２規(guī)范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文

件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于

本文件。

Ｔ／ＣＮＰＰＡ３００９—２０２０藥包材變更研究技術指南

已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）

３術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

３．１

藥包材等同性／可替代性犲狇狌犻狏犪犾犲狀犮犲／狉犲狆犾犪犮犲犪犫犻犾犻狋狔犳狅狉狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾狆犪犮犽犪犵犲

已上市藥品發(fā)生包裝材料和容器（包裝系統(tǒng)）的變更或藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)制造過程中發(fā)生技術

類變更時，變更后藥包材適用性（保護性、功能性、安全性、相容性）可接受。

注：變更前后藥包材材質和／或類型一致或類似，開展的研究可稱為等同性研究；包裝材料和容器的材質和／或類型

變更為不一致的，開展的研究可稱為可替代性研究。

３．２

化學等同犮犺犲犿犻犮犪犾犲狇狌犻狏犪犾犲狀犮犲

一般指藥包材的可提取物／浸出物譜中未發(fā)現(xiàn)提取物／浸出物的種類和含量的增加。

３．３

毒理學風險評估狋狅狓犻犮狅犾狅犵犻犮犪犾狉犻狊犽犪狊狊犲狊狊犿犲狀狋

指藥包材可提取物／浸出物的人體健康風險評估（ＨｕｍａｎＨｅａｌｔｈＲｉｓｋＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ＨＨＲＡ），是

利用文獻或毒理學數(shù)據(jù)庫，評估人體在暴露一定量化合物后，引起的需關注的毒性終點，和某一風險下

（例如，對于致癌性物質，額外致癌風險一般設定為１０－５或１０－６）對應可接受的每日暴露量的評估過程。

３．４

藥包材安全性評估狊犪犳犲狋狔犪狊狊犲狊狊犿犲狀狋狅犳狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾狆犪犮犽犪犵犲

