神經肌肉松弛藥研究進展

神經肌肉松弛藥研究進展

解放軍總醫(yī)院麻醉科

張宏一、肌肉松弛藥的應用促進臨床麻醉的發(fā)展

(一)肌松藥發(fā)展的歷史1942

筒箭毒1943

Cullen發(fā)表了131例臨床應用筒箭毒的報告1954

Beecher報告用肌松劑的病人死亡率比不用肌松劑的高6倍原因：1）呼吸支持和控制不適當2）對肌松劑殘余作用認識不足3）沒有認識拮抗肌松劑殘余作用的重要性4）沒有建立完善的監(jiān)測1952

琥珀膽堿1960s

加拉碘銨、雙甲基筒箭毒、Alcuronium

與箭毒比較：心血管副作用長作用時間

（二）肌松藥的分類

機理

去極化肌松藥琥珀膽堿

非去極化肌松藥

結構

氨基甾類化合物

潘庫溴銨

維庫溴銨

哌庫溴銨

羅庫溴銨

瑞庫溴銨

異喹啉

芐異喹啉類化合物

箭毒

阿曲庫銨

筒箭毒

順式阿曲庫銨

美維庫銨

杜什庫銨時效

肌松藥作用時效分類神經肌肉阻滯藥作用時效超短時效琥珀膽堿短時效美維松中時效羅庫溴銨,維庫溴銨,阿曲庫銨長時效潘庫溴銨,箭毒,筒箭毒,哌庫溴銨,杜克庫銨（三）肌松藥的應用及發(fā)展對臨床麻醉的貢獻

改變用藥模式：

單一用藥

復合用藥全麻發(fā)展為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松“三要素”

時效可選擇性：

增加了麻醉深度的可控性

聯(lián)合應用優(yōu)化組合——合理性發(fā)揮最佳藥效減少藥物副作用（四）研討新型肌松藥的思路

研討新型肌松藥的直接目標是尋求

可控性好條件：1）作用時間短不依賴臟器、代謝快的藥物

2）起效快

·藥物劑量增加

·代謝、分布快的藥物

3）可預測時間

不良反應少二、新型肌松藥的藥理及臨床應用理想肌松藥

非去極化作用

起效快：起效40-60s

時效短，恢復迅速：作用時間10-60min

無蓄積作用

無心血管付作用

無組銨釋放

能被膽堿酯酶抑制劑拮抗

藥效高

代謝產物無藥理學上的活性

幾種常用非去極化肌松藥的肌松效應比較（一）羅庫溴銨

羅庫溴銨0.6mg/kg插管劑量的典型神經肌肉阻滯時間

羅庫溴銨0.6mg/kg作用時間羅庫溴銨0.6mg/kg自然恢復起效和恢復

琥珀膽堿1mg/kg/羅庫溴銨0.6mg/kg插管條件

不同劑量羅庫溴銨單次注射的藥效羅庫溴銨與阿曲庫銨/維庫溴銨對應劑量和起效時間的比較

羅庫溴銨0.6mg/kg的拮抗不同劑量羅庫溴銨用于老年病人氣管插管

0.3mg/kg50%0.6mg/kg85%0.9mg/kg95%

高危過敏

FisherM.BrJAnaesth200186(5):678-82

（二）順式阿曲庫銨（1995）阿曲庫銨的R-順及R’-順同分異構體

藥效學ED950.05mg/kg兒童的ED95為0.05mg/kg插管時間2.2-2.5min

藥代學

穩(wěn)態(tài)分布容積0.11-0.16L/kg

在生理pH值和體溫下自行降解(Hofmann降解)16%經腎臟清除

代謝產物中的laudanosine含量為阿曲庫銨的1/10

（四）瑞庫溴銨(ORG9487)rapacuronium氨基甾類肌松藥是維庫溴銨的N-丙烯基-17-?-丙酸鹽衍生物

特點

低效能ED901mg/kg

起效快起效快（50秒）

時間短15-25分鐘

高清除5.3-11.1mg/kg/min起效時間

1.5mg/kg喉內收肌起效時間60秒，

時

效

1.5mg/kg臨床作用時間8.9min恢復與逆轉1.5mg/kg恢復指數為6min左右

肌松作用易被新斯的明逆轉

（五）GW280430A

RonaldD.MillerAnesthesia(FifthEdition)P.454.新化學結構類型不對稱、混合的-絡合陽離子、氯化延胡索酸鹽（Anewchemicalofnondepolarizingrelaxant,calledasymmetricmixed-oniumchlorofumarates)體外研究在血中以化學機理迅速降解動物實驗超短效藥物志愿受試者2-3倍ED95或0.3-0.5mg/kgTOF050-60秒

