神經(jīng)肌肉松弛藥研究進(jìn)展

神經(jīng)肌肉松弛藥研究進(jìn)展

解放軍總醫(yī)院麻醉科

張宏一、肌肉松弛藥的應(yīng)用促進(jìn)臨床麻醉的發(fā)展

(一)肌松藥發(fā)展的歷史1942

筒箭毒1943

Cullen發(fā)表了131例臨床應(yīng)用筒箭毒的報(bào)告1954

Beecher報(bào)告用肌松劑的病人死亡率比不用肌松劑的高6倍原因：1）呼吸支持和控制不適當(dāng)2）對(duì)肌松劑殘余作用認(rèn)識(shí)不足3）沒有認(rèn)識(shí)拮抗肌松劑殘余作用的重要性4）沒有建立完善的監(jiān)測(cè)1952

琥珀膽堿1960s

加拉碘銨、雙甲基筒箭毒、Alcuronium

與箭毒比較：心血管副作用長(zhǎng)作用時(shí)間

（二）肌松藥的分類

機(jī)理

去極化肌松藥琥珀膽堿

非去極化肌松藥

結(jié)構(gòu)

氨基甾類化合物

潘庫溴銨

維庫溴銨

哌庫溴銨

羅庫溴銨

瑞庫溴銨

異喹啉

芐異喹啉類化合物

箭毒

阿曲庫銨

筒箭毒

順式阿曲庫銨

美維庫銨

杜什庫銨時(shí)效

肌松藥作用時(shí)效分類神經(jīng)肌肉阻滯藥作用時(shí)效超短時(shí)效琥珀膽堿短時(shí)效美維松中時(shí)效羅庫溴銨,維庫溴銨,阿曲庫銨長(zhǎng)時(shí)效潘庫溴銨,箭毒,筒箭毒,哌庫溴銨,杜克庫銨（三）肌松藥的應(yīng)用及發(fā)展對(duì)臨床麻醉的貢獻(xiàn)

改變用藥模式：

單一用藥

復(fù)合用藥全麻發(fā)展為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松“三要素”

時(shí)效可選擇性：

增加了麻醉深度的可控性

聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)化組合——合理性發(fā)揮最佳藥效減少藥物副作用（四）研討新型肌松藥的思路

研討新型肌松藥的直接目標(biāo)是尋求

可控性好條件：1）作用時(shí)間短不依賴臟器、代謝快的藥物

2）起效快

·藥物劑量增加

·代謝、分布快的藥物

3）可預(yù)測(cè)時(shí)間

不良反應(yīng)少二、新型肌松藥的藥理及臨床應(yīng)用理想肌松藥

非去極化作用

起效快：起效40-60s

時(shí)效短，恢復(fù)迅速：作用時(shí)間10-60min

無蓄積作用

無心血管付作用

無組銨釋放

能被膽堿酯酶抑制劑拮抗

藥效高

代謝產(chǎn)物無藥理學(xué)上的活性

幾種常用非去極化肌松藥的肌松效應(yīng)比較（一）羅庫溴銨

羅庫溴銨0.6mg/kg插管劑量的典型神經(jīng)肌肉阻滯時(shí)間

羅庫溴銨0.6mg/kg作用時(shí)間羅庫溴銨0.6mg/kg自然恢復(fù)起效和恢復(fù)

琥珀膽堿1mg/kg/羅庫溴銨0.6mg/kg插管條件

不同劑量羅庫溴銨單次注射的藥效羅庫溴銨與阿曲庫銨/維庫溴銨對(duì)應(yīng)劑量和起效時(shí)間的比較

羅庫溴銨0.6mg/kg的拮抗不同劑量羅庫溴銨用于老年病人氣管插管

0.3mg/kg50%0.6mg/kg85%0.9mg/kg95%

高危過敏

FisherM.BrJAnaesth200186(5):678-82

（二）順式阿曲庫銨（1995）阿曲庫銨的R-順及R’-順同分異構(gòu)體

藥效學(xué)ED950.05mg/kg兒童的ED95為0.05mg/kg插管時(shí)間2.2-2.5min

藥代學(xué)

穩(wěn)態(tài)分布容積0.11-0.16L/kg

在生理pH值和體溫下自行降解(Hofmann降解)16%經(jīng)腎臟清除

代謝產(chǎn)物中的laudanosine含量為阿曲庫銨的1/10

（四）瑞庫溴銨(ORG9487)rapacuronium氨基甾類肌松藥是維庫溴銨的N-丙烯基-17-?-丙酸鹽衍生物

特點(diǎn)

