第六章-中藥新藥制備工藝研究

第六章中藥新藥制備工藝研究制備工藝是中藥新藥研究的一個重要環(huán)節(jié)，包括提取、純化工藝和制劑工藝兩部分。新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進(jìn)行與質(zhì)量研究相結(jié)合的制備工藝研究，在得到穩(wěn)定的工藝以后，才能制備出質(zhì)量穩(wěn)定、能充分發(fā)揮療效的樣品，以保證在新藥的藥理、毒理、臨床及穩(wěn)定性研究中獲得可靠的結(jié)果。工藝不合理，會影響新藥的療效，工藝不穩(wěn)定，會影響各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，工藝不成熟，會影響新藥的正式投產(chǎn)。第一節(jié)概述一、常用的術(shù)語與定義藥物：凡用于治療、預(yù)防及診斷疾病的物質(zhì)總稱為藥物，包括原料藥（藥材）和藥品。一般可分為天然藥物和人工合成藥物。藥品：由原料藥物經(jīng)加工制成的具有一定劑型，可直接應(yīng)用的成品。劑型：根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的和給藥途徑，將原料藥加工制成適合于醫(yī)療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱藥物劑型，簡稱劑型。劑型是藥物各種應(yīng)用形式的統(tǒng)稱，如湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等。制劑：根據(jù)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)或其他規(guī)定的處方，將原料藥物加工制成具有一定規(guī)格的藥物制品，稱為制劑。制劑一般指某一個具體的品種，如芩連丸、復(fù)方丹參滴丸、五苓散、小兒清肺口服液、雙黃連粉針劑等。中成藥：指以中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按經(jīng)藥政部門批準(zhǔn)的處方和制法大量生產(chǎn)，有特有名稱并標(biāo)明功能主治、用法用量和規(guī)格，可經(jīng)醫(yī)生診治后處方配給，也可由患者直接自行購用的藥品。處方：處方是醫(yī)療和藥劑配制的重要書面文件。醫(yī)師對患者治病用藥或制備任何藥劑的書面文件，均可稱為處方。處方包括法定處方、協(xié)定處方、醫(yī)師處方、單方、驗(yàn)方和秘方以及經(jīng)方與古方等種類。二、制備工藝研究的重要性1、制劑是聯(lián)結(jié)中醫(yī)藥之橋梁

通過制劑加工可以達(dá)到以下目的：①可以有目的地提取某類有效成份，除去無效或有毒副作用成份，提高療效，降低副作用；②降低用藥劑量；③控制藥物釋放速度和釋放量。制劑加工將有效的方藥變成具特殊形態(tài)和內(nèi)涵的藥品供臨床使用，實(shí)現(xiàn)醫(yī)生臨床治病的目的，所以說中藥制劑是聯(lián)結(jié)中醫(yī)和中藥之橋梁。2、制備工藝研究是中藥新藥研究的基礎(chǔ)和目的

(1)中藥新藥研制過程中，藥效、毒理、臨床研究都要求有質(zhì)量可控、穩(wěn)定的樣品。制備工藝研究是提供穩(wěn)定樣品的技術(shù)基礎(chǔ)。

(2)制備工藝研究是工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

3、制劑研究是中成藥行業(yè)產(chǎn)生社會效益和經(jīng)濟(jì)效益的保證

中成藥行業(yè)能否為社會提供更多療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、安全無害、使用方便的藥品，以保證人民群眾的身體健康，很大程度上依賴制劑研究的速度與水平。第二節(jié)制備工藝研究的特點(diǎn)、原則和一般程序一、制備工藝研究的特點(diǎn)制備工藝研究的最終目標(biāo)是得到一個安全、有效、穩(wěn)定、可控并具一定商品性的產(chǎn)品，而影響制備工藝及其最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素多而復(fù)雜，包括處方組成、原料質(zhì)量、提取、純化工藝、濃縮、干燥技術(shù)、劑型、輔料、制劑工藝等，考核一個制備工藝的優(yōu)劣，不僅考核最終產(chǎn)品的安全、有效性，同時還要考核原輔料、溶劑的成本、生產(chǎn)工藝的繁簡、最終產(chǎn)品的生產(chǎn)成本等。因此，制備工藝研究是一項(xiàng)多方面綜合考查的系統(tǒng)工程。二、制備工藝研究的原則1、中藥制備工藝必須具有中醫(yī)藥學(xué)特色

