危重癥手足口病診治中的一些思考課件

危重癥手足口病診治中的一些思考

前言兒童手足口病已經(jīng)成為疾病預(yù)防控制系統(tǒng)和兒科醫(yī)師，尤其是兒童重癥醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師都需要面對的重要問題該病每年4至7月間在全國各地發(fā)生，并造成多例嬰幼兒死亡EV71感染后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥比例特別高，腦干腦炎與腦疝致交感神經(jīng)相對亢奮，導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫(neurogenicpulmonaryedema，NPE)、循環(huán)功能衰竭我國衛(wèi)生部已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)指南或共識，但無論機制還是治療方案仍然存在諸多爭議

分2個方面講重癥手足口病發(fā)病機制、危重癥預(yù)警、治療相關(guān)問題，（個人認(rèn)識）原則仍然執(zhí)行我國衛(wèi)生部指南呼吸機使用。強調(diào)幾個問題：1、強化對《手足口病預(yù)防控制指南（2009版）》、《腸道病毒(EV71)感染診療指南（2010年版）》、《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識》的學(xué)習(xí)培訓(xùn)，尤其是一線臨床醫(yī)生應(yīng)該熟練掌握。若國家衛(wèi)生部有新的修訂，則需及時學(xué)習(xí)跟進措施

2、要建立或加強縣市級以上HFMD診治專家組作用。開展對口支援救治工作。從2011年HFMD的發(fā)病數(shù)比2010年下降9.15%而病死數(shù)下降43.95%的數(shù)據(jù)來看，縣市以上組建專家組是必要的。

5、臨床接診單位必須要做好HFMD的分診、分區(qū)留觀，最大可能避免發(fā)生醫(yī)院內(nèi)的交叉感染。包括護理和病區(qū)管理，減少陪護人員。6、臨床對重癥患者采取治療措施中有爭議的問題可通過多中心臨床研究，尤其隨機對照研究取得較為一致的意見來修改或補充入今后的專家共識。

重癥手足口病發(fā)病機制探討手足口病是一種主要表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹的急性傳染病，大多呈良性臨床過程，但少數(shù)病例可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等重型

EV71的嗜神經(jīng)性：EV71和典型的嗜神經(jīng)病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒同屬小核糖核酸病毒科，隨著脊髓灰質(zhì)炎病毒在全球范圍內(nèi)逐漸被滅絕.EV7l已成為最重要的嗜神經(jīng)病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒能夠通過受損的血腦屏障或沿周圍神經(jīng)軸突逆向轉(zhuǎn)運的方式侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變部位及病理變化：EV71可以引起比脊髓灰質(zhì)炎病毒更為廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，尤以腦干和脊髓為顯著，其次炎癥和損傷還可見于下丘腦、齒狀核和大腦運動區(qū)皮質(zhì)，而少見于背側(cè)根神經(jīng)節(jié)。EV7l所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理改變包括神經(jīng)細胞變性、壞死、噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象；病灶有組織水腫、中性粒細胞和淋巴細胞浸潤、膠質(zhì)細胞灶狀增生、神經(jīng)軸突和相關(guān)的炎性細胞內(nèi)可以檢測到病毒的抗原或核酸。影像學(xué)改變：典型EV71腦炎表現(xiàn)為T2相腦干后部的高信號廣泛的灰質(zhì)和白質(zhì)的炎癥和損傷。

2．急性左心衰：關(guān)于EV7I所致肺水腫患兒是否存在心力衰竭以及心力衰竭在肺水腫發(fā)生發(fā)展過程中的作用還存在許多爭議3．細胞因子釋放與免疫反應(yīng)異常：腦干腦炎合并肺水腫患者體內(nèi)IL-10，IL-13和IFN-γ的水平顯著升高，而外周血中CD4+T細胞、CD8+T細胞和自然殺傷(NK)細胞減少。增高的IFN-γ和IL-13可以增加肺血管的通透性，從而促進肺水腫的形成。免疫細胞減少可能與病毒感染所誘導(dǎo)的凋亡有關(guān)，降低的細胞免疫又進一步導(dǎo)致了病毒清除的障礙，從而促進疾病進展。中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有與外周血相類似的表現(xiàn)，在腦炎合并肺水腫的患兒，其腦脊液中炎性因子IL-1β水平較僅有腦炎的患兒明顯升高。臨床分期

根據(jù)發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)將EV71感染分為5期第1期（手足口出疹期）：發(fā)熱，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小皰疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀。部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，個別病例可無皮疹。此期病例屬于手足口病普通病例，絕大多數(shù)病例在此期痊愈。

