第十四章 治療心血管疾病的藥物課件

第五節(jié)抗心絞痛藥第十四章治療心血管疾病的藥物心絞痛是以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要臨床表現(xiàn)的暫時(shí)性心肌缺血性疾病。其最常見(jiàn)的原因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化，臨床90％以上的心絞痛與此有關(guān)，故又稱(chēng)為冠心病。1980年，我國(guó)第一屆內(nèi)科學(xué)術(shù)會(huì)議采用1979年世界衛(wèi)生組織制定的標(biāo)準(zhǔn)，分型如下：第十四章治療心血管疾病的藥物（一）勞力型心絞痛：其特征是，由運(yùn)動(dòng)或其他增加心肌需氧的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛?？裳杆傧?。包括初發(fā)型，穩(wěn)定型及惡化型。初發(fā)型心絞痛是指病程在一個(gè)月內(nèi)，此型病勢(shì)有逐步加重的傾向。穩(wěn)定型心絞痛是指病程在一個(gè)月以上，病情基本穩(wěn)定。惡化型心絞痛是指同等活動(dòng)量所誘發(fā)的心絞痛發(fā)作頻度、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間突然加重，病情呈惡化趨勢(shì)。第十四章治療心血管疾病的藥物（二）自發(fā)型心絞痛，其特征是，胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無(wú)明顯關(guān)系，與勞力型心絞痛相比，這種疼痛一般持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，程度較重，且不易為硝酸甘油所緩解。有明顯心電圖改變者，又稱(chēng)變異型心絞痛。初發(fā)型勞力型心絞痛、惡化型勞力型心絞痛及自發(fā)型心絞痛常統(tǒng)稱(chēng)為“不穩(wěn)定型心絞痛”第十四章治療心血管疾病的藥物臨床上用于治療心絞痛的藥物主要有三類(lèi)：硝酸酯類(lèi)，β受體阻斷藥和鈣拮抗藥，這三類(lèi)藥均可降低心肌耗氧量，其中硝酸酯類(lèi)及鈣拮抗藥能解除冠脈痙攣而增加心肌的供氧。另外，一些新型的抗心絞痛藥，如尼可地爾（nicorndil）可通過(guò)促進(jìn)K+通道開(kāi)放，擴(kuò)張血管而產(chǎn)生抗心絞痛作用。第十四章治療心血管疾病的藥物常用的抗心絞痛藥只能緩解癥狀，而不能從根本上改變冠狀動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)心血管的病理改變，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可通過(guò)其血管保護(hù)作用起到抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板聚集作用，另外通過(guò)改善心肌張力等環(huán)節(jié)，在抗心絞痛治療中也起到很好的作用。第十四章治療心血管疾病的藥物心絞痛常伴有高血壓等病理生理變化，故適度地降低血壓，可減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)。此外，心絞痛常伴有冠脈血栓形成，尤其是不穩(wěn)定型心絞痛，單一用上述抗心絞痛藥物很難達(dá)到治療效果，常需與阿司匹林及肝素等抗血栓藥合用，另外，在使用阿司匹林與肝素的基礎(chǔ)上，合用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班（tirofiban）治療，取得了較好的療效。第十四章治療心血管疾病的藥物冠心病的外科治療，如冠心病介入治療----經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈形成術(shù)（PTCA）和冠脈搭橋術(shù)（ABG）等，通過(guò)改善心肌的供血也取得較好的療效。分子生物學(xué)的發(fā)展，給冠心病的治療帶來(lái)了新的希望，如尋找與冠心病發(fā)病密切相關(guān)的高脂血癥的基因，進(jìn)行針對(duì)性的治療，以及在心臟中直接注入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（PHVEGF165）的基因，刺激血管的生長(zhǎng)等基因療法，已初見(jiàn)成效。本章主要介紹目前臨床上常用的三類(lèi)藥物：硝酸酯類(lèi)，β受體阻斷藥以及鈣拮抗藥。第十四章治療心血管疾病的藥物

