慢性病毒性乙型肝炎的診斷及治療

1慢性病毒性乙型肝炎臨床治療2一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療3根據2010年全球疾病負擔研究結果，HBV感染是第10位致死原因(786,000/年)2010年，因肝癌導致的死亡中約50%與HBV感染相關，從1990年至2010年，全球因肝癌死亡率增加至62%HBV感染及其進展的負擔不可忽視4我國HBV感染負擔沉重20億人曾感染HBV,慢性HBV感染者約3.5億，其中中國占1/4（9300萬）全球60億人口每年因肝硬化、肝癌死亡約30萬余例5我國CHB患者情況復雜治療難度較大以基因B型與C型為主，僅少部分為基因A型1大多數患者是在新生兒或嬰幼兒時期感染HBV，易發(fā)生對HBV抗原的免疫耐受，治療效果相對較差初始診斷時肝硬化與肝癌發(fā)生率分別為16.3%和3.0%26一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療7乙型肝炎病毒的結構小球形顆粒Dane’s顆粒管形顆粒8乙型肝炎病毒的特性屬嗜肝DNA病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV的抵抗力較強，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

9HBV的復制過程CccDNA修補正鏈RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶(((10HBV基因型及其臨床意義HBV已發(fā)現有A~I9個基因型，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和干擾素α治療效果有關。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現HBeAg血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌；并且HBeAg陽性患者對干擾素α治療的應答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。11一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療12HBV感染的自然史感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素圍生(產)期感染的慢性化率

90%嬰幼兒時期感染的慢性化率

25％-30%5歲以上兒童，成人

2%-5%

13慢性HBV感染的自然病程HBV感染的自然病程包括四個階段：

1、免疫耐受期—HBeAg陽性，HBVDNA水平高，臨床無癥狀，ALT正

常，伴輕度肝組織學改變。

2、免疫清除期—持續(xù)15-35年，HBVDNA復制減少，HBeAg陽性轉為抗

-HBe陽性，ALT升高。

3、免疫控制期—HBsAg持續(xù)存在，HBeAg轉陰，HBVDNA僅在

PCR

法檢測中可及，臨床無表現，小部份發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌。

4、再活動期—HBVDNA明顯復制、ALT升高，可表現為中、重度肝炎，

或肝硬化。14慢性HBV感染的自然病程151.免疫耐受期特點血清HBsAg和HBeAg陽性；HBVDNA載量高(109-1010cp/mL)；ALT水平正常；肝組織學：無明顯異常并可維持多年，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進展。162.免疫清除期的特點血清HBVDNA滴度(103-108cp/mL）；伴有ALT持續(xù)或間歇升高；肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。173.免疫控制期的特點HBeAg陰性、HBeAg轉陰，抗-HBe陽性。HBVDNA持續(xù)低于104cp/mL或檢測不出(PCR法)；ALT水平正常；肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥；（這是HBV感染獲得免疫控制的結果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風險大大減少，在一些持續(xù)HBVDNA轉陰數年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學轉換率為1~3%／年）184.再活動期的特點部分處于非活動期的患者可能出現1次或數次的肝炎發(fā)作；多數表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性；HBVDNA活動性復制>104cp/mL；ALT持續(xù)或反復異常；為HBeAg陰性慢性乙型肝炎：這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBVDNA降低或檢測不到，因而預后常良好。少部分此期患者可回復到HBeAg。19一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療20慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生因素與感染狀態(tài)有關：免疫耐受期較少，免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時期。持續(xù)高病毒載量呈正相關（HBVDNA是獨立于HBeAg和ALT以外能夠獨立預測肝硬化發(fā)生的危險因素）。嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。21050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)發(fā)生率/100000年–<104–<1010–<10≥10<300HBeAg陽性者p=0·04趨勢檢驗HBeAg陰性者p<0·001趨勢檢驗3001045566隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加

22HBV感染的轉歸急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功能衰竭肝細胞癌

慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%~25%5年發(fā)生率5%~15%5年發(fā)生率20%~23%肝移植嬰兒期感染85%~95%

乙型肝炎肝硬化病理特征：為廣泛的肝細胞壞死，正常的肝小葉結構破壞，殘存肝細胞形成再生結節(jié)，纖維組織彌漫性增生，形成假小葉。逐步發(fā)展至肝血循環(huán)紊亂。失代償期臨床表現：1.肝功能減退臨床表現：疲倦、乏力、面色灰暗黝黑、皮膚鞏膜黃染等；食欲減退；出血傾向與貧血；內分泌失調；2.門靜脈高壓臨床表現：脾大：廁紙循環(huán)的建立與開放；腹水。24一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療25