TOF0.912-15分鐘幾種肌松藥潛在的組銨釋放三、肌松藥應用領域值得探討的問題（二）氣管插管時應用肌松藥的策略

選擇起效快、藥效強、副作用小的藥物去極化肌松藥：琥珀酰膽堿非去極化類藥：羅庫溴銨、美維松、瑞庫溴銨

聯(lián)合用藥減少單一用藥的不良反應預注法：非去極化藥&琥珀酰膽堿避免肌顫肌痛聯(lián)合法：非去極化藥&非去極化藥縮短起效時間

不用肌松藥的插管方法慢誘導氣管插管

催眠鎮(zhèn)痛快誘導插管

最新推薦氣管插管肌松藥用量

應用8%七氟醚/60%氧化亞氮：氧氣誘導后分四組SA20組

阿芬太尼20microg/kg83%SA25組

阿芬太尼25microg/kg85%

SA30組

阿芬太尼30microg/kg92%SSA組

阿芬太尼10microg/kg+琥珀膽堿1mg/kg96%

結果：氣管插管時四組心率變化無明顯差異平均動脈壓均有顯著意義的降低氣管插管后2分鐘，SSA組血壓明顯增高

氣管插管的條件SA30組與SSA組相當七氟醚輔以雷米芬太尼后不用肌松藥行快誘導氣管插管

JooHS,CanJAnaesth200148(7):646-50

8%七氟醚/50%nitrousoxide誘導雷米芬太尼1microg/kg雷米芬太尼2microg/kg

結果：所有病人氣管插管均獲成功

氣管插管后咳嗽發(fā)生率雷米芬太尼2microg/kg（11%）低于雷米芬太尼1microg/kg（39%）

氣管插管條件優(yōu)良率雷米芬太尼2microg/kg（89%）高于雷米芬太尼1microg/kg（54%）

平均動脈壓降低發(fā)生率雷米芬太尼2microg/kg

多于雷米芬太尼1microg/kg

結論：1）吸入誘導輔以雷米芬太尼可提供不用肌松劑的快誘導插管條件2）較大劑量的雷米芬太尼可提供較好的插管條件，但平均動脈壓亦降低不同劑量異丙酚對兒童不用肌松藥氣管插管條件的影響

DeFatimaBrazil.EurJAnaesthesiol2001Jun;18(6):384-8

不用肌松劑行小兒氣管插管的臨床報告

SimonL.France.PaediatrAnaesth2002Jan;12(1):36-42

文獻收集5家醫(yī)學院兒童醫(yī)院520個患兒1月-12歲插管條件根據五項四等級評判

麻醉誘導：6%七氟醚（62%）

異丙酚6mg/kg（28.9%）

阿片類藥物53%結果：插管條件滿意87.1%

七氟醚組的插管條件優(yōu)于異丙酚組七氟醚滿足插管的需要量在小于6個月嬰兒比大孩高小于1歲的患兒，15。9%可見明顯的SpO2降低(<or=90%)，兒童為1。7%●最新推薦非去極化肌松藥快速起效的插管劑量

KopmanAFUSA.AnesthAnalg2001Oct;93(4):954-9

相關影響因素

鎮(zhèn)靜深度

用藥與置入喉鏡的間隔時間

肌松藥的起效特點

ED95的倍數

麻醉用藥阿芬太尼12.5microg/kg

異丙酚2.0mg/kg

實驗藥

鹽水

0.05mL/kg

瑞庫溴銨1.0or1.2mg/kg

羅庫溴銨

0.50mg/kg結果

用藥后75秒置入喉鏡，所有病人在羅庫溴銨或瑞庫溴銨1.2mg/kg時順利插管；瑞庫溴銨1.0

mg/kg（90%）

能提供優(yōu)良的喉鏡置入、75-90秒內氣管插管條件的肌松藥劑量比通常的少建議

選擇起效快的肌松藥行氣管插管時,如果喉鏡置入在用藥后75秒，1.5

ED95

肌松藥即可提供優(yōu)良插管條件(三)肌松藥相互作用的研究

1肌松藥之間的相互作用

去極化與非去極化肌松藥的相互作用

用琥珀膽堿行氣管插管對后續(xù)非去極化肌松藥藥效的影響

預注小劑量非去極化肌松藥對琥珀膽堿作用的影響

琥珀膽堿對非去極化肌松藥恢復過程的影響

非去極化肌松藥之間的相互作用去極化類——非去極化類非去極化肌松藥——琥珀膽堿非去極化肌松藥之間的相互作用

目的縮短起效時間減少副作用

不同類藥合用甾類肌松藥和芐異喹啉類肌松藥伍用強化肌松作用

同類藥合用化學類型相同的肌松藥伍用強化現象2吸入性麻醉藥對肌松藥作用的影響

增強非去極化肌松藥的阻滯程度和時效

對去極化藥影響較弱

相互作用的強度順序安氟醚>異氟醚>七氟醚>地氟醚>氟烷>笑氣

使用吸入藥后肌松藥藥量減少1/3-2/3

3其他藥物對肌松藥的影響

抗心律失常藥凡能影響心臟傳導的電活動的抗心律失常藥物均有可能影響神經肌肉接頭的離子傳導而增強肌松藥作用。如?-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑均可增強非去極化肌松藥的作用。艾司洛爾、佩爾地平/維庫溴銨

加快起效時間

延長作用時間

延長恢復時間4年齡對肌松藥的影響

新生兒對非去極化肌松藥較敏感對去極化肌松藥如琥珀膽堿較不敏感

老年人肌松藥藥效延長原因血清白蛋白含量減少腎功能下降肝臟解毒能力降低神經肌肉接頭結構呈衰老性改變5低溫對肌松藥作用的影響

對肌松藥作用的影響與低溫程度有關

影響肌肉、肝和腎血流量，增加血液粘滯度、

影響肌松藥代謝、排泄、酶活性

影響肌松藥與蛋白結合

減少肌松藥清除

影響神經肌肉的敏感性

影響乙酰膽堿的合成、釋放和代謝（四）特殊環(huán)境下肌松藥的應用

2.重癥監(jiān)護病房ICU危重病人使用肌松劑超過24-48小時則有許多潛在的并發(fā)癥

問題用藥時間長器官功能衰竭重癥衰弱神經功能障礙、肌病

注意

應用肌松藥的適應癥必須明確

治療期間應評估連續(xù)使用的必要性

通過臨床評估和周圍神經監(jiān)測,選擇最小劑量肌松藥

同時應用適量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥

神經病變、肌病、神經肌肉接頭病變

其他危險因素：敗血癥、大劑量激素

避免醫(yī)源性神經肌肉功能損傷

3.神經-肌肉功能紊亂病人

肌松藥反應的評估–區(qū)域性箭毒實驗(RCT）是一標準測試方法，可定量測出神經-肌肉接頭對非去