一、硝酸酯類(lèi)硝酸酯類(lèi)(nitrateesters)包括：硝酸甘油（nitroglycerin），硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate），單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate），戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate）。這類(lèi)藥物作用相似，只是顯效快慢和維持時(shí)間有所不同，其中以硝酸甘油最常用。第十四章治療心血管疾病的藥物【作用與作用機(jī)制】這類(lèi)藥物在血管平滑肌內(nèi)釋放出活性自由基一氧化氮(NO)，與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶作用而使之活化，從而促進(jìn)血管平滑肌cGMP的合成。cGMP依賴(lài)性蛋白激酶激活，導(dǎo)致平滑肌內(nèi)一系列蛋白磷酸化反應(yīng)，最終引起肌球蛋白輕鏈脫磷酸化，使血管平滑肌松馳而產(chǎn)生抗心絞痛作用。其作用機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的擴(kuò)血管物質(zhì)——血管內(nèi)皮舒張因子(endothelium-derivedrelaxingfactor,EDRF)相同，但硝酸酯類(lèi)本身即是第十四章治療心血管疾病的藥物NO的供體，可獨(dú)立于血管內(nèi)皮細(xì)胞之外產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，故對(duì)病變血管也有效。此外，釋放出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。其抗心絞痛的作用主要通過(guò)以下途徑實(shí)現(xiàn)：第十四章治療心血管疾病的藥物1.

擴(kuò)張外周血管，改變血流動(dòng)力學(xué)：擴(kuò)張靜脈（容量血管），增加靜脈貯備量，使回心血量減少（減輕前負(fù)荷），降低心肌耗氧量；擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低左室后負(fù)荷和減少左室作功，使心肌耗氧量降低。雖然擴(kuò)張血管后血壓降低，反射性的心率加快可增加心肌耗氧，但總耗氧量是降低的。此反射性心率加快作用可合用β受體阻斷藥克服。第十四章治療心血管疾病的藥物2.改善缺血心肌的血液供應(yīng)：①增加心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)：冠脈循環(huán)的特點(diǎn)是心外膜血管垂直穿過(guò)心肌到達(dá)心內(nèi)膜下而呈網(wǎng)狀吻合，因而，心內(nèi)膜下的血流易受心室壁張力及室內(nèi)壓的影響。張力與壓力的增加，均使心內(nèi)膜層的血流減少。所以，心絞痛急性發(fā)作時(shí)，心肌收縮與舒張功能障礙，左心室舒張末期壓力增高，使心內(nèi)膜下缺血更為嚴(yán)重。第十四章治療心血管疾病的藥物

