藥物制劑生產(chǎn)實(shí)訓(xùn)（高級(jí)） 課件 3-11 偏差處理

任務(wù)3.3

偏差處理【知識(shí)準(zhǔn)備】3.3.1偏差的定義偏差是指與批準(zhǔn)的指令（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離，是在產(chǎn)品檢驗(yàn)、生產(chǎn)、包裝或存放過程中發(fā)生的任何偏離標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)程、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、趨勢、設(shè)備或參數(shù)的非計(jì)劃性差異。偏差管理是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，制藥企業(yè)可根據(jù)偏差范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響程度等對(duì)偏差分類?！局R(shí)準(zhǔn)備】3.3.1偏差的定義1.根據(jù)偏差管理的范圍分類分為實(shí)驗(yàn)室偏差和非實(shí)驗(yàn)室偏差（生產(chǎn)偏差）兩類。實(shí)驗(yàn)室偏差：指由于任何與檢驗(yàn)過程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過程等問題引起的偏差。實(shí)驗(yàn)室異常檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)結(jié)果（OOS）非期望結(jié)果（OOE）超趨勢結(jié)果（OOT）：廣泛應(yīng)用于穩(wěn)定性研究和產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧【知識(shí)準(zhǔn)備】3.3.1偏差的定義1.根據(jù)偏差管理的范圍分類非實(shí)驗(yàn)室偏差：指在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的由于其他任何因素所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在影響的偏差。非實(shí)驗(yàn)室偏差非生產(chǎn)工藝偏差生產(chǎn)工藝偏差因工藝本身缺陷引起對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在影響的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免因操作工未按程序操作、設(shè)備故障、生產(chǎn)環(huán)境或錯(cuò)誤投料等原因所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在影響的偏差【知識(shí)準(zhǔn)備】3.3.1偏差的定義2.根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類分為次要偏差、主要偏差、重大偏差。次要偏差屬細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無須進(jìn)行深入的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中；主要偏差屬較重大的偏差，可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在影響，必須深入調(diào)查原因，采取糾正措施進(jìn)行整改；重大偏差可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢，必須按規(guī)定程序查明原因，且除必須建立糾正措施外，還須建立長期的預(yù)防性措施?！局R(shí)準(zhǔn)備】3.3.2偏差處理流程1.偏差管理（1）超標(biāo)結(jié)果（OOS）調(diào)查OOS調(diào)查時(shí)應(yīng)首先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查，而后如有必要再擴(kuò)展到生產(chǎn)全過程的調(diào)查。OOS的識(shí)別和評(píng)估根據(jù)調(diào)查的情況可以分為兩個(gè)階段：實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段和全面調(diào)查階段。第一階段主要確認(rèn)是否存在明顯的分析錯(cuò)誤，若實(shí)驗(yàn)室分析錯(cuò)誤得到確證后，檢驗(yàn)結(jié)果無效?！局R(shí)準(zhǔn)備】3.3.2偏差處理流程1.偏差管理（1）超標(biāo)結(jié)果（OOS）調(diào)查如果實(shí)驗(yàn)室調(diào)查無法證明分析錯(cuò)誤的存在，檢驗(yàn)結(jié)果看起來是準(zhǔn)確的，也就是無法證明檢驗(yàn)結(jié)果是無效的，企業(yè)應(yīng)該按事先確定的程序開展全面的OOS調(diào)查；第二階段全面調(diào)查的目的在于確認(rèn)OOS產(chǎn)生的根本原因，采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施?！局R(shí)準(zhǔn)備】3.3.2偏差處理流程1.偏差管理（2）超趨勢結(jié)果（OOT）超趨勢分析應(yīng)用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析、驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析、產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧和環(huán)境監(jiān)測中。OOT是指按照規(guī)定的檢驗(yàn)方法和取樣周期，結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)，但是超出預(yù)期期望的一系列結(jié)果（比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加）。【知識(shí)準(zhǔn)備】3.3.2偏差處理流程1.偏差管理（3）偏差管理流程偏差管理要堅(jiān)持三個(gè)原則：①發(fā)生偏差時(shí)應(yīng)及時(shí)報(bào)告、調(diào)查并處理；②要制訂有效的預(yù)防措施；③避免偏差的再次發(fā)生。最終目的是確保產(chǎn)品的質(zhì)量和GMP符合，典型偏差管理流程右圖?！局R(shí)準(zhǔn)備】3.3.2偏差處理流程1.偏差管理（4）生產(chǎn)偏差處理程序生產(chǎn)偏差處理程序適用于當(dāng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)，經(jīng)上述偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室偏差相關(guān)性較低時(shí)，需要啟動(dòng)全面的偏差調(diào)查程序，主要涉及生產(chǎn)全過程的偏差調(diào)查；生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的偏差，可能未引起檢驗(yàn)結(jié)果的異常，但也需要報(bào)告、記錄并開展相應(yīng)的調(diào)查。【任務(wù)實(shí)施】3.3.3偏差處理實(shí)例分析某藥廠偏差處理實(shí)例某藥廠2012年7月13日凌晨3點(diǎn)4分，凍干粉針車間凍干機(jī)控制室人員發(fā)現(xiàn)5號(hào)凍干機(jī)2號(hào)壓縮機(jī)出現(xiàn)報(bào)警，此時(shí)某批號(hào)凍干產(chǎn)品處于一次干燥-15℃保溫階段，1號(hào)壓縮機(jī)正常工作，能保證板層和冷阱所需溫度。采取的應(yīng)急處理措施：產(chǎn)品溫度未受影響，不需停止生產(chǎn)。偏差調(diào)查：根本原因?yàn)?號(hào)壓縮機(jī)高壓端的銅管破裂導(dǎo)致制冷劑泄露。偏差風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)：主要偏差（是否重復(fù)偏差需重點(diǎn)評(píng)估）?！救蝿?wù)實(shí)施】3.3.3偏差處理實(shí)例分析某藥廠偏差處理實(shí)例影響性評(píng)估：不涉及其他批次或產(chǎn)品。糾正措施：該批次產(chǎn)品出箱后，對(duì)高壓端管路進(jìn)行維修。預(yù)防措施：配備制冷劑泄漏檢測儀器，定期檢測高壓端管路的