優(yōu)化心肌能量代謝治療缺血性心臟病-高潤(rùn)霖

優(yōu)化心肌能量代謝治療缺血性心臟病

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院高潤(rùn)霖歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療預(yù)防心肌梗死及死亡（?阻滯劑、降脂藥、阿斯匹林類(lèi)）改善臨床癥狀 硝酸酯類(lèi)

阻滯劑 鈣拮抗劑

代謝類(lèi)藥物：曲美他嗪(萬(wàn)爽力) 曲美他嗪是唯一指出的代謝類(lèi)藥物Ref:Guidelines,EuropeanHeartJournal(1997)18,394-413我國(guó)心絞痛治療方式（ATP）調(diào)查8周前瞻性人群調(diào)查每位研究者入選10-30例連續(xù)的穩(wěn)定性心絞痛患者入選在就診前6月內(nèi)已接受治療預(yù)計(jì)4周內(nèi)可能不會(huì)改變治療藥物者8周內(nèi)隨訪(fǎng)3次表1.923名穩(wěn)定性心絞痛患者的基本特征項(xiàng)目特征例數(shù)923男631(68.4%)女292(31.6%）年齡28-94(64.2

9.4)歲收縮壓/舒張壓139.5

18.0/83.7

10.4mmHg心率74.8

9.8次/分體重指數(shù)24.48

4.79心絞痛分級(jí)2.04

0.92級(jí)

表3.923例冠心病患者的生活方式

項(xiàng)目發(fā)生情況吸煙225人（24.4%）吸煙時(shí)間29.2

12.3年吸煙量18.5

8.8支/天已戒煙219人（23.7%）曾吸煙時(shí)間26.4

11.6年原吸煙量18.4

8.8支/天定期鍛煉身體390人（42.3%）醫(yī)生建議應(yīng)鍛煉身體787名（85.3%）醫(yī)生建議應(yīng)戒煙462名（50.1%）醫(yī)生建議應(yīng)改變飲食773名（83.8%）記得醫(yī)生的建議620名（71.2%）正在執(zhí)行正式的康復(fù)計(jì)劃612名（70.3%）目前仍在工作730名（79.1%）在家工作520名（71.2%）在外工作210名(10.9%)體力工作59名(6.4%)表5.923名冠心病患者的藥物治療情況藥物使用人數(shù)（%）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑799（86.6%）長(zhǎng)效硝酸鹽類(lèi)864(93.6%)

阻滯劑626(67.8%)鈣通道阻滯劑515(55.8%)阿司匹林799(86.6%)降脂藥物595(64.5%)血管緊張素II受體拮抗劑77(8.3%)其他352(38.1%)長(zhǎng)效硝酸鹽類(lèi)、

阻滯劑和鈣通道325（35.0%）阻滯劑三種抗心絞痛藥物聯(lián)合治療表6.891名冠心病患者心絞痛分級(jí)及硝酸甘油消耗量的變化隨訪(fǎng)2隨訪(fǎng)3(加用Vasorel后）就診人數(shù)891718死亡人數(shù)31失訪(fǎng)2918

每周心絞痛次數(shù)4.4

5.82.3

3.0心絞痛分級(jí)2.0

0.81.6

0.7504224122375435

每周硝酸甘油平均消耗量6.0

7.93.2

5.0評(píng)價(jià)

穩(wěn)定加重減輕表7.曲美他嗪加用前后心絞痛分級(jí)及硝酸甘油消耗量的變化隨訪(fǎng)1隨訪(fǎng)2隨訪(fǎng)3藥物聯(lián)合治療325323282運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心絞痛-212(65.6%)160(53.7%)休息時(shí)心絞痛80(24.8%)42(14.9%)每周心絞痛發(fā)作次數(shù)4.6

5.02.6

4.1每周硝酸甘油的消耗量6.3

6.93.6

5.2心絞痛分級(jí)2.04

0.922.2

0.91.7

0.8*p<0.001正常心肌代謝特點(diǎn)LopaschukGD,StanleyWC.Circulation.1997;95:313-315.缺血時(shí)心肌代謝特點(diǎn)StanleyWC,LopaschukGD,HallJL,McCormackJG.CardiovascRes.1997;33:243-257.OlivierMF,OpieLH.Lancet.1994;343:155-158.乙酰輔酶A?；摎涿?-羥?；?/p>

