淀粉樣變心肌病

淀粉樣變心肌病大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱amyloidcardiomyopathy

別名淀粉樣心肌病類別心血管內(nèi)科/心肌病ICD號I43.1﹡概述淀粉樣變心肌病是一種能被蘇木紫-伊紅均勻染色的淀粉樣蛋白質(zhì)沉積在心肌組織內(nèi)所致的心肌功能紊亂的一種疾病。

流行病學淀粉樣變的研究歷史可追溯到1700年，當時Bonet等報道2例脾臟有類淀粉樣物質(zhì)的沉積，以后陸續(xù)有此病例的報道，但未闡明其本質(zhì)。19世紀早期病理學家研究臟器蠟樣或脂樣腫大，1842年Rokitahsky認為脂質(zhì)浸潤與慢性消耗有關。1854年Virehow根據(jù)這些物質(zhì)對碘呋酸的特異染色認定類脂沉積物的化學性質(zhì)是類淀粉物。1859年Schmider證實了淀粉樣物質(zhì)有類似白蛋白的性質(zhì)。由于剛果紅染色及其獨特光學特性認為類淀粉樣物質(zhì)沉積的原因可能是免疫失常。流行病學本病臨床少見，好發(fā)于男性，平均年齡約60歲，預后不良。病因臨床一般分為原發(fā)和繼發(fā)性：發(fā)生于結(jié)核、類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性骨髓炎、慢性化膿性和消耗性疾患等，或發(fā)生于多發(fā)性骨髓瘤者均稱為繼發(fā)性淀粉樣變；如無以上病因可查，則為原發(fā)性淀粉樣變，多與遺傳有關。淀粉樣變性為病理學名詞，系指組織內(nèi)積聚大量具糖蛋白性質(zhì)的纖維物質(zhì)，其主要蛋白成分為免疫性輕鏈蛋白(AC)、非免疫性淀粉蛋白(AA)、類降鈣素蛋白(AEI)以及老年性淀粉樣變的血漿前蛋白(SA)等4種。病因1.AC致淀粉樣變性為目前臨床最常見的淀粉樣變性，多見于原發(fā)性、系統(tǒng)性淀粉樣變性，系免疫球蛋白降解缺陷或合成缺陷所致。此類淀粉樣物質(zhì)為異?？寺〉摩录毎置冢恢饕抢奂靶呐K、舌、胃腸、肌肉、肌腱和皮膚。此外，肝、脾、腎、腎上腺以及甲狀腺亦可受累。

2.AA致淀粉樣變性臨床稱為繼發(fā)性淀粉樣變性，常由結(jié)核病、風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性骨髓炎、慢性化膿性疾患等慢性感染性疾病，或多發(fā)性骨髓瘤，系由炎癥反應之巨噬細胞吞噬血清AA蛋白，并使之分解所致。病因主要累及腎、肝、脾和腎上腺等組織。此外，尚與心房黏液瘤形成有關。

3.AEI致淀粉樣變性多見于甲狀腺髓樣癌。

4.SA致淀粉樣變性心臟、胰腺、前列腺和大腦為其主要受累部位，尤好發(fā)于老年人，故臨床多稱之為老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性。

發(fā)病機制

1.發(fā)病機制(1)類淀粉沉積物的光學顯微鏡(光鏡)所見：光鏡下類淀粉沉積物顯示無定性，蘇木精和伊紅染色呈嗜酸性，對晶紫染顯異染性，對剛果紅有親和性。用剛果紅染色標本的偏光顯微鏡觀察，可產(chǎn)生特異的綠色雙折射。

(2)類淀粉沉積物的超微結(jié)構(gòu)：電鏡觀察類淀粉樣變有兩種不同形式的成分：一種是小纖維成分；另一種是五角形物質(zhì)(簡稱P成分)。小纖維約10nm(100)，寬闊，無分支，薄而硬，橫向排列集合成纖維。發(fā)病機制所有的類淀粉樣蛋白均呈β折疊構(gòu)形，從而解釋剛果紅染色下淀粉樣變沉積所致的綠色雙折射特征。類淀粉樣物沉積的P成分是由5個球蛋白亞單位圍繞一中心腔形成炸面團樣的結(jié)構(gòu)。其直徑為8nm(80)集聚桿狀，其周徑為4nm(40)。類淀粉物的組成可有免疫球蛋白性、內(nèi)分泌性、老年性、家族性和不明來源性等幾類。可分為全身性、局灶性，或遺傳性、獲得性。遺傳性可為全身性，亦可為局灶性；獲得性亦是如此。