研究中藥制備工藝，必須在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行，要保存各藥的藥性，實(shí)現(xiàn)君藥的特性，以便達(dá)到服務(wù)于中醫(yī)臨床的目的。2、制備工藝必須具有時代特色

中藥的處方大多來源于古代文獻(xiàn)或中醫(yī)臨床驗(yàn)方，新藥研制的目的就是要使傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化，所以新藥的制備工藝必須具有時代的特色。因此，在制備工藝研制過程中應(yīng)盡量采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以提高中藥制劑研究水平。三、制備工藝研究的一般程序1、處方篩選藥味各藥味之間的用量比例口服劑量2、劑型選擇臨床適應(yīng)性質(zhì)量穩(wěn)定性生產(chǎn)可行性劑型有效平銷性3、工藝篩選工藝路線（根據(jù)所選劑型、處方、各味藥性質(zhì)、工廠技術(shù)、設(shè)備等因素）工藝條件前處理制劑造型方法輔料的種類、用量、用法造型工藝條件粉碎粉碎藥物粉碎程度粉碎方法細(xì)粉收率提取提取藥物提取方法提取需用溶媒的種類、用量提取工藝條件分離除雜濃縮干燥方法設(shè)備工藝條件半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及收率5、包裝選擇6、臨床實(shí)驗(yàn)用藥品的制備工藝（制備方法）7、中試8、生產(chǎn)用制備方法內(nèi)包裝容器的材料、結(jié)構(gòu)、形狀、規(guī)格標(biāo)簽設(shè)計說明書擬訂制備臨床實(shí)驗(yàn)用藥及各種考核樣品3～5批以上考核、修改工藝配套設(shè)備初步核算成本第三節(jié)劑型篩選一、劑型與藥物療效的關(guān)系1、劑型對中藥制劑穩(wěn)定性的影響2、劑型對有效成份的溶出和吸收的影響。

(1)劑型不同，輔料結(jié)構(gòu)不同，載藥形式不同，釋放藥物的方式與速度不同，其起效時間、達(dá)峰時間、作用強(qiáng)度有明顯的差別。

(2)給藥途徑不同，吸收速度、起效時間有明顯差別。靜脈＞吸入＞肌注＞皮下＞直腸或含下＞口服。二、劑型選擇原則1、根據(jù)臨床治療疾病的需要急性用藥宜速，可采用：湯劑、氣霧劑、栓劑、微型灌腸劑、注射劑等；慢性病用藥宜和緩、持久，常用：丸劑、片劑、內(nèi)服膏劑、混懸劑或其他長效制劑；皮膚病病灶在表，多用軟膏、硬膏、糊劑、涂漠劑、洗劑等；某些腔道疾病，如痔瘡、瘺管、陰道炎等可用栓劑、條劑等。2、根據(jù)藥物及其有效成份的性質(zhì)3、根據(jù)工廠技術(shù)水平和生產(chǎn)條件第四節(jié)提取、純化工藝研究一、粉碎1、確定粉碎藥物原粉入藥，所有藥物都要進(jìn)行粉碎；需要提取藥物，一般有一定粉性的根、根莖、莖木類、皮類需要粉碎，含糖量高的藥材需要切成飲片，全草類可以切碎。2、粉碎程度原粉入藥一般粉碎成140目或180目，有些需要水飛；提取藥材一般粉碎成粗粉（過10目篩）。3、粉碎方法(1)干法粉碎：混合粉碎：對處方中含粘性、油性或動物的皮、肉、骨等特殊藥料的，尚可采用串料、串油、蒸罐等粉碎技術(shù)。單獨(dú)粉碎：一般貴重細(xì)料、毒性藥物、樹脂、樹膠類藥物、質(zhì)地堅(jiān)硬藥物、單獨(dú)提取的藥物等需單獨(dú)粉碎。(2)濕法粉碎：包括水飛法和加液研磨法。(3)低溫粉碎：樹脂、樹膠類藥物如乳香、沒藥等、糖分、粘液質(zhì)、膠質(zhì)含量較高的藥物如玉竹、熟地、牛膝等可采用該法粉碎。(4)超微粉碎：4、粉碎機(jī)械小型截切式磨粉機(jī)：錘擊式粉碎機(jī)（榔頭機(jī)）：柴田式粉碎機(jī)（萬能粉碎機(jī)）：萬能磨粉機(jī)：球磨機(jī)：羚羊角粉碎機(jī)：流能磨：即氣流粉碎機(jī)。超微粉碎機(jī)：在粉碎時，要考察細(xì)粉收率，對復(fù)方藥物來說尤為重要，因?yàn)槟承┧幉某龇勐侍停瑫?dǎo)致處方比例的變化，應(yīng)單獨(dú)粉碎。一般根、根莖、莖木類藥材要求出粉率達(dá)95％以上，全草類、花類藥材要求達(dá)到90％以上。4、細(xì)粉收率二、提取1、提取藥物