復(fù)習(xí)2011年衛(wèi)生部指南

第2期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）

少數(shù)EV71感染病例可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，多發(fā)生在病程1-5天內(nèi)精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動、急性肢體無力頸項強直等腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征腦脊液檢查為無菌性腦膜炎改變。腦脊髓CT掃描可無陽性發(fā)現(xiàn)，MRI檢查可見異常。此期病例屬于手足口病重癥病例重型，大多數(shù)病例可痊愈。臨床分期

臨床分期

第3期（心肺功能衰竭前期）：多發(fā)生在病程5天內(nèi)。目前認(rèn)為可能與腦干炎癥后植物神經(jīng)功能失調(diào)或交感神經(jīng)功能亢進有關(guān)，亦有認(rèn)為EV71感染后免疫性損傷是發(fā)病機制之一。此期病例屬于手足口病重癥病例危重型。及時發(fā)現(xiàn)并正確治療，是降低病死率的關(guān)鍵。心率、呼吸增快出冷汗皮膚花紋、四肢發(fā)涼血壓升高血糖升高外周血白細胞（WBC）升高心臟射血分?jǐn)?shù)可異常臨床分期

第4期（心肺功能衰竭期）：病情繼續(xù)發(fā)展，會出現(xiàn)心肺功能衰竭，可能與腦干腦炎所致神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)功能衰竭有關(guān)。多發(fā)生在病程5天內(nèi)，年齡以0-3歲為主。臨床表現(xiàn)為心動過速（個別患兒心動過緩）呼吸急促，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體持續(xù)血壓降低或休克亦有病例以嚴(yán)重腦功能衰竭為主要表現(xiàn)，肺水腫不明顯，出現(xiàn)頻繁抽搐、嚴(yán)重意識障礙及中樞性呼吸循環(huán)衰竭等。此期病例屬于手足口病重癥病例危重型，病死率較高。

危重癥手足口預(yù)警神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)重癥病例早期多以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（臨床分期為2期）為主，包括腦膜腦炎、腦干腦炎、小腦炎、共濟失調(diào)及急性弛緩性麻痹。中國臺灣Huang等報道手足口病并發(fā)腦干腦炎患兒的病死率為4.8%，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率為14.3%。神經(jīng)系統(tǒng)受累的早期表現(xiàn)主要有以下幾個方面。1.持續(xù)發(fā)熱>3d、熱峰>38.5℃、嗜睡：前瞻性研究表明持續(xù)發(fā)熱>3d、熱峰>38.5℃、嗜睡三大癥狀對判斷手足口病患兒并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有較好的預(yù)測性。研究對1500例手足口病就診的患兒進行觀察，發(fā)現(xiàn)腦脊液細胞數(shù)升高患兒持續(xù)發(fā)熱>3d、熱峰>38.5℃、嗜睡三大癥狀對預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有較高的敏感度(28%—75%)、特異度(59%-89%)、陽性預(yù)測值(75%—76%)和陰性預(yù)測值(50%—59%)2．四肢震顫或肌陣攣抽動：肌陣攣抽動提示腦干功能受到一定程度的影響。臺灣學(xué)者的早期研究就提示四肢震顫或四肢肌陣攣抽動是神經(jīng)系統(tǒng)受累的早期臨床表現(xiàn)，尤其是在腦干腦炎的患兒最早期神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀就僅表現(xiàn)為四肢肌陣攣抽動

3.眼球異常運動（游動或上翻）：對腦干腦炎患兒單因素Logistic回歸分析顯示眼球異常運動（游動或上翻）與腦干腦炎的發(fā)生有關(guān)，是手足口病并發(fā)腦干腦炎的危險因素。

4．急性肢體無力：急性肢體無力是手足口病并發(fā)急性弛緩性麻痹的早期表現(xiàn)。癥狀可發(fā)生于單側(cè)或雙側(cè)肢體，發(fā)生的程度和范圍取決于神經(jīng)系統(tǒng)受累的輕重及部位。心肺功能衰竭前期臨床表現(xiàn)出現(xiàn)心肺功能衰竭前期（3期）表現(xiàn)的病例屬于手足口病重癥病例向危重病例轉(zhuǎn)。腦干損傷時同時全身炎癥反應(yīng)可引起心肺功能衰竭?；純撼霈F(xiàn)外周血管收縮面色發(fā)白、四肢發(fā)涼、出冷汗、皮膚濕冷等心動過速、高血壓等臨床征象均提示交感神經(jīng)亢進。此期的臨床表現(xiàn)有呼吸異常病情一旦進入心肺功能衰竭前期，若未及時發(fā)現(xiàn)并積極正確處理，病情可在數(shù)小時內(nèi)迅速進展到心肺功能衰竭期（4期），以出現(xiàn)呼吸急促、咳粉紅色泡沫或血性痰等肺水腫、肺出血以及持續(xù)血壓降低甚至休克等循環(huán)衰竭為主要臨床特征，病死率很高。因此，及時發(fā)現(xiàn)心肺功能衰竭前期的臨床表現(xiàn)，迅速正確治療是減低病死率的關(guān)鍵。