材料／組件的體內、體外生物學評價和來自藥品與包裝系統(tǒng)相容性研究中可提取物／浸出物的毒理

１

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

學風險評估。

３．５

先驗知識狆狉犻狅狉犽狀狅狑犾犲犱犵犲

本文件中所指的先驗知識主要包括由材料／組件供應商和藥品生產(chǎn)企業(yè)所積累的，與藥品和藥包材

相關的信息和數(shù)據(jù)。

注：先驗知識可能包括：組件配方（如材料組成、添加劑、工藝助劑、催化劑、抗氧劑、色素等）、材料／組件的合規(guī)性，

如藥典或相關標準的符合性、生物反應性試驗、ＴＳＥ／ＢＳＥ（傳播性海綿狀腦?。：＞d狀腦?。┞暶?、特殊關注物

質無添加聲明、化學兼容性、歷史提取研究數(shù)據(jù)及安全性評估數(shù)據(jù)、組件生產(chǎn)工藝或預處理工藝（如滅菌、清洗、

硅化、表面處理）、材料／組件在藥品中的使用歷史（如已獲批上市制劑的處方工藝特性、臨床使用信息）、藥品處

方工藝特性等。

４藥包材等同性／可替代性及相容性研究的基本原則

藥包材等同性／可替代性及相容性研究的基本原則可包括以下內容。

４．１基于風險的原則

對于藥包材的任何變更，首先根據(jù)制劑特性、包裝材料的特性及發(fā)生相互作用的可能性，識別擬變

更事項可能引發(fā)的風險，在此基礎上確定需要開展的評估內容。

４．２成對比較的原則

在符合法定標準或登記標準的前提下，進行變更前后藥包材適用性的成對比較。成對比較需要預

先設定可接受的標準和范圍。標準和范圍的設定，應充分考慮已批準的藥包材質量標準和質量風險、生

產(chǎn)過程中重要的工藝參數(shù)，以及保證所包裝藥物質量安全和臨床需要等。

４．３經(jīng)濟性原則

采用國內外已達成共識并認可的現(xiàn)代實驗技術和評價理念，如可提取物／浸出物研究技術及其毒理

學風險評估理念、風險管理框架下的生物學評價理念等，在科學評價和風險管理的基礎上，充分利用先

驗知識，減少重復性和不必要的實驗。

４．４適用性原則

藥包材的等同性／可替代性評價及相容性研究，以藥包材適用性（保護性、功能性、安全性、相容性）

為主要內容。

５藥包材等同性／可替代性及相容性研究的主要內容

５．１等同性／可替代性

等同性／可替代性過程主要包括：先驗知識的收集和風險評估、藥包材的保護性和功能性研究、化學

等同性研究、安全性評估等。

根據(jù)ＣＤＥ發(fā)布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，等同性／可替代性評價有

兩類情形。

ａ）變更前后藥包材材質和／或類型一致或類似，開展的研究可稱為等同性研究。等同性研究中，

化學等同性研究結果，可用于安全性評估。

ｂ）變更前后藥包材材質和／或類型不一致的，開展的研究可稱為可替代性研究?？商娲匝芯?/p>

中，通常需參照相關標準及指導原則開展全面的安全性評估。

２

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

在藥包材等同性／可替代性的過程中，可充分運用風險管理工具，選擇適宜的風險評估方法，開展相

關研究工作。

５．１．１先驗知識的收集和風險評估

收集運用先驗知識進行風險識別、風險分析和風險評估。運用先驗知識時，應結合變更的性質、臨

床用藥情況、藥品的特性和藥包材自身特性綜合評估。若對所收集的先驗知識充分評估后，可以得出藥

包材變更前后的保護性、功能性、安全性、相容性的相關風險可接受時，可認為等同性／可替代性評價和

相容性研究完成。

若根據(jù)變更前后的先驗知識的評估，仍存在風險，應繼續(xù)進行等同性／可替代性和相容性的研究。

５．１．２藥包材的保護性和功能性研究

通常保護性、功能性主要內容都已列入藥包材質量標準或質量協(xié)議中，對變更后藥包材的保護性和

功能性開展研究和評估時，需結合藥包材質量標準或質量協(xié)議，以及藥品的性能和生產(chǎn)特性，對變更后

藥包材的保護性和功能性開展研究和評估。

５．１．３化學等同性研究

對于變更前后藥包材材質和／或類型一致或類似時，開展化學等同性研究。當材料不一致時，無需

進行化學等同性研究。

當組件配方信息不充分，而變更風險評估需要時，可通過實驗確認藥包材配方組成。

化學等同性的判定原則如下：

采用相同的實驗條件（提取和／或模擬提?。?，對變更前后的藥包材進行可提取物譜比較，確認是否

化學等同。

ａ）對于有機提取物，大于分析評價閾值（ＡＥＴ）的峰，變更后樣品可提取物譜中未出現(xiàn)多余峰，且

同時未出現(xiàn)峰面積增高的峰。

注：化合物峰面積的輕微增高通過適宜的論述，也可以認定為該化合物為化學等同。如一般通過對所采用半定量

分析方法變異性的統(tǒng)計學評估，結合化合物峰面積輕微增高的程度進行論述。

ｂ）對于無機元素類化合物，可參照《ＩＣＨＱ３Ｄ元素雜質指導原則》等相關文件，未出現(xiàn)新增元素

或元素溶出水平無顯著增加。

除不含有機涂層的玻璃和金屬類材料藥包材外，通常情況下當ａ）和ｂ）同時滿足時，則化學等同。

５．１．４安全性評估

化學等同且體外細胞毒性試驗可接受時（玻璃等無機材料除外），則不需要進行進一步的安全性評

估。否則，應進行安全性評估。

注：通常情況下，玻璃（如：鈉鈣、硼硅玻璃），不含鉛、鎳、鉻、鋯等的金屬與合金以及陶瓷類的藥包材無需進行生物