低效能ED901mg/kg

起效快起效快（50秒）

時(shí)間短15-25分鐘

高清除5.3-11.1mg/kg/min起效時(shí)間

1.5mg/kg喉內(nèi)收肌起效時(shí)間60秒，

時(shí)

效

1.5mg/kg臨床作用時(shí)間8.9min恢復(fù)與逆轉(zhuǎn)1.5mg/kg恢復(fù)指數(shù)為6min左右

肌松作用易被新斯的明逆轉(zhuǎn)

（五）GW280430A

RonaldD.MillerAnesthesia(FifthEdition)P.454.新化學(xué)結(jié)構(gòu)類型不對(duì)稱、混合的-絡(luò)合陽離子、氯化延胡索酸鹽（Anewchemicalofnondepolarizingrelaxant,calledasymmetricmixed-oniumchlorofumarates)體外研究在血中以化學(xué)機(jī)理迅速降解動(dòng)物實(shí)驗(yàn)超短效藥物志愿受試者2-3倍ED95或0.3-0.5mg/kgTOF050-60秒

TOF0.912-15分鐘幾種肌松藥潛在的組銨釋放三、肌松藥應(yīng)用領(lǐng)域值得探討的問題（二）氣管插管時(shí)應(yīng)用肌松藥的策略

選擇起效快、藥效強(qiáng)、副作用小的藥物去極化肌松藥：琥珀酰膽堿非去極化類藥：羅庫溴銨、美維松、瑞庫溴銨

聯(lián)合用藥減少單一用藥的不良反應(yīng)預(yù)注法：非去極化藥&琥珀酰膽堿避免肌顫肌痛聯(lián)合法：非去極化藥&非去極化藥縮短起效時(shí)間

不用肌松藥的插管方法慢誘導(dǎo)氣管插管

催眠鎮(zhèn)痛快誘導(dǎo)插管

最新推薦氣管插管肌松藥用量

應(yīng)用8%七氟醚/60%氧化亞氮：氧氣誘導(dǎo)后分四組SA20組

阿芬太尼20microg/kg83%SA25組

阿芬太尼25microg/kg85%

SA30組

阿芬太尼30microg/kg92%SSA組

阿芬太尼10microg/kg+琥珀膽堿1mg/kg96%

結(jié)果：氣管插管時(shí)四組心率變化無明顯差異平均動(dòng)脈壓均有顯著意義的降低氣管插管后2分鐘，SSA組血壓明顯增高

氣管插管的條件SA30組與SSA組相當(dāng)七氟醚輔以雷米芬太尼后不用肌松藥行快誘導(dǎo)氣管插管

JooHS,CanJAnaesth200148(7):646-50

8%七氟醚/50%nitrousoxide誘導(dǎo)雷米芬太尼1microg/kg雷米芬太尼2microg/kg

結(jié)果：所有病人氣管插管均獲成功

氣管插管后咳嗽發(fā)生率雷米芬太尼2microg/kg（11%）低于雷米芬太尼1microg/kg（39%）

氣管插管條件優(yōu)良率雷米芬太尼2microg/kg（89%）高于雷米芬太尼1microg/kg（54%）

平均動(dòng)脈壓降低發(fā)生率雷米芬太尼2microg/kg

多于雷米芬太尼1microg/kg

結(jié)論：1）吸入誘導(dǎo)輔以雷米芬太尼可提供不用肌松劑的快誘導(dǎo)插管條件2）較大劑量的雷米芬太尼可提供較好的插管條件，但平均動(dòng)脈壓亦降低不同劑量異丙酚對(duì)兒童不用肌松藥氣管插管條件的影響

DeFatimaBrazil.EurJAnaesthesiol2001Jun;18(6):384-8

不用肌松劑行小兒氣管插管的臨床報(bào)告

SimonL.France.PaediatrAnaesth2002Jan;12(1):36-42

文獻(xiàn)收集5家醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院520個(gè)患兒1月-12歲插管條件根據(jù)五項(xiàng)四等級(jí)評(píng)判

麻醉誘導(dǎo)：6%七氟醚（62%）

異丙酚6mg/kg（28.9%）

阿片類藥物53%結(jié)果：插管條件滿意87.1%

七氟醚組的插管條件優(yōu)于異丙酚組七氟醚滿足插管的需要量在小于6個(gè)月嬰兒比大孩高小于1歲的患兒，15。9%可見明顯的SpO2降低(<or=90%)，兒童為1。7%●最新推薦非去極化肌松藥快速起效的插管劑量