實驗室檢查外周血象：重癥病例在疾病早期的外周血象呈現(xiàn)白細胞升高>15.0×109”/L，分類以中性粒細胞占優(yōu)勢。重癥手足口病病例危險岡素分析顯示外周血白細胞增高是發(fā)生重癥手足口病的危險因素。研究提示手足口病有神經(jīng)源性肺水腫病例的外周血白細胞計數(shù)較有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累末發(fā)生肺水腫病例高，前者白細胞>17.5×l09/L。白細胞升高是由于強烈應(yīng)激反應(yīng)，成熟池釋放。高血糖：11例EV7l所致手足口病并發(fā)肺水腫的臨床研究表明高血糖是手足口病發(fā)生肺水腫最重要的預(yù)測指標(biāo)，肺水腫病例的血糖>8.3mmol/L。這一結(jié)論在有關(guān)手足口病臨床危險因素的分析研究中也得到了進一步印證。EV71核酸檢測：危重癥手足口病幾乎均由EV71感染所致。因此，對明確為EV71的手足口病患兒應(yīng)特別注意臨床病情的密切觀察，結(jié)合一些早期臨床表現(xiàn)以及實驗室檢查，及早發(fā)現(xiàn)重癥病例并采取干預(yù)措施。

4．胸部X線片：手足口病心肺功能衰竭前期或出現(xiàn)肺水腫時，X線胸片可表現(xiàn)為雙肺紋理增多，網(wǎng)格狀、點片狀、大片狀陰影，部分病例以單側(cè)為著，后可快速進展為雙側(cè)大片陰影。手足口病病例胸部x線檢查早期可為輕度間質(zhì)改變，如肺紋理增粗、模糊，有問隔線和透光度下降等肺部滲出性影像學(xué)改變，頭顱MRI：手足口病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時，頭顱MRI檢查對明確病變部位有很好的診斷價值。受累的延髓、脊髓的頸段、胸段、腰段?？梢杂蠺2信號增強，腦干（中腦、橋腦及延髓交界處或延髓區(qū)）?？梢娦“咂瑺町惓Ｐ盘栍暗?。

2008~2011年手足口病病例年齡分布不同病例組年齡分布注釋：經(jīng)非參數(shù)檢驗，危重型組年齡～3歲組兒童所占比例（93.8%）顯著高于普通病例（72.6%）及重型（80.3%）病例(χ2=81.254,P＜0.05)。

重型進展為危重型的臨床特征危險因素的logistic回歸分析危險因素S.EWald

2POR95.0%C.I.forORLowerUpper年齡＜3歲5.2181.9916.8660.009184.6113.7259150.074不典型皮疹4.5001.9375.3970.02090.0212.0214009.462CRT＞3s3.4511.4205.9060.01531.5361.950510.020呼吸淺促4.8031.9306.1920.013121.8222.7735351.699血壓高6.4921.99610.5790.001659.62213.19432977.245心率快2.6241.2594.3440.03713.7851.169162.516胸片進展8.7252.75410.0360.0026154.47727.8521359946圖62008~2011年住院病例季節(jié)分布圖12008~2011年普通病例、重型及危重型病例發(fā)病人數(shù)

2008～2011年住院病例及重型、危重型病例發(fā)生率比較【例（%）】組別住院病例普通病例重型病例危重型病例2008年1663962（57.8）657（39.5）44（2.7）2009年1216963（79.2）226(18.6)27(2.2)2010年1550964（62.2）514(33.2)72(4.6)2011年17531136（64.8）549（31.3）68（3.9）合計61824025（65.1）1946（31.5）211（3.4）χ2值145.32716.506P值0.0000.001小結(jié)：手足口病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的危險因素為(l)年齡<3歲；(2)體溫>38.5℃，持續(xù)3d以上；(3)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為嗜睡、肢體無力、抽搐、嘔吐和頭痛等；(4)糖>8.3mmol/L;(5)血常規(guī)WBC>17.5×lO9/L。如患兒出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)及時人院治療。肺出血的危險例素為：(1)呼吸窘迫、呼吸衰竭；(2)末梢循環(huán)障礙，皮膚網(wǎng)格樣大理石紋；(3)休克進展迅述、兇險；(4)胸部X線檢查樂肺部滲出性影像學(xué)改變。HFMD感染重癥病例臨床救治專家共識（2011版）討論專家已經(jīng)意識到了這個問題的嚴(yán)重性，認(rèn)為只有早期干預(yù)，終止進入3B期才可以起到預(yù)防“心肺功能衰竭”的作用，故提出了5期的分期方法，