學試驗，從而也不需要進行體外細胞毒性試驗。

安全性評估包括材料／組件的體內、體外生物學評價和來自藥品與包裝系統(tǒng)相容性研究中可提取

物／浸出物的毒理學風險評估。

ａ）對于變更前后藥包材材質和／或類型一致或類似時，當可提取物譜不能判定為化學等同時，則

首先需對種類和含量增加且大于分析評估閾值（ＡＥＴ）的可提取物進行定性定量分析。在此

基礎上，開展毒理學風險評估并判斷可接受性。

注：當化學不等同時，毒理學評估表明化合物可能具有局部生物學反應，如刺激作用，根據(jù)相關標準或指導原則，結

合藥包材臨床接觸性質判定需要考察刺激反應（如眼用制劑、破損皮膚、粘膜接觸的軟膏類制劑等），或者通過

毒理學風險評估需導出刺激性可接受限量。否則，宜進行所需的刺激實驗。

３

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

毒理學風險評估的結果，用于判定安全性是否可接受。

ｂ）對于變更包裝材料和容器的材質和／或類型時，可參照相關標準及指導原則進行變更后藥包

材的生物學評價和藥物相容性研究。

５．２相容性研究

相容性研究可通過提取和／或浸出研究與吸附研究等，證明在藥品生產(chǎn)、放置及使用過程中包裝系

統(tǒng)與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變、或者產(chǎn)生安全性風險的

過程。

先驗知識的收集和風險評估同樣適用于相容性研究。

５．２．１變更前后藥包材材質和／或類型一致或類似

采用相同的實驗條件下的化學等同性研究和安全性評估可視為相容性研究的一部分。在此基礎上

根據(jù)風險評估情況判斷是否需開展進一步的相容性研究。

５．２．２變更包裝材料和容器的材質和／或類型

參照已發(fā)布的相關的指導原則開展的全面的相容性研究，判斷變更后相容性風險的可接受性。

附錄Ａ給出了上市后藥品變更的等同性／可替代性及相容性研究的流程圖。

６藥包材等同性／可替代性及相容性研究的結果及應用

藥包材等同性／可替代性及相容性研究是已上市藥品包裝材料和容器發(fā)生變更時通常涉及的重要

研究工作，針對不同類型的藥包材變更可能需要研究和評價的內容有所不同。持有人／藥品生產(chǎn)企業(yè)應

參照已上市藥品藥學變更研究技術指導原則等相關技術要求開展藥包材的變更研究，結合變更具體情

況及藥包材等同性／可替代性的研究結果，開展必要的藥包材相容性研究、包裝工藝驗證、質量對比研

究、穩(wěn)定性對比研究等，綜合評估已上市藥品的包裝材料和容器變更是否可以接受。

４

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

附錄犃

（規(guī)范性）

上市藥品包裝變更等同性／可替代性及相容性研究流程圖

５

犜／犆犖犘犘犃３０１９—２０２２

附錄犅

（資料性）

常見的包裝變更事項

犅．１已上市藥品包裝變更

犅．１．１微小變更

犅．１．１．１變更原料藥及單劑量包裝制劑的包裝裝量，如每袋的克數(shù)、每板膠囊的粒數(shù)、每盒注射劑的支

數(shù)等。

犅．１．１．２本附錄中等變更和重大變更中未規(guī)定的原料藥、非無菌固體制劑包裝材料和容器的材質和／

或類型的變更。變更后的包裝材料和容器已在具有相同給藥途徑的已上市品中使用，并且具有或更好

適用性能。

犅．１．１．３本附錄中等變更和重大變更中未規(guī)定的包裝材料和容器的供應商、尺寸和／或形狀的變更。

犅．１．２中等變更

犅．１．２．１變更多劑量包裝制劑的包裝裝量，如，每瓶的片數(shù)、每支的克數(shù)、每瓶的毫升數(shù)等。

犅．１．２．２變更液體／半固體制劑（吸入制劑、注射劑、眼用制劑除外）、無菌和／或液體原料藥的包裝材料

和容器的材質和／或類型。如，口服液體藥用聚丙烯瓶變更為口服液體藥用聚酯瓶等。

犅．１．２．３變更非無菌固體制劑的包裝材料和容器的材質和／或類型的下列情形：如，泡罩包裝、瓶裝、袋

裝等之間的變更，雙鋁泡罩變更為鋁塑泡罩等。

犅．１．２．４變更注射劑的包裝材料和容器的供應商、尺寸和／或形狀。

犅．１．３重大變更

犅．１．３．１變更吸入制劑、注射劑、眼用制劑的包裝材料和容器的材質和／或類型。如，三層共擠輸液袋

變更為五層共擠輸液袋，聚丙烯輸液瓶變更為直立式聚丙烯輸液袋，鈉鈣玻璃輸液瓶變更為五層共擠輸

液袋。

犅．１．３．２變更吸入制劑定量給藥裝置的供應商、尺寸和／或形狀。

犅．１．３．３去除對藥品提供額外保護的次級包裝（如，高阻隔性外袋）。

犅．１．３．４變更為全新材料、全新結構、風險度提高的新用途的包裝材料和容器。

犅．１．３．５變更納入登記管理的包裝材料和容器，變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)Ｉ。

犅．２藥包材生產(chǎn)過程中的技術類變更

犅．２．１生產(chǎn)場地變更。包括由于異地搬遷／改建擴建、生產(chǎn)技術轉讓／委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組等引起

的場地變更。

犅．２．２原材料及配方變更。包括主要原料生產(chǎn)商改變；主要原料聚合物牌號改變；主要添加劑生產(chǎn)商

改變；用量配比改變等。

犅．２．３生產(chǎn)工藝和過程控制變更。包括工藝流程改變（如注塑／擠出）；關鍵加工步驟的工藝改變；滅菌

工藝改