一般藥物均可進(jìn)行提取，但下列藥物可考慮原粉入藥：①貴重藥物；②用量極少的藥物；③某些礦物藥。2、提取方法：浸漬法：煎煮法滲漉法：回流提取法：動態(tài)提取法：動態(tài)逆流提取法：水蒸汽蒸餾：超臨界流體萃?。?、提取需用的溶媒的種類、用量水溶性和極性較大的成份常用水和不同濃度的乙醇；低極性成份可選用丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。溶媒用量視不同藥材而定，一般根、根莖、莖木類等比重較大的藥材，以水為溶媒用量為藥材量的6～10倍，全草類、花類等比重較小的藥材，用量為藥材量的8～12倍。以有機(jī)溶劑為溶媒可適當(dāng)減少。4、提取工藝條件必須對提取工藝條件進(jìn)行篩選，常用正交試驗(yàn)或均衡設(shè)計等試驗(yàn)篩選最佳工藝，考察因素包括浸泡時間、溶媒用量、提取次數(shù)、提取時間、提取溫度等，可選擇主要因素進(jìn)行考察。5、固液分離①沉降法：②濾過法：板框壓濾法、微孔濾膜濾過法和超濾法(分子分離濾過法)。③離心分離法：目前常用的有籃式離心機(jī)、蝶片式離心機(jī)和高速管式離心機(jī)。6、濃縮①蒸發(fā)法：②減壓濃縮：③薄膜濃縮(離心式、外循環(huán)式、強(qiáng)制循環(huán)式等)：注意在濃縮中要規(guī)定溫度、時間、測定比重或總固體量或某指標(biāo)性成份的含量。

7、精制溶劑萃取法：沉淀法：大孔吸附樹脂色譜法：離子交換樹脂色譜法：聚酰胺色譜法：葡聚糖凝膠色譜法：膜分離技術(shù)：超速離心法：8、干燥①烘干法：②真空干燥法：③噴霧干燥法：④冷凍干燥法：在工藝研究中應(yīng)考察干燥的方法、溫度及干燥程度。第五節(jié)劑型工藝研究一、常見中成藥制劑簡介