由于硝酸酯類(lèi)擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈，使左室舒張末期的壓力降低，降低心內(nèi)膜下血管的壓力，增加了心內(nèi)膜下血液的供應(yīng)。②擴(kuò)張心外膜較大的輸送血管，增加阻塞區(qū)的血液灌注。③增加側(cè)枝冠脈的流量，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。由于硝酸酯類(lèi)降低心肌的耗氧量，通過(guò)冠脈的自身調(diào)節(jié)機(jī)制，非缺血區(qū)血管阻力增加，缺血區(qū)血管則由于缺氧被動(dòng)擴(kuò)張而阻力降低，促使側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放而增加缺血區(qū)血流的灌注。第十四章治療心血管疾病的藥物【臨床藥動(dòng)學(xué)】硝酸甘油和硝酸異山梨酯的口服生物利用度低，大約10%～20%，因口服后被肝臟中的有機(jī)硝酸酯還原酶代謝，首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，故不宜口服。而舌下含服吸收較好，在數(shù)分鐘內(nèi)可達(dá)到有效的血藥濃度。為了避免血藥濃度過(guò)高，舌下含服所用劑量較小，作用持續(xù)時(shí)間短，一般不超過(guò)1小時(shí)。本類(lèi)藥物主要經(jīng)肝臟代謝，首先轉(zhuǎn)化為去硝酸代謝產(chǎn)物，后與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。吸收后的代謝產(chǎn)物一部分是未經(jīng)代謝的第十四章治療心血管疾病的藥物硝酸酯化合物，轉(zhuǎn)化速度快，半衰期短，僅數(shù)分鐘，另一部分是經(jīng)脫硝酸方式的代謝物，速度慢，半衰期長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)小時(shí)。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)，心絞痛的不同類(lèi)型可選擇不同的硝酸酯類(lèi)藥物，如緩解急性發(fā)作，采用硝酸甘油舌下含服、氣霧吸入或口頰片；對(duì)發(fā)作頻繁的重癥心絞痛患者，首選硝酸甘油靜脈滴注，癥狀減輕后改為口服；預(yù)防發(fā)作時(shí)，選用硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯口服，也可選用硝酸甘油貼劑，戊四硝酯含片。第十四章治療心血管疾病的藥物【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】硝酸酯類(lèi)藥物不良反應(yīng)輕，臨床應(yīng)用安全。主要不良反應(yīng)是由血管擴(kuò)張所繼發(fā)引起的，常見(jiàn)搏動(dòng)性頭痛，皮膚潮紅，也可使顱內(nèi)壓增高。因此，顱腦外傷，顱內(nèi)出血者禁用。對(duì)眼壓影響不大，但青光眼患者仍應(yīng)慎用。為減輕上述反應(yīng)，可從小劑量開(kāi)始。偶見(jiàn)體位性低血壓，嚴(yán)重貧血，故低血容量者禁用。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，以皮疹多見(jiàn)，主要見(jiàn)于戊四硝酯。第十四章治療心血管疾病的藥物大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用常導(dǎo)致耐受現(xiàn)象,限制了本類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用。其耐受性機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)生成NO過(guò)程中需-SH，使細(xì)胞內(nèi)的-SH氧化,造成-SH耗竭有關(guān)。乙酰半胱氨酸可提供–SH，能部分抵消其耐受性。另外，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性受損以及擴(kuò)血管后激活具有相反調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)激素，如腎素及去甲腎上腺素水平的增加，也可使其作用減弱而出現(xiàn)耐受性。第十四章治療心血管疾病的藥物為減少耐受性的產(chǎn)生，靜脈給藥或經(jīng)皮給藥應(yīng)盡量減少劑量。選用大劑量時(shí)，要減少給藥次數(shù)。多次給藥時(shí)應(yīng)選用短效制劑、緩釋片或貼劑。有人主張為避免產(chǎn)生耐受性，日間用藥，夜間停藥。【用量和用法】常用硝酸酯類(lèi)的用量和用法見(jiàn)表14-5。表14-5臨床常用的硝酸酯制劑第十四章治療心血管疾病的藥物

制劑短效制劑硝酸甘油舌下含片二硝酸異山梨酯含片硝酸甘油氣霧劑硝酸甘油口頰片長(zhǎng)效制劑二硝酸異山梨酯口服片單硝酸異山梨酯口服片2%硝酸甘油油膏硝酸甘油緩釋透皮制劑戊四硝酯片硝酸甘油控釋口頰片每次劑量

0.3～0.6mg2.5～10mg0.4～0.8mg1～3mg

10mg每四～六小時(shí)一次20mg，每天二次直徑5cm(5mg)10～25mg，每天一次10～40mg每天三～四次1～5mg，每天三～四次作用維持時(shí)間

10～30min45～120min10～30min30～300min

2～6h4～8h12～24h8～10h2～5h8～12h第十四章治療心血管疾病的藥物

硝酸甘油膜片硝酸甘油緩釋咀嚼片硝酸甘油緩釋膠囊硝酸異山梨酯咀嚼片單硝酸異山梨酯緩釋片靜脈制劑硝酸甘油靜滴二硝酸異山梨酯靜滴5～10mg1～2mg,每四小時(shí)一次2.5～6.5mg,每天二次5～10mg,每二～四小時(shí)一次60mg,每天一～二次