慢性HBV感染的定義有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。26乙肝病例分類診斷27一、西醫(yī)診斷標準臨床診斷

病史：既有過往乙型肝炎或HBsAg攜帶史或急性乙型肝炎病史超過半年。

癥狀：消化道癥狀；肝區(qū)疼痛；膽道功能障礙；內分泌失調表現

體征：肝區(qū)腫大，質地軟或中等，有觸痛?？梢姼尾∶嫒?，面色灰暗黝黑，蜘蛛痣，肝掌，黃疸。診斷依據28診斷依據2.肝功能檢查血清酶類及血清鐵等，如谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ACP）、γ－谷氨酰轉肽酶（γ－GT）等等。以ALT、AST能敏感地提示肝細胞損傷及其損傷程度。血漿的蛋白（ALb）和凝血酶原時間（PT）可反映肝臟儲備功能。臨床檢測膽紅素定量，反映肝臟排泄功能；血清蛋白電泳，γ－球蛋白增高的程度可評價慢性肝病的演變和預后。29診斷依據2.各項肝功能檢查正常值

1、谷氨酰轉移酶（GGT）：健康人血清中GGT水平甚低，一般小于40單位。

2、總膽紅素（STB）：3.4－17.1μmol／L（微摩爾／升）；直接膽紅素（CB）：0.6－0.8μ；間接膽紅素（UCB）：1.7－10.2μ。膽紅素偏高的危害有哪些

3、總膽固醇（Ch）正常值是：成人膽固醇2.86～5.98毫摩／升（110～230毫克／分升）；兒童膽固醇3。12～5。20mmol／L（120～200mg／dl）。

4、谷丙轉氨酶（ALT）：5－40U／L（單位／升）；谷草轉氨酶（AST）：ALT／AST≤1。

30診斷依據2.各項肝功能檢查正常值

5、血清總蛋白：60－80g／L（克／升）；血清白蛋白：正常情況：40～55g／L；白蛋白／球蛋白比值（A／G）：1.－2.

6、堿性磷酸酶（ALP）：40－110U。

7、前白蛋白（PA）：正常值：25－38ug／dl。

8、鐵蛋白（SF）：一般正常均值男性約80－130ug／L（80－130ng／ml）女性約35－55ug／L（35－55ng／ml）。

9、γ－轉肽酶（γ－GT）：γ－GT50U。

10、甘膽酸（CG）：血清甘膽酸含量：1.3±0.8mg／L，范圍0.4～2.98mg／L，肝炎診斷低限值為3.18mg／L。31診斷依據2.各項肝功能檢查正常值只要滿足以上指標正常值，就以為肝功能檢查是正常的。但需要特別留意的是，肝臟有強大的再生功能，因而肝功能正常不代表肝臟沒有損傷，不代表沒有患有肝臟疾病，因而即使肝功能正常也不應大意。特別是肝病患者，想要全面了解病情，除了要定期進行肝功能檢查以外，還要結合B超檢查、肝纖四項檢查等等。綜合分析病情之后，再進行針對性治療。32診斷依據

3.HBV血清學標志及其意義—————————————————————————————項目意義—————————————————————————————HBsAg表示HBV感染抗-HBs表示對HBV有免疫力HBeAg可作為HBV復制和傳染性高的指標抗-HBe表示HBV復制水平低（但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc感染過HBV，無論是否被清除，均為陽性抗-HBcIgM抗-HBcIgM陽性提示HBV復制—————————————————————————————