2.病理心室肥厚，類淀粉物彌散性沉積于心肌細胞，使心肌細胞發(fā)生營養(yǎng)障礙、萎縮或心肌細胞完全被類淀粉樣物取代。發(fā)病機制電鏡示類淀粉蛋白纖維松散地分布在細胞外間隙中，遠離細胞纖維排列無規(guī)律，接近心肌細胞的纖維和細胞膜呈定向垂直或平行。小冠狀動脈受累可引起心絞痛，心臟瓣膜受累后可增厚。心臟受累多見于原發(fā)性淀粉樣變，亦可見于繼發(fā)性全身性淀粉樣變和家族性心肌淀粉樣變。組織學類淀粉物浸潤可引起實質(zhì)性細胞的壓力性萎縮和器官功能紊亂。不論淀粉樣變性的原因是原發(fā)性、繼發(fā)性或合并骨髓瘤還是家族性的，所形成的類淀粉物堆積對器官的作用均一致。發(fā)病機制不論是哪一類型的淀粉樣變性綜合征所引起的顯著肌類淀粉物浸潤均可出現(xiàn)限制性心肌病的表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)心臟淤積少量淀粉樣物質(zhì)頗為常見，臨床多無癥狀，且對心功能的影響甚微。多量沉積者，則因心臟僵硬可造成明顯的心臟收縮和舒張功能障礙。可見以下①限制型心肌?。鹤畛Ｒ?。表現(xiàn)為右心功能不全和周圍性水腫，無夜間陣發(fā)性呼吸困難和端坐呼吸。由于心室僵硬，可致左心室舒張早期充盈速度減慢。但有別于縮窄性心包炎，后者左心室舒張早期充盈常增速，可與之鑒別。②充血性心力衰竭：較常見。臨床表現(xiàn)常見者有心悸、氣促、兩肺底濕啰音，系由心肌收縮功能減退所致，隨病情加重，心衰癥狀可進行性加重，予常規(guī)治療多不能奏效。③體位性低血壓：約10%患者可出現(xiàn)體位性低血壓，多由血管和自主神經(jīng)淀粉樣變性所致。此外，研究發(fā)現(xiàn)，并與心臟和腎上腺淀粉樣變性有關。④心律失常：頗常見，檢出率約占50%～85%，病變累及傳導系統(tǒng)者，多表現(xiàn)為束支傳導阻滯、高度房室傳導阻滯以及發(fā)作性竇性靜止。此外，并可檢獲陣發(fā)性室上性心動過速、房顫、頻發(fā)性室性期前收縮，甚至室性心動過速及心室顫動。臨床表現(xiàn)⑤心絞痛：淀粉樣變性累及冠狀動脈者可引起心絞痛。約80%的病人胸前導聯(lián)出現(xiàn)病理性Q波或過渡區(qū)R波遞增不良。⑥體檢可發(fā)現(xiàn)頸靜脈充盈，有庫斯莫爾(Kussmaul)征，舒張期額外心音，有時被誤認為是心包叩擊音。一些病例可有二尖瓣關閉不全的心臟雜音，表示瓣膜受侵犯。臨床上有以下4種類型容易侵犯心臟：

1.原發(fā)性全身性淀粉樣變性好發(fā)于中老年，該病得到診斷時的平均年齡分為55歲和62歲兩組。男性好發(fā)，均證實病人血中或尿中有單克隆免疫球蛋白和骨髓瘤漿細漿細胞增多。臨床表現(xiàn)該病臨床表現(xiàn)變化多端，但一般存在以下癥狀：①特發(fā)性感覺運動周圍神經(jīng)病變伴有自主神經(jīng)病變；②限制性心肌病變伴心電圖低電壓和傳導紊亂而無其他病因可查；③非血小板減少性紫癜伴皮膚硬結(jié)，擠壓紫癜和直腸后紫癜；④類風濕樣關節(jié)炎癥狀和顯著的大關節(jié)病變(肩墊征)；⑤巨舌癥；⑥出血傾向，繼發(fā)于孤立性獲得性X因子缺乏；⑦特發(fā)腎病綜合征；⑧男性病人可見腕管綜合征。如有以上臨床綜合征，則應考慮原發(fā)性全身性淀粉樣變性。臨床表現(xiàn)