(一)傳統(tǒng)中藥制劑酒劑：系指用白酒浸提制成的澄清液體劑型。露劑：系指芳香性植物藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得的內(nèi)服澄明液體制劑。煎膏劑：又名膏滋，系指將藥材用水煎煮，濾液濃縮后，加煉蜜和糖制成的半固體劑型。散劑：系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀劑型。丸劑：系指藥物細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或輔料制成的球形劑型。)蜜丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蜜為黏合劑制成丸劑。水丸：系指藥物細(xì)粉用水（或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁等）為黏合劑制成的丸劑。糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑。蠟丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蠟為黏合劑制成的丸劑。錠劑：系指藥物和細(xì)粉加適宜黏合劑制成不同形狀的固體劑型。茶劑：茶劑系指含茶葉（或不含茶葉）的藥物經(jīng)粉碎，加工制成的粗末制品或加入適宜的黏合劑制成的方塊狀制。袋泡茶為新型的茶劑。曲劑：系將藥料與面粉混合后，在一定的溫度與濕度下經(jīng)發(fā)酵制成的內(nèi)服固體制劑。如六神曲、紅曲。糕劑：系指藥物細(xì)粉與米面、蔗糖蒸制而成的塊狀內(nèi)服制品。膠劑：系指以動物皮、骨、角、甲為原料，用水煎取膠質(zhì)，濃縮成稠膠狀，經(jīng)干燥制成的固體內(nèi)服劑型。如阿膠。外用膏：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或以油、蠟為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分；或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻而成的外用劑型。黑膏藥：系指以植物油與黃丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻你U硬膏為基質(zhì)，并含有藥物或中藥材提取物的外用劑型。白膏藥：系指以植物油與宮粉為基質(zhì)，油炸藥料，去渣后與宮粉反應(yīng)而成的另一種鉛硬膏。藥膏：又稱油膏。主要以植物油、蜂蠟或其他適宜的物質(zhì)為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分。或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻。丹藥：系指用汞及某些礦物類藥物，在高溫條件下經(jīng)燒煉制成不同結(jié)晶形狀的無機(jī)化合物。灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位等患部的外用劑型。熨劑：系用鐵砂，并配合一些治風(fēng)寒濕痹的藥物，經(jīng)混合后裝于布袋（或紗布等）中，用時常以醋淬之，待發(fā)熱后熨患處。釘劑：系將藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水蒸制成軟材，搓成紡錘形的外用固體制劑，常用于治療瘺管、潰瘍性瘡瘍等。線劑：是將絲線或棉線置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的外用制劑，利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎結(jié)作用，切斷痔核瘺管。條劑：又稱紙捻，系指將藥物研細(xì)過篩，混勻后，用桑皮紙粘藥膏搓捻成細(xì)條（軟膏），或用桑皮紙搓成條粘一層面糊（硬條），再粘附藥粉而成。棒劑：是將藥物（海螵蛸）制成棒狀物直接施用于皮膚或粘膜，以起腐蝕、收斂等作用的外用劑型。(二)現(xiàn)代中藥劑型合劑：系指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。酊劑：系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體劑型。乳劑：系指將含揮發(fā)油或油脂的藥材經(jīng)提油后，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┒瞥傻膭┬汀Ａ鹘啵合抵赣眠m宜的溶媒浸出藥材的有效成分后，蒸去部分溶媒，調(diào)整濃度為每1ml相當(dāng)于原藥材1g（除另有規(guī)定外）的液體浸出制劑。浸膏劑：系指用適宜的溶媒和方法，浸出藥材的有效成分后，蒸去全部溶媒，濃縮成稠膏狀或塊、粉狀的浸出制劑。除另有規(guī)定外，每1g浸膏相當(dāng)于原藥材2～5g。