為了解有無HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。33診斷依據4.乙肝病毒DNA檢查通過檢測可以了解患者體內乙肝病毒的復制情況和傳染性強弱，乙肝病毒DNA檢查分為定量檢查和定性檢查，但通常乙肝患者做乙肝病毒DNA檢查，主要就是看定量檢查的結果，它可以直觀的了解到患者體內的病毒數量及復制情況。34診斷依據5.影像學檢查：肝膽脾彩超、B超可對肝臟、膽囊、脾臟進行超聲顯像、電子計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。影像學檢查的主要目的是監(jiān)測慢性乙型肝炎的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現和鑒別占位性病變性質，尤其是篩查和診斷HCC。35診斷依據6.甲胎蛋白檢查甲胎蛋白是檢測肝癌的指標。正常人每1ml血清中甲胎蛋白的含量不到20ng，但肝細胞發(fā)生癌變時又恢復產生這種蛋白質的功能。所以除了孕婦和新生兒，如果患者在血液中檢查到了甲胎蛋白明顯升高，尤其是甲胎蛋白超過400ng/ml的時候，應首先考慮患肝細胞性肝癌的可能。36診斷依據7.病理學檢查肝組織活檢的目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答。慢性乙型肝炎的組織學診斷內容包括有病原學、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）。37二、中醫(yī)診斷標準肝郁脾虛證：脅肋脹滿，精神抑郁，面色萎黃，納食減少，脘痞腹脹，大便溏薄，舌淡苔白，脈弦遲。脾虛濕阻證：脅肋悶重不適，乏力，納呆，便溏，口淡不渴或口渴不欲飲，舌淡苔白厚膩，脈濡。肝膽濕熱證：右脅脹痛，惡心厭油，身目黃或無黃，口干，口苦，口臭，小便黃赤，舌苔黃膩，脈弦滑數。肝陰不足證：脅肋隱痛，悠悠不休，遇勞加重，口干咽燥，心中煩熱，頭暈目眩，舌紅少苔，脈細弦而散。瘀血阻絡證：面色晦暗，或見赤縷紅斑，肝脾腫大，質地堅硬，蜘蛛痣，肝掌，女子行經腹痛，舌質暗紫或有瘀斑，脈沉細。診斷標準38案例分析：中醫(yī)證型判斷.西醫(yī)診斷：病毒性肝炎（乙型、慢性中度）中醫(yī)診斷：肝著（肝膽濕熱型）39案例分析：中醫(yī)證型判斷西醫(yī)診斷：病毒性肝炎（乙型、慢性、中度）中醫(yī)診斷：肝著（肝郁化火、傷陰耗血型）40一、慢性病毒性乙型肝炎治療背景二、乙型肝炎病毒介紹三、乙型肝炎病毒感染史四、慢性HBV感染者病程發(fā)展與轉歸五、慢性HBV感染診斷六、慢性HBV感染治療41最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎的總體治療目標42慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許,就應進行規(guī)范的抗病毒治療。431.抗病毒治療的一般適應證HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平<2×ULN如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死或纖維化≥S2。

具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療對持續(xù)HBVDNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療（1）對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療(III)。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療（II）。

在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。1.抗病毒治療的一般適應證452.免疫控制可實現疾病長期緩解最輕活動性肝炎活動性肝炎最輕/非活動性肝硬化/HCC肝硬化/HCC肝炎免疫耐受HBsAglevel血清學HBeAg陽性ALT水平HBVDNA水平HBsAg水平（log10IU/ml)HBVDNA水平（log10IU/ml)免疫清除(HBeAg陽性CHB)免疫控制(非活動性攜帶）再活動(HBeAg陰性CHB）20-30%HBeAgAnti-HBeAnti-HBeHBeAg-陰性HBeAg-陰性5.05.04.57.5-8.58.08.23.0-4.04.44.06.0-7.07.58.01.5-2.23.12.91.0-2.42.5<2.62.5-3.04.03.43.9-4.65.55.046治療期間HBVDNA抑制停藥后持久HBsAg清除臨床治愈慢乙肝完全緩解，長期結局改善?疾病長期緩解HBsAg清除率高需長期治療理想的治療終點可接受的治療終點滿意的治療終點**歐洲肝病研究學會（EASL）慢性乙型肝炎治療指南指出，滿意的治療終點為停藥后持久的病毒學和生化學應答以及HBeAg血清學轉換;?肝硬化、失代償性肝病與肝細胞癌的風險降低HCC發(fā)生率持久免疫控制0.02%<0.1%0.1%停藥后持久HBeAg血清學轉換2.持久免疫控制是關鍵47免疫調節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽治療。2.免疫調節(jié)治療48肝郁脾虛證：疏肝解郁、健脾和中。逍遙散、柴芍六君子湯等。藥選：柴胡、郁金、佛手、香附、白芍、川棟子、白術、山藥、黃芪、蓮肉等。脾虛濕阻證：健脾化濕。肝膽濕熱證：清熱利濕、涼血解毒。茵陳篙湯方酌加涼血解毒藥。藥選：茵陳、車前子、滑石、梔子、黃芩、澤瀉、木通、通草、地膚子、竹葉、瞿麥等。中醫(yī)辨證施治49肝腎陰虛證：養(yǎng)血柔肝、滋陰補腎。一貫煎、滋水清肝飲等。藥選：百合、麥冬、丹參、白芍、當歸、酸棗仁、黃精、桑椹、阿膠、女貞子、旱蓮草、熟地、五味子、山藥、山茱萸等。瘀血阻絡證：活血化瘀、散結通絡。血府逐瘀湯、膈下逐瘀湯或鱉甲煎丸等。藥選：鱉甲、龜版、炮山甲、山慈菇、大黃炭、桃仁