重癥和危重癥HFMD治療液體療法：液體療法是一個被忽視和爭論最多的問題。被忽視是因為臨床醫(yī)生和護士不注意補液的量和速度。首先NPE和腦水腫需要限液，但由于臨床的習(xí)慣，醫(yī)生處方液體后，護士間斷輸液，造成短期內(nèi)液體進入量過多，2011版共識已經(jīng)要求均勻輸液，2.5-3.3ml/(kg．h)，非常重要。其次，對于普通型、2期病例，從社區(qū)醫(yī)院、二級醫(yī)院、轉(zhuǎn)運過程中習(xí)慣性的給予大量液體快速、間斷輸注，有可能使腦水腫和肺水腫加劇，這一點可能被嚴(yán)重忽視，導(dǎo)致NPE的發(fā)生率增加

對于搶救使用的液體，常用0.9%生理鹽水5-10mL／（kg·次），3%氯化鈉3-4ml／(kg·次）具有升高血鈉(145-155mmol/L)、降低腦水腫作用（但需注意，血鈉要控制在145-155mmol/L，過高也會導(dǎo)致不良后果），補充容量而避免了液體過多的不良后果，在休克復(fù)蘇中尤其合并顱內(nèi)高壓的救治中值得推薦；在沒有高呼氣末正壓(PEEP)支持和利尿劑使用下，白蛋白的輸注有可能加重肺水腫而不利于NPE的預(yù)防和治療

硝普鈉：鄒映雪等采用硝普鈉救治危重癥（4期），認(rèn)為有較好的療效，可擴張阻力血管和容量血管，挽救患兒于“低血壓”，其特點是采用硝普鈉試驗（方法：硝普鈉50m用5ml5%葡萄糖注射液溶解，再稀釋于500ml5%葡萄糖注射液中；取5ml溶液，緩慢靜脈推注，同時密切觀察面色改變；面色轉(zhuǎn)紅即停止靜脈推注，面色在數(shù)分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)紅視為陽性）來評估是否適合使用硝普鈉，認(rèn)為在“休克”發(fā)生初期并對硝普鈉試驗陽性的病例有良好療效，劑量0.5-5ug/(kg·min。)，由小劑量開始；值得嘗試，但需要更多病例積累。多篇報道使用阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿治療NPE有效，可以使用，山莨菪堿劑量每次可用至0.5-1mg/kg，可30min至lh一次靜脈推注，東莨菪堿0.07-0.1mg/(kg·次)顱內(nèi)高壓的處理病理報告EV71感染存在嚴(yán)重腦細胞腫脹，可采用積極的降顱壓處理對于重癥（第2期）病例可采用每4-6小時一次的脫水治療，而對于危重癥（第3期）病例采用每2-4小時一次的脫水療法。甘露醇2-2.5ml/（kg·次）；甘油果糖2-2.5ml/（kg·次）可聯(lián)合甘露醇脫水治療對于入院時已經(jīng)氣促的患兒，建議首先使用速尿1-2mg/（kg·次）治療，以利尿減輕肺部水腫，而先用有可能加重NPE

3%氯化鈉液3-4ml/（kg·次）在顱內(nèi)高壓救治中得到推薦，值得在本病中使用；白蛋白聯(lián)合速尿也可使用對于嚴(yán)重顱高壓和可能發(fā)生腦疝的病例，應(yīng)采用機械通氣使血CO2降至30-35mmHg將快速有效降低顱壓，改善腦疝。同時應(yīng)注意確保經(jīng)皮血氧飽和度(SPO2)>93%，平均動脈壓(MBP)一定保持在70mmHg以上，以免腦細胞缺氧和腦灌注壓不足機械通氣：氣管插管和機械通氣的建議3年來并無太大改變，與2011版共識基本一致。主要包括盡早插管、采用高PEEP和參照采用保護性通氣策略。有專家曾經(jīng)提出部分氣促病例可以嚴(yán)密監(jiān)護觀察，或加用速尿可避免機械通氣，我們認(rèn)為除了有經(jīng)驗的兒童監(jiān)護中心，不宜向基層推廣該方法，因為NPE進展十分迅速，一旦患兒出現(xiàn)呼吸急促、困難或胸片異常，可能很快出現(xiàn)肺出血，延遲插管可能導(dǎo)致病死率增加。建議早期插管的指征仍應(yīng)包括呼吸頻率增快和間質(zhì)肺水腫；由于需要高PEEP治療，應(yīng)選擇高容低壓套囊插管和密閉式吸痰。插管后避免頻繁吸引，靜脈丙種球蛋白和激素使用：目前的2011版共識中對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（第2期）和NPF（第3期）病例，建議使用小劑量激素治療，甲基潑尼松龍l-2mg/（kg·d），氫化可的松3-5mg/(kg·d)，地塞米松0.2-0.5mU(kg·d)，