2.繼發(fā)性全身性淀粉樣變性是指繼發(fā)于各種慢性感染性、炎癥性或腫瘤性疾病的病變。繼發(fā)性全身性淀粉樣變性的精確發(fā)生率很難統(tǒng)計。類風濕性關節(jié)炎是最常見的好發(fā)因素，其次慢性感染也易發(fā)生。

3.多發(fā)性骨髓瘤合并淀粉樣變性多發(fā)性骨髓瘤合并淀粉樣變性的年齡分布、性別差異及臨床表現(xiàn)非常類似原發(fā)性全身性淀粉樣變性。6%～15%的骨髓瘤病人可發(fā)生淀粉樣變性。有淀粉樣變性的大部分病人血清中有免疫球蛋白副蛋白，且有本周蛋白和蛋白尿。臨床表現(xiàn)血中大量游離輕鏈，直接和類淀粉物沉積的形成及播散有關。其K和γ輕鏈的比例與原發(fā)性全身性淀粉樣變不同，后者以γ輕鏈(本周蛋白)為主。

4.家族性心臟淀粉樣病變Skinnel1991年報道在丹麥的同胞親緣中有5個成員有類淀粉樣變性、心肌病變，在40歲后發(fā)生充血性心力衰竭的癥狀，病變進行發(fā)展經(jīng)過2～6年死亡。血流動力學研究符合限制性心肌病。另一同親緣中3例有持續(xù)性心房停頓，臨床表現(xiàn)為心動過緩、缺乏P波、心臟擴大、輕度的心力衰竭。并發(fā)癥本病可出現(xiàn)充血性心力衰竭、心律失常和心絞痛等并發(fā)癥。實驗室檢查心內(nèi)膜心肌組織學檢查仍為目前診斷淀粉樣變心肌心肌病的金指標。凡偏光顯微鏡窺及剛果紅染色組織特征性綠色雙折射者即可確診。若遇全身性淀粉樣變，而不適宜實施心肌活檢者，則應酌情性直腸、腎臟以及肝臟等組織學檢查。其他輔助檢查

1.心電圖幾乎所有病人心電圖均不正常，表現(xiàn)有低電壓、ST-T改變、竇性心動過速，心律失常以房室傳導阻滯多見，還可見束支傳導阻滯、過早搏動、心房顫動，偶見Q波或心肌梗死圖形。

2.X線胸片常示心臟大小正常，有心包積液時，心臟外形稍增大。

3.超聲心動圖主要表現(xiàn)：①除左心室內(nèi)徑正?；蚱⊥?，各心室腔增大；②室間隔及心室壁增厚，且為對稱性；③房室瓣或乳頭肌也可因病變累及而增厚或增粗；④約半數(shù)有心包積液；⑤約92%的病人增厚心肌中可見散在的呈圓形或不規(guī)則的強反射小光點，此為本病的特征性表現(xiàn)。其他輔助檢查為了能較好地識別這種光點，一般取胸骨旁長軸觀及短軸觀，而不取心尖四腔心觀?，F(xiàn)認為這種強反射小光點是由膠質(zhì)和淀粉樣變組織形成的結(jié)節(jié)所致。此外，超聲心動圖檢查對該病的病情輕重的判斷亦有所幫助。1份對27例全身性淀粉疾病進行超聲心動圖檢查的研究中，14例出現(xiàn)心肌重量的增加，這些病人往往出現(xiàn)心律失常及進行性心力衰弱，而13例僅輕微增加的病人，連續(xù)觀察2年未見上述的臨床表現(xiàn)。經(jīng)活檢證實的132例原發(fā)性全身性淀粉樣變的病人，在超聲下分為4組：

其他輔助檢查Ⅰ組心室壁厚度≤12mm；Ⅱ組＞12mm但≤15mm；Ⅲ組＞15mm；Ⅳ組伴有室壁運動異常。研究結(jié)果顯示心室壁越厚，其收縮功能越低。

4.心導管檢查淀粉樣變心肌心肌病時，心室舒張壓升高，壓力曲線在舒張早期下降，繼而突然升高，并保持平臺狀呈平方根號形圖形。

5.磁共振檢查對診斷全身各組織器官淀粉樣變性極具價值，受累器官信號明顯增高，而皮下脂肪則明顯衰減。診斷

50歲以上患者。有原發(fā)性全身性淀粉樣變的臨床表現(xiàn)或其他疾病易致淀粉樣變者，如出現(xiàn)進行性頑固性心力衰竭，X線胸片示心臟并不擴大，超聲心動圖示左心室腔偏小，左心室后壁及心室間隔增厚者，應高度懷疑為淀粉樣變心肌心肌病。確診有賴于心內(nèi)膜心肌活檢，對無條件做心內(nèi)膜心肌活檢的病人，直腸黏膜及腎活檢亦有助于明確診斷。鑒別診斷需要鑒別的有：縮窄性心包炎、特發(fā)性限制型心肌病、特發(fā)性肥厚型心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、老年性退行性心臟病變。