5～10mg加入10%葡萄糖250～500ml100μg/ml的濃度，一般劑量2～7mg/h12～24h3～6h8～12h2～3h12～24h

滴注時(shí)及滴注后30min同上第十四章治療心血管疾病的藥物【藥物相互作用】本類(lèi)藥物與抗高血壓藥物合用，使降壓作用增強(qiáng)，易發(fā)生體位性低血壓，合用宜減量。與肝素合用可減弱肝素抗凝作用，合用時(shí)應(yīng)增加肝素用量，而停用硝酸酯類(lèi)可使肝素的作用加強(qiáng)，易致凝血障礙導(dǎo)致出血癥狀，因此，停用硝酸酯類(lèi)應(yīng)減少肝素用量。阿司匹林可減少硝酸甘油在肝臟的消除，使硝酸甘油血藥濃度升高。與乙酰半胱氨酸合用時(shí)，因其提供巰基，可減輕硝酸酯類(lèi)的耐受性。第十四章治療心血管疾病的藥物【臨床評(píng)價(jià)】硝酸酯類(lèi)是緩解心絞痛最常用的藥物，可用于緩解急性發(fā)作，預(yù)防發(fā)作，也可用作診斷性的治療。與β受體阻斷藥比較，無(wú)加重心衰和誘發(fā)哮喘的危險(xiǎn)；與鈣拮抗藥比較，無(wú)心臟抑制作用，因此適用于各種類(lèi)型的心絞痛。第十四章治療心血管疾病的藥物【選藥原則】對(duì)穩(wěn)定型心絞痛者為首選藥，控制急性發(fā)作，應(yīng)舌下含服或氣霧吸入。如需多次含服可采用口服制劑，選用硝酸異山梨酯口服、單硝酸異山梨酯緩釋片以及透皮制劑，為防止產(chǎn)生耐受性，可間斷貼用，間斷時(shí)間在10個(gè)小時(shí)以上。對(duì)于發(fā)作頻繁的心絞痛，宜采用靜脈給藥的方式。對(duì)于急性心肌梗死者提倡早期應(yīng)用，可降低前壁心肌梗死的病死率，減少心肌梗死并發(fā)癥的發(fā)生率，縮小心室容積，用藥中盡量使用最。第十四章治療心血管疾病的藥物低有效劑量維持，以減少耐受性的產(chǎn)生。如果用藥中出現(xiàn)耐受性可同時(shí)舌下含服硝酸甘油。但必須注意用量，過(guò)量可造成血壓過(guò)低，使心肌進(jìn)一步缺血，最好監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈楔壓。急性左心衰時(shí)采用靜脈給藥，慢性心功能不全可采用長(zhǎng)效制劑，需與強(qiáng)心藥物合用。第十四章治療心血管疾病的藥物

二、β受體阻斷藥

β受體阻斷藥（β-receptorblocker）是繼硝酸酯類(lèi)之后另一類(lèi)治療心絞痛的主要藥物，用于臨床治療心絞痛的藥物有10余種，包括普萘洛爾(propranolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、阿普洛爾(alprenonol)、吲哚洛爾(pindolol)、索他洛爾（sotalol）、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾（atenolol）、醋丁洛爾（acebutolol）、納多洛爾（nadolol）、噻嗎洛爾（timolol）、艾司洛爾第十四章治療心血管疾病的藥物（esmolot）、拉貝洛爾（labetalol）等。其中普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾是我國(guó)臨床常用的抗心肌缺血藥。β受體阻斷藥在治療心血管疾病中應(yīng)用比較廣泛，還可用于治療高血壓、心律失常、心力衰竭及心肌病等。第十四章治療心血管疾病的藥物【作用與作用機(jī)制】1.抗心絞痛作用①降低心肌的耗氧量β1受體的阻斷作用可使心率減慢，血壓降低，抑制心肌的收縮力，這是此類(lèi)藥物抗心絞痛作用的主要機(jī)制。②對(duì)抗兒茶酚胺的作用心肌缺血時(shí)，心肌局部?jī)翰璺影丰尫旁龆?，激?dòng)β受體，使心肌耗氧量增加。β受體阻斷藥可對(duì)抗兒茶酚胺的作用，降低心肌耗氧量。但心肌收縮力降低，射血時(shí)間延長(zhǎng)，心排血不完全，心室容積擴(kuò)大，又可增加心肌耗第十四章治療心血管疾病的藥物氧量，這是本類(lèi)藥物的不足之處。臨床常將本類(lèi)藥物與硝酸酯類(lèi)合用，可抵消副作用，并產(chǎn)生協(xié)同作用，發(fā)揮療效，見(jiàn)表14-8。值得注意的是，兩藥合用后，冠脈灌注壓降低，故合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。③改善心肌代謝心肌缺血時(shí)，腎上腺素分泌增加，使游離的脂肪酸增多，游離的脂肪酸本身代謝時(shí)需消耗大量的氧，加重缺血心肌的缺氧。β受體的阻斷作用可使游離脂肪酸的水平下降，減少心肌對(duì)脂肪酸的攝取，通過(guò)加強(qiáng)糖第十四章治療心血管疾病的藥物