糖漿劑：系指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的口服農(nóng)蔗糖水溶液?？诜海合抵笇⒅兴幗?jīng)提取精制后，加入適宜的附加劑、防腐劑，不經(jīng)滅菌；或加入適宜的附加劑后，經(jīng)滅菌制成的供口服單劑量裝瓶的液體劑型。顆粒劑：系指以藥材提取物與適宜輔料（或藥物細(xì)粉）制成的可溶性或混懸性制劑，分顆粒狀或塊狀兩種，供內(nèi)服用。硬膠囊劑：系將固體藥物（亦可加輔料）填充于空硬膠囊殼中制成。軟膠囊劑：系將油類或?qū)δ也臒o溶解作用的液體藥物封閉于軟質(zhì)囊材中而成的一種圓形或橢圓形劑型。微囊劑：系指利用天然或合成的高分子材料（統(tǒng)稱囊材），將藥粉微?；蛩幰何⒌危ńy(tǒng)稱囊心物）包囊成直徑為1～5000μm的微小囊狀物的劑型。片劑：系指藥物經(jīng)加工壓制成片狀的一種劑型。內(nèi)服片：指經(jīng)胃腸道崩解吸收而發(fā)揮療效的片劑。壓制片：素片，指藥物與賦形劑混合后，經(jīng)加工壓制而成（不經(jīng)包衣）的片劑。包衣片：指壓制片包有衣膜的片劑。長效片：含有延緩崩解物料的片劑。嚼用片：指在口內(nèi)嚼碎后咽下的壓制片?？诤褐负诳谇粌?nèi)緩緩溶解的壓制片，能對口腔及咽喉等局部產(chǎn)生較持久的藥效，用于局部的消炎、消毒等。舌下片：指置于舌下使用的壓制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。外用片：指陰道片和專供配制外用溶液的壓制片。微囊片：指固體或液體藥物利用微囊化工藝制成干燥的粉粒，經(jīng)壓制而成的片劑。泡騰片：指含泡騰崩解物料的片劑?？晒┛诜屯庥谩６鄬悠褐钙瑒└鲗雍胁煌x形劑組成的顆?；虿煌乃幬锝?jīng)壓制而成雙層或多層的片劑。濃縮丸：系指藥物或部分藥材提取物與適宜的輔料或藥物細(xì)粉制成的丸劑。滴丸：指應(yīng)用固體分散技術(shù)制成的新型丸劑，用熔點(diǎn)較低的脂肪性或水溶性基質(zhì)將主藥溶解、混懸或乳化后，滴入一種與之不相混溶、比重適宜的冷卻液中，由于表面張力的作用，使熔融的液滴聚凝成球形丸粒而成。注射劑：系指從藥材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液、混懸液，以及臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。小針：單包裝在20ml以下的注射液。大輸液：通過靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。一般單包裝在100ml以上。粉針劑：系指按無菌操作法制成的供注射用的無菌干燥粉末或海綿狀塊狀物。軟膏劑：系指將藥物加入適宜基質(zhì)中，制成容易涂布于皮膚、粘膜或創(chuàng)面的半固體外用制劑。栓劑：系指藥物與適宜基質(zhì)制成供腔道用藥的一種固體劑型。氣霧劑：系指藥物和拋射劑同裝于耐壓容器中，使用時借拋射劑（液化氣體）的壓力，將內(nèi)容物拋出的一種劑型。噴霧劑：系指將藥物灌裝于容器中，采用壓力直接噴出的一種劑型。膜劑：將藥物溶解或分散于成膜材料溶液中，通過成膜機(jī)制成的一種薄膜狀劑型。涂膜劑：系指用有機(jī)溶媒溶解成膜材料及藥物而制成的一種外用涂劑。橡膠劑：系指藥物與橡膠等基質(zhì)混合后涂布于裱背材料上的外用制劑。巴布劑：系指藥物與水溶性基質(zhì)混合后涂布于裱背材料上的外用制劑。二、工藝路線：各種制劑均有其固定的工藝路線，因此劑型確定后，其工藝路線基本上確定了，只作小的修改。三、輔料選擇：輔料對制劑造型有著舉足輕重的作用，它直接影響著制劑的質(zhì)量優(yōu)劣，必須選擇適當(dāng)?shù)妮o料(包括種類、數(shù)量和用法)，方可制出外觀良好，質(zhì)量穩(wěn)定，釋放性能好，病人容易接受的制劑。四、制劑工藝條件：固體制劑主要考察輔料添加的種類、用量、添加時間、添加溫度、造型的溫度、粘度等條件。液體制劑主要考察是否添加助溶劑、防腐劑、添加量、添加時間及pH值等。第六節(jié)制備工藝及其研究資料的格式和要求1、處方：各組分的名稱及數(shù)量2、制備工藝

制備工藝的敘述要能反映出工藝的全過程，要突出對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝部分，并列出控制其質(zhì)量的技術(shù)條件，如時間、溫度、壓力、真空度等。對關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)量要求，如濃縮成浸膏后其得率的限制幅度及能反映其內(nèi)在質(zhì)量的測定項(xiàng)目，如相對密度或某指標(biāo)成分的含量等。工藝的敘述應(yīng)按中試生產(chǎn)規(guī)模條件，因各項(xiàng)技術(shù)條件均與制備的數(shù)量有關(guān)，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模所決定的技術(shù)條件往往不適用生