脫氫酶長(zhǎng)鏈3-酮基酰基輔酶A硫激酶…C-CH2-CO-SCoA…CH-CH2-CO-SCoA烯酰

水合酶線(xiàn)粒體

?-氧化鏈…CH=CH-CO-SCoAOH=O最新研究Ref:GaryResearch.2000;86;580萬(wàn)爽力---第一個(gè)3-KAT抑制劑萬(wàn)爽力:獨(dú)特的代謝作用機(jī)制KantorPF,LucienA,KozakR,LopaschukGD.CirculationRes.2000;86:580-588.萬(wàn)爽力：獨(dú)特的代謝作用機(jī)制抑制耗氧多的游離脂肪酸氧化,促進(jìn)葡萄糖氧化,

利用有限的氧，產(chǎn)生更多ATP,增加心臟收縮功能減少缺血再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)離子改變 ·減少酸中毒 ·減少鈣離子過(guò)載增加細(xì)胞膜磷脂的合成ElBanani,BernardM,BaetzD,etal.CardiovascRes.2000;47:637-639.基于優(yōu)化線(xiàn)粒體能量代謝的心肌細(xì)胞保護(hù)作用萬(wàn)爽力?

Vasorel?臨床療效及安全性單獨(dú)治療心絞痛聯(lián)合治療的研究治療糖尿病并發(fā)心絞痛嚴(yán)重的缺血狀況

萬(wàn)爽力臨床應(yīng)用左心功能不全PTCACABG缺血性心肌病TEMS曲美他嗪歐洲多中心研究萬(wàn)爽力與普萘洛爾比較治療穩(wěn)定性心絞痛TrimetazidineEuropeanMulticenterStudyRef:DetryJMetal.BrJClinPharmacol.1994;37:279-288單獨(dú)治療*符合入選標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)研究設(shè)計(jì)安慰劑普萘洛爾（n=71）治療期間萬(wàn)爽力（n=78）14天前*0天30天90天ETHolterETHolterETHolterETHolterET：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)單獨(dú)治療歐洲多中心、雙盲、對(duì)照研究NS運(yùn)動(dòng)時(shí)間(秒)NSD0D90D0D90D0D90D0D90

P<0.001P<0.001

P<0.001

P<0.001運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果安慰劑萬(wàn)爽力普萘洛爾參考文獻(xiàn)：DetryJMetal.BrJClinPharmacol.1994;37:279-288.至ST段下降1mm時(shí)間(秒)NS總作功(kpm)NSD0D90D0D90D0D90D0D90P<0.001P<0.001

P<0.001P<0.001至心絞痛發(fā)作時(shí)間(秒)單獨(dú)治療心率—血壓乘積(bpmxmmHg)參考文獻(xiàn)：DetryJMetal.BrJClinPharmacol.1994;37:279-288.D0D90D0D90D0D90D0D90休息時(shí)峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)NSP<0.001NS P<0.001P<0.001P<0.001安慰劑 萬(wàn)爽力 普萘洛爾萬(wàn)爽力不改變休息及峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。單獨(dú)治療萬(wàn)爽力與安慰劑普萘洛爾與安慰劑02468101214161820222402468101214161820222413119753101311975310萬(wàn)爽力普萘洛爾P<0.02P=NSHolter監(jiān)測(cè)結(jié)果（無(wú)痛性缺血）單獨(dú)治療萬(wàn)爽力顯著減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量，療效與普萘洛爾相媲美。萬(wàn)爽力提供心肌細(xì)胞保護(hù)作用，顯著減少冠心病人無(wú)痛性缺血發(fā)作，尤以早上的峰值下降為主。TEMS研究結(jié)論單獨(dú)治療背景： 血流動(dòng)力學(xué)聯(lián)合治療的問(wèn)題萬(wàn)爽力聯(lián)合血流動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞痛

聯(lián)合用藥研究Michaelides研究TrimpolII研究曲美他嗪中國(guó)多中心研究血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合治療的研究聯(lián)合治療不比單一治療更明顯有效研究聯(lián)合用藥結(jié)論TIBET1IMAGE2Ferguson3氨酰心安vs緩釋硝苯地平聯(lián)合治療無(wú)附加療效美多心安vs緩釋硝苯地平vs聯(lián)合治療聯(lián)合治療的抗缺血療效是由于入組的患者對(duì)單獨(dú)治療的藥物無(wú)效比索洛爾vs比索洛爾+氨氯地平vs比索洛爾+硝苯地平聯(lián)合治療比單獨(dú)治療僅有微少的差異1.DargieHJ,FordI,FoxKMonbehalfoftheTIBETstudygroup.EurHeartJ.1996;17:104-112.2.SavonittoS,ArdissinoD,EgstrupKetalonbehalfoftheIMAGEstudygroup.JAmCollCardiol.1996;27-311-316.3.FergusonJD,OrmerodO,LenoxSmithAJ.IntJClinPract.2000;54(6):360-363.萬(wàn)爽力聯(lián)合血流動(dòng)力學(xué)藥物治療心絞痛心絞痛用其他藥物控制不良時(shí)加用萬(wàn)爽力，可以減少心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量。如美托洛爾、普萘洛爾、地爾硫卓、硝苯地平未控制時(shí)。聯(lián)合用藥顯著增加運(yùn)動(dòng)耐量。對(duì)普萘洛爾控制不良的心絞痛患者，加用萬(wàn)爽力，比加用消心痛更有效。Ref:EurHeartJSupplements,Vol.1(SupplO)August1999萬(wàn)爽力與普萘洛爾聯(lián)合治療

穩(wěn)定性心絞痛

MichaelidesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14研究設(shè)計(jì)：雙盲、隨機(jī)、多中心研究、觀(guān)察2個(gè)月。聯(lián)合阻滯劑普萘洛爾萬(wàn)爽力20mgtid+普萘洛爾硝酸異山梨酯10mgtid+普萘洛爾n=26n=23D-14 D0 D60ET ET ET40mgtid臨床結(jié)果參考文獻(xiàn)：Michaelidesetal,ClinDrugInvest.1997;13:8-14D0D60D0D60D0D60D0D60每周心絞痛發(fā)作次數(shù)每周硝酸甘油消耗量P<0.001P<0.02普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾 + + 萬(wàn)爽力 硝酸酯P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01聯(lián)合阻滯劑普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾 + + 萬(wàn)爽力 硝酸酯運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果D0D60D0D60D0D90D0D90運(yùn)動(dòng)時(shí)間至ST下降1mm時(shí)間P<0.001P<0.005普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾 + +

萬(wàn)爽力 硝酸酯P<0.01NSP<0.001NS普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾普萘洛爾 + + 萬(wàn)爽力 硝酸酯聯(lián)合阻滯劑參考文獻(xiàn)：Michaelidesetal,ClinDrugInvest.1997;13:8-14秒秒對(duì)于普萘洛爾不能完全控制癥狀的穩(wěn)定性心絞痛病人，加用曲美他嗪能顯著緩解臨床癥狀。曲美他嗪明顯提高心絞痛發(fā)作閾值,具有完全附加療效。Michaelides研究結(jié)論聯(lián)合阻滯劑參考文獻(xiàn)：Michaelidesetal,ClinDrugInvest.1997;13:8-14萬(wàn)爽力與美多心安聯(lián)合治療心絞痛療效及安全性評(píng)價(jià)

TRIMPOLII研究研究設(shè)計(jì)：多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照。美多心安50mgbid美多心安50mg+萬(wàn)爽力20mgtid美多心安50mg+安慰劑tidn=227參考文獻(xiàn)：H.Szwedetal.EurHeartJ.2000;21(suppl363):1921.W0 W12ETETET：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)聯(lián)合阻滯劑運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果至ST段下降1mm時(shí)間至心絞痛發(fā)作時(shí)間P=0.02P<0.01W12-W0 W12-W0安慰劑 萬(wàn)爽力+ +美多心安 美多心安W12-W0 W12-W0安慰劑 萬(wàn)爽力+ +美多心安 美多心安聯(lián)合阻滯劑參考文獻(xiàn)：H.Szwedetal.EurHeartJ.2000;21(suppl363):1921.秒秒臨床結(jié)果每周心絞痛發(fā)作次數(shù)改變率每周心絞痛發(fā)作次數(shù)改變率(%)W12-W0P=0.02美多心安美多心安