治療

1.特殊治療目前該病尚無特效療法。近年來由于對淀粉樣變性的發(fā)病機制有了進一步的了解，可有幾種方法治療原發(fā)性全身性淀粉樣變和多發(fā)性骨髓瘤伴有的淀粉樣變性：①引起淀粉樣變的B細胞疾病可用減低類淀粉物前體(輕鏈)血清濃度的細胞毒制劑，如氧芬芬胂(苯丙酸氮芥)；②類淀粉物前體(輕鏈)的播散可用血漿置換或通過免疫吸附物質(zhì)體外灌流以阻斷；③淀粉樣物前體進展為原纖維的過程能被某些物質(zhì)所防止，因為這些物質(zhì)能干擾溶酶體對纖維前體的聚集或多肽鏈的攝取或降解；④刺激組織吞噬細胞，加速類淀粉樣物質(zhì)的降解。治療對繼發(fā)性淀粉樣變性的治療目的是治療引起淀粉樣變性的原發(fā)疾病，并結(jié)合上述的4種方法消除或修飾類淀粉纖維。

Kely等(1990)報道17例全身性淀粉樣變病人用氧芬芬胂(苯丙酸氮芥)得到改善。Missmahl(1990)等報道8例用甲氨蝶呤治療輕度至中等的淀粉樣變性得到改善。血液透析對某些淀粉樣變性可能有效，但對于有心肌淀粉樣變病人不適合。秋水仙堿干擾溶酶體對纖溶前體的攝取和降解，對淀粉樣變所致的腹痛有效，但對心臟淀粉樣變無效。治療在淀粉樣變性中，對糖皮質(zhì)激素的應用有爭論。糖皮質(zhì)激素雖能暫時緩解癥狀，但動物實驗表明其有加速類淀粉物沉積的作用。

2.一般療法淀粉樣變性是致命性疾病，需要病人及其家屬共同進行專業(yè)知識評價研究及精神心理治療。

3.對癥治療淀粉樣變心肌心肌病的充血性心力衰竭對洋地黃類制劑無效，并易發(fā)生心律失常和猝死。利尿藥的使用要避免脫水和虛脫。由于利尿藥應用，蛋白滲透性利尿，低搏出量心力衰竭及自主神經(jīng)病變，可發(fā)生體位性低血壓，應予注意。治療對房室傳導阻滯者，如有危及生命者，應安裝埋藏式起搏器。

4.移植手術肝臟移植手術能防止疾病的進展，并可能逆轉(zhuǎn)淀粉樣物質(zhì)在某些組織中的沉積；但當心肌嚴重浸潤時，肝、心聯(lián)合移植是惟一可能有效的方法。預后一旦發(fā)生心力衰竭，因病人對強心、利尿反應差，一般只能存活1～4年，平均14個月，少數(shù)死于嚴重的心律失常，個別病人可發(fā)生猝死。中文別名心臟淀粉樣變性MeSH編碼D009202MeSH英文主題詞CardiomyopathyAmyloidosis定義淀粉樣變心肌病是淀粉樣物質(zhì)在心臟中沉積、浸潤所引起的心肌疾病。淀粉樣變心肌?。╟ardiacamyloidosis）發(fā)病機制不詳，但目前認為它是一種蛋白構(gòu)象疾病，細胞外蛋白的折疊錯誤起著重要的作用，導致不可溶的、有毒的蛋白在組織的β片層纖維蛋白中沉積，這與免疫、遺傳、炎癥等因素有關。心肌淀粉樣變可能與甲狀腺素運載蛋白的天冬氨酸一18谷氨酸的突變有關。淀粉樣變性以細胞外可溶性纖維蛋白沉積為特征，同時伴正常組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞。定義所有的淀粉樣纖維在剛果紅染色偏振光下呈現(xiàn)蘋果綠色的雙折射，在電子顯微鏡下以β-皺褶結(jié)構(gòu)排列。已知至少有18種以上的蛋白可以導致淀粉樣變，包括