KopmanAFUSA.AnesthAnalg2001Oct;93(4):954-9

相關(guān)影響因素

鎮(zhèn)靜深度

用藥與置入喉鏡的間隔時(shí)間

肌松藥的起效特點(diǎn)

ED95的倍數(shù)

麻醉用藥阿芬太尼12.5microg/kg

異丙酚2.0mg/kg

實(shí)驗(yàn)藥

鹽水

0.05mL/kg

瑞庫溴銨1.0or1.2mg/kg

羅庫溴銨

0.50mg/kg結(jié)果

用藥后75秒置入喉鏡，所有病人在羅庫溴銨或瑞庫溴銨1.2mg/kg時(shí)順利插管；瑞庫溴銨1.0

mg/kg（90%）

能提供優(yōu)良的喉鏡置入、75-90秒內(nèi)氣管插管條件的肌松藥劑量比通常的少建議

選擇起效快的肌松藥行氣管插管時(shí),如果喉鏡置入在用藥后75秒，1.5

ED95

肌松藥即可提供優(yōu)良插管條件(三)肌松藥相互作用的研究

1肌松藥之間的相互作用

去極化與非去極化肌松藥的相互作用

用琥珀膽堿行氣管插管對(duì)后續(xù)非去極化肌松藥藥效的影響

預(yù)注小劑量非去極化肌松藥對(duì)琥珀膽堿作用的影響

琥珀膽堿對(duì)非去極化肌松藥恢復(fù)過程的影響

非去極化肌松藥之間的相互作用去極化類——非去極化類非去極化肌松藥——琥珀膽堿非去極化肌松藥之間的相互作用

目的縮短起效時(shí)間減少副作用

不同類藥合用甾類肌松藥和芐異喹啉類肌松藥伍用強(qiáng)化肌松作用

同類藥合用化學(xué)類型相同的肌松藥伍用強(qiáng)化現(xiàn)象2吸入性麻醉藥對(duì)肌松藥作用的影響

增強(qiáng)非去極化肌松藥的阻滯程度和時(shí)效

對(duì)去極化藥影響較弱

相互作用的強(qiáng)度順序安氟醚>異氟醚>七氟醚>地氟醚>氟烷>笑氣

使用吸入藥后肌松藥藥量減少1/3-2/3

3其他藥物對(duì)肌松藥的影響

抗心律失常藥凡能影響心臟傳導(dǎo)的電活動(dòng)的抗心律失常藥物均有可能影響神經(jīng)肌肉接頭的離子傳導(dǎo)而增強(qiáng)肌松藥作用。如?-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑均可增強(qiáng)非去極化肌松藥的作用。艾司洛爾、佩爾地平/維庫溴銨

加快起效時(shí)間

延長(zhǎng)作用時(shí)間

延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間4年齡對(duì)肌松藥的影響

新生兒對(duì)非去極化肌松藥較敏感對(duì)去極化肌松藥如琥珀膽堿較不敏感

老年人肌松藥藥效延長(zhǎng)原因血清白蛋白含量減少腎功能下降肝臟解毒能力降低神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)呈衰老性改變5低溫對(duì)肌松藥作用的影響

對(duì)肌松藥作用的影響與低溫程度有關(guān)

影響肌肉、肝和腎血流量，增加血液粘滯度、

影響肌松藥代謝、排泄、酶活性

影響肌松藥與蛋白結(jié)合

減少肌松藥清除

影響神經(jīng)肌肉的敏感性

影響乙酰膽堿的合成、釋放和代謝（四）特殊環(huán)境下肌松藥的應(yīng)用

2.重癥監(jiān)護(hù)病房ICU危重病人使用肌松劑超過24-48小時(shí)則有許多潛在的并發(fā)癥

問題用藥時(shí)間長(zhǎng)器官功能衰竭重癥衰弱神經(jīng)功能障礙、肌病

注意

應(yīng)用肌松藥的適應(yīng)癥必須明確

治療期間應(yīng)評(píng)估連續(xù)使用的必要性

通過臨床評(píng)估和周圍神經(jīng)監(jiān)測(cè),選擇最小劑量肌松藥

同時(shí)應(yīng)用適量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥

神經(jīng)病變、肌病、神經(jīng)肌肉接頭病變

其他危險(xiǎn)因素：敗血癥、大劑量激素

避免醫(yī)源性神經(jīng)肌肉功能損傷

3.神經(jīng)-肌肉功能紊亂病人

肌松藥反應(yīng)的評(píng)估–區(qū)域性箭毒實(shí)驗(yàn)(RCT）是一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，可定量測(cè)出神經(jīng)-肌肉接頭對(duì)非去