代謝，使心肌耗氧量降低。④促進(jìn)氧合血紅蛋白分離，增加組織供氧，并抑制缺血時(shí)血小板聚集，改善心肌血液循環(huán)。

2.β受體阻斷作用阻斷β２受體，呼吸道阻力增加；抑制糖原分解和糖原異生，抑制胰島素分泌，拮抗兒茶酚胺引起的震顫。有些藥物對(duì)β受體的阻斷作用具有選擇性，如美托洛爾，阿替洛爾，艾司洛爾可選擇性作用于β1受體，不影響呼吸道阻力，收縮血管作用不明顯，無(wú)升高血糖作用，有利于伴有支氣管哮第十四章治療心血管疾病的藥物喘、糖尿病的心血管疾病患者。本類(lèi)藥物中還有一些β受體阻斷藥，如醋丁洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾等，具有內(nèi)在擬交感活性(即β受體激動(dòng)作用)，它們減弱心肌收縮力、收縮支氣管平滑肌的作用較其它的同類(lèi)藥物為弱。第十四章治療心血管疾病的藥物【臨床藥動(dòng)學(xué)】β受體阻斷藥的脂溶性大小決定其體內(nèi)過(guò)程，常用藥物體內(nèi)過(guò)程見(jiàn)表14-6。脂溶性高的藥物如普萘洛爾，美托洛爾，吲哚洛爾在胃腸道吸收迅速，由于主要在肝臟代謝，存在首關(guān)效應(yīng)現(xiàn)象，半衰期較短。本類(lèi)藥物易于通過(guò)血腦屏障，可產(chǎn)生中樞作用。脂溶性低的藥物，如阿替洛爾，索他洛爾，納多洛爾，吸收較差，體內(nèi)很少代謝，半衰期長(zhǎng)，可減少給藥的次數(shù)，適用于肝、腎功能不全者。本類(lèi)藥物在體內(nèi)分布迅速?gòu)V泛，血藥濃度較低，分布容積較大，提示它們?cè)谥車(chē)M織蓄積較多。第十四章治療心血管疾病的藥物除普萘洛爾在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物４-羥普萘洛爾具有和普萘洛爾相似的活性外，其它藥物的代謝產(chǎn)物均無(wú)活性。這類(lèi)藥物的血藥濃度個(gè)體差異較大，其中普萘洛爾和美托洛爾更為明顯，可能與遺傳因素有關(guān)。人群中對(duì)β受體阻斷藥的代謝存在兩種類(lèi)型：一種是強(qiáng)代謝型，這種類(lèi)型人的血藥濃度低，半衰期短；另一種人是弱代謝型，血藥濃度高，半衰期長(zhǎng)。除美托洛爾的排泄過(guò)程不受腎功能影響外，其它藥物在腎功能不全時(shí)易致藥物蓄積，需調(diào)整劑量。第十四章治療心血管疾病的藥物【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】一般不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐及輕微的腹瀉。嚴(yán)重的不良反應(yīng)與β受體阻斷作用有關(guān)，表現(xiàn)為心臟功能抑制，心率減慢，竇房結(jié)功能不全者可致心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯，心功能不全者可加重心臟抑制，低血壓者可使其癥狀加重。具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，對(duì)心功能影響較小，但過(guò)量也會(huì)導(dǎo)致心功能的嚴(yán)重抑制。心動(dòng)過(guò)緩，低血壓，心功能不全者應(yīng)禁用。本類(lèi)藥物可誘發(fā)和加重哮喘，第十四章治療心血管疾病的藥物特別是非選擇性的β受體阻斷藥更為嚴(yán)重，選擇性的β1受體阻斷藥以及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物相對(duì)安全，但較大劑量時(shí)仍有誘發(fā)哮喘的可能。哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者禁用。長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻斷藥由于受體向上調(diào)節(jié)，如果突然停藥，可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，使心動(dòng)過(guò)速、心絞痛加重，甚至出現(xiàn)室性心律失常、心肌梗死或猝死。故長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻斷藥，應(yīng)逐漸減量停藥。第十四章治療心血管疾病的藥物表14-6常用β受體阻斷藥的性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇性膜穩(wěn)定性?xún)?nèi)在擬交感活性ISA脂溶性F(%)Tmax(h)Vd(L／Kg)普萘洛爾β1β2++-高～901～33.6阿替洛爾β1-++低～402～40.7美托洛爾β1-/+-中～500.5～35.6噻嗎洛爾β1β2--低750.5～48.0第十四章治療心血管疾病的藥物

t1/2(h)血藥濃度個(gè)體差異倍數(shù)血藥濃度（ng/ml）血漿蛋白結(jié)合率（%）主要消除途徑活性代謝產(chǎn)物3～42050～10093肝代謝4-羥普萘洛爾6～104200～500＜5主要以原形從腎排泄無(wú)3～61050～10012肝代謝無(wú)2～575～10～1020%原形從腎排泄；肝代謝無(wú)第十四章治療心血管疾病的藥物【用法與用量】普萘洛爾：開(kāi)始每次10mg，每天3～4次，每3～7天逐漸加量，用到每天100～200mg。療效判定：靜息情況下心率為55～60次/分，活動(dòng)后無(wú)增快，可認(rèn)為β受體已經(jīng)被有效地阻斷。使用時(shí)應(yīng)注意個(gè)體差異，根據(jù)癥狀調(diào)整劑量。普萘洛爾與硝酸異山梨酯合用時(shí)，口服每次10～40mg，硝酸異山梨酯每次5mg于飯后舌下含服，每天3～4次。美托洛爾：自50mg開(kāi)始，每天2～3次，每3～7小時(shí)可逐漸增加劑量至100mg，維第十四章治療心血管疾病的藥物量一般每天200mg。阿替洛爾的起始量為25～100mg，每天1次或分2次，逐漸增加劑量至每天100～200mg。吲哚洛爾：每天3次，每次5mg，逐漸增加到每天60mg?！舅幬锵嗷プ饔谩勘绢?lèi)藥物與維拉帕米合用，可加重對(duì)心臟的抑制作用及降壓作用；與地高辛合用，可使心率明顯減慢，而致心動(dòng)過(guò)緩；吲哚美辛和水楊酸可減弱β受體阻斷藥的降壓作用，西咪第十四章治療心血管疾病的藥物替丁使β受體阻斷藥在肝內(nèi)代謝減少，半衰期延長(zhǎng)；本類(lèi)藥物抑制胰高血糖素升高血糖的作用，可使胰島素的降低血糖作用增強(qiáng)及延長(zhǎng)，合用時(shí)可掩蓋低血糖的癥狀，必須引起注意?！具x藥原則】1．穩(wěn)定型心絞痛主要用于對(duì)硝酸酯類(lèi)不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患者，療效肯定。選擇性和非選擇性β受體阻斷藥對(duì)心絞痛的療效差別不大，可減少心絞痛發(fā)作的次數(shù)和程度，提高運(yùn)動(dòng)耐。第十四章治療心血管疾病的藥物量。與硝酸酯類(lèi)藥物合用可減少硝酸酯類(lèi)的用量，從而減輕硝酸酯類(lèi)耐受性的產(chǎn)生。由于其具有減慢心率和降壓作用，特別適用于伴有心率快和高血壓的心絞痛患者。2．不穩(wěn)定型心絞痛因β受體阻斷藥可降低心肌耗氧量，在這種類(lèi)型的心絞痛開(kāi)始發(fā)作時(shí)心肌耗氧量增加，故有一定的療效，但不穩(wěn)定。第十四章治療心血管疾病的藥物3．變異型心絞痛β受體阻斷作用的結(jié)果，使α受體作用占優(yōu)勢(shì)，易致冠脈痙攣，從而加重癥狀，療效不佳，不宜應(yīng)用。第十四章治療心血管疾病的藥物