+

+安慰劑 萬(wàn)爽力聯(lián)合阻滯劑參考文獻(xiàn)：H.Szwedetal.EurHeartJ.2000;21(suppl363):1921.曲美他嗪聯(lián)合阻滯劑美多心安，較美多心安與安慰劑聯(lián)合能顯著提高運(yùn)動(dòng)耐量曲美他嗪聯(lián)合阻滯劑美多心安，較美多心安與安慰劑聯(lián)合顯著減少臨床心絞痛發(fā)作次數(shù)曲美他嗪聯(lián)合阻滯劑具有完全附加療效。TRIMPOLII研究結(jié)論聯(lián)合阻滯劑參考文獻(xiàn)：H.Szwedetal.EurHeartJ.2000;21(suppl363):1921.參考文獻(xiàn)：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期n=138穩(wěn)定控制期 萬(wàn)爽力20mg，一天三次W-1 W0 W12ET-1 ET0 ET12臨床檢查臨床檢查 臨床檢查

ET：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)聯(lián)合原有治療曲美他嗪聯(lián)合單一藥物

治療穩(wěn)定勞力性心絞痛病人的療效評(píng)價(jià)曲美他嗪中國(guó)多中心臨床試驗(yàn)協(xié)作組曲美他嗪治療前后心絞痛嚴(yán)重程度

0周12周每周心絞痛發(fā)作次數(shù)4.515.221.262.16*每周硝酸甘油的消耗3.865.441.523.66*

*p<0.001參考文獻(xiàn)：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期聯(lián)合原有治療曲美他嗪治療前后勞力性心絞痛分級(jí)

分級(jí)平均值

IIIIIIIV0周49482221.87*12周7841121.38**p<0.001參考文獻(xiàn)：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期聯(lián)合原有治療運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果用藥前12周運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間488.27546.40*總工作量9.3810.31*至心絞痛起病時(shí)間87.79440.23*至ST段下降1mm時(shí)間303.54370.48**p<0.001參考文獻(xiàn)：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期聯(lián)合原有治療曲美他嗪中國(guó)多中心研究

結(jié)論曲美他嗪20mg每天三次聯(lián)合單一抗心絞痛藥物治療穩(wěn)定勞力性心絞痛病人,能增加運(yùn)動(dòng)耐量,減少心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量,并顯著改善患者心絞痛分級(jí)水平。對(duì)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性好。參考文獻(xiàn)：中華心血管病雜志2000年10月第28卷第5期聯(lián)合原有治療糖尿病合并冠心病患者用曲美他嗪治療的

抗缺血效果和耐受性TRIMPOL-I的亞組研究Reference:1.Lopaschuk,Res.1996;79;940-948 2.SzwedH,CardiovascDrugsTher.1999;13:217-222設(shè)計(jì):TRIMPOL-I為多中心,開(kāi)放的研究,其中有50例糖尿病合并冠心病患者,作為T(mén)RIMPOL-I亞組研究參考文獻(xiàn)：SzwedHetal.ESS,1997;4:237-247n=700穩(wěn)定控制期 萬(wàn)爽力20mg，一天三次W-1 W0 W4ET-1 ET0 ET4臨床檢查臨床檢查 臨床檢查ET：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)糖尿病合并冠心病運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果3.68.7±138.8363.2±133.5440.2±138.9*8.43±2.38.67±2.49.39±2.5**P<0.01運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間 總作功秒METReference:SzwedH,CardiovascDrugsTher.1999;13:217-222糖尿病合并冠心病運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果288.2±137.9301.6±129.4358.3±145.8*222.7±179.3238.3±171.6400.0±153.0**P<0.01至ST段下