三、鈣拮抗藥鈣拮抗藥(calicumchannelantagonists)的主要作用是阻滯細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，是70年代以來(lái)防治缺血性心臟疾病的另一類(lèi)主要藥物，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與硝酸酯類(lèi)或β受體阻斷藥合用?？捎糜谥委熜慕g痛的鈣拮抗藥主要有：維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)、普尼拉明(prenylamine)及派克昔林(perhexiline)等。第十四章治療心血管疾病的藥物【作用與作用機(jī)制】細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高可引起一系列反應(yīng)，如使心肌和血管平滑肌的收縮加強(qiáng)等。導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮的鈣來(lái)源于細(xì)胞外，通過(guò)鈣通道內(nèi)流而起作用。血管平滑肌的收縮依靠來(lái)自細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣的釋放，同時(shí)血管平滑肌細(xì)胞外鈣內(nèi)流也促使細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣的釋放。鈣通道開(kāi)放所致鈣離子內(nèi)流在心肌和血管平滑肌的收縮過(guò)程中具有重要作用。鈣通道的激活有第十四章治療心血管疾病的藥物兩種方式，一是受體調(diào)控激活形式，如神經(jīng)激素激活受體后，可使鈣通道激活，鈣離子內(nèi)流增加。另一形式是電壓調(diào)控激活，如細(xì)胞外高鉀和去極化，使細(xì)胞膜電位發(fā)生變化，導(dǎo)致鈣通道開(kāi)放。鈣拮抗劑可阻斷上述兩種鈣通道激活形式，抑制鈣離子內(nèi)流，抑制心臟與血管平滑肌的收縮。第十四章治療心血管疾病的藥物

目前認(rèn)為，與鈣拮抗藥作用密切相關(guān)的是電壓依賴(lài)型通道，根據(jù)其傳導(dǎo)性和對(duì)電壓的靈敏性可分為四種亞型Ｌ型，Ｔ型，Ｎ型和Ｂ型。每種亞型各有若干個(gè)亞單位，如α1，α2，β，γ及δ，但以α1為主，α1亞單位是離子選擇性和電位敏感部位，而且是各種藥物的結(jié)合位點(diǎn)。在四種亞型鈣通道中，以Ｌ型為主，Ｌ型鈣通道上有三種高親合力的受體部位可與經(jīng)典的鈣拮抗藥相結(jié)合。第十四章治療心血管疾病的藥物

硝苯地平作用的受體位于細(xì)胞膜的外側(cè)，也是激動(dòng)藥結(jié)合的部位，維拉帕米和地爾硫卓的受體則位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，這三種受體與阻斷藥結(jié)合后，阻礙鈣離子經(jīng)過(guò)通道進(jìn)入細(xì)胞，從而減少細(xì)胞內(nèi)的鈣離子而發(fā)揮鈣拮抗作用，這三個(gè)部位間存在著變構(gòu)聯(lián)合關(guān)系。鈣拮抗藥抗心絞痛的作用機(jī)制包括：第十四章治療心血管疾病的藥物1.降低心肌耗氧量（1）擴(kuò)張血管減輕心臟負(fù)荷：主要是由于阻滯鈣離子進(jìn)入血管平滑肌，使血管平滑肌松弛，特別是作用于小動(dòng)脈，使外周血管擴(kuò)張，外周阻力降低，減輕心臟前負(fù)荷，從而減少心肌耗氧量。硝苯地平擴(kuò)張血管后，可出現(xiàn)反射性心率加快，使心肌耗氧量增加，維拉帕米、地爾硫卓此作用較弱。第十四章治療心血管疾病的藥物（2）抑制心肌收縮力及減慢心率：阻滯鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞，使心肌收縮力減弱，自律性降低，心率減慢從而降低心肌的耗氧量，對(duì)心臟的抑制作用以維拉帕米最強(qiáng)，地爾硫卓次之，硝苯地平較弱。第十四章治療心血管疾病的藥物（3）拮抗交感神經(jīng)活性：腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的過(guò)程中需要鈣離子參與，鈣拮抗藥阻滯鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢，抑制遞質(zhì)釋放，從而對(duì)抗交感神經(jīng)活性增高所引起的心肌耗氧量增加，其中維拉帕米的作用較強(qiáng)。第十四章治療心血管疾病的藥物2.增加心肌的血液供應(yīng)（1）擴(kuò)張冠脈:鈣拮抗藥可擴(kuò)張冠脈，解除冠脈痙攣，降低冠脈阻力，使側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放，增加心肌血液供應(yīng)。（2）抑制血小板聚集:可拮抗心肌缺血時(shí)兒茶酚胺誘發(fā)血小板聚集的作用，有利于保持冠脈血流通暢。第十四章治療心血管疾病的藥物3．保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞心肌缺血或再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)“鈣超載”可造成心肌細(xì)胞嚴(yán)重受損，鈣拮抗藥可減輕“鈣超載”，特別是在心肌缺血或再灌注早期給予，可起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，還可減少組織ATP的分解，抑制黃嘌呤氧化酶的激活和繼發(fā)性的氧自由基產(chǎn)生，進(jìn)而對(duì)缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。鈣拮抗藥還可抑制心肌缺血時(shí)cAMP的堆積，因而可對(duì)抗cAMP過(guò)量所誘發(fā)的正性肌力作用和心律失常，如在心肌梗死后應(yīng)用可有效地減少猝死的發(fā)生。第十四章治療心血管疾病的藥物【臨床藥動(dòng)學(xué)】常用藥物體內(nèi)過(guò)程見(jiàn)表14-7。硝苯地平在肝臟代謝，人群中有兩種代謝類(lèi)型，即強(qiáng)代謝型和弱代謝型，其清除率與肝臟血流量有關(guān)，肝功能障礙或藥物等因素使肝血流減少時(shí)，其清除率降低，肝病時(shí)宜減量或延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間。地爾硫卓的代謝產(chǎn)物乙酰地爾硫卓的活性強(qiáng)度為原形藥的40%～60%，長(zhǎng)期用藥可使藥物在體內(nèi)蓄積。第十四章治療心血管疾病的藥物維拉帕米的活性代謝產(chǎn)物去甲維拉帕米具有弱的藥理活性，肝功能不全時(shí)半衰期延長(zhǎng)，因此應(yīng)注意調(diào)整劑量，如靜脈給藥時(shí)劑量應(yīng)減為常用量的50%，口服給藥時(shí)減為常用量的20%,腎功能不全者應(yīng)減量50%。表14-7常用鈣拮抗藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)第十四章治療心血管疾病的藥物

F(%)Tmax(h)T1/2(h)Vd(L/Kg)代謝排泄蓄積性Ct(ng/ml)活性代謝產(chǎn)物硝苯地平60%，25～85（緩釋片）0.5～42～30.6～2.2肝臟90%經(jīng)腎，10%經(jīng)胃腸排泄無(wú)25～100無(wú)地爾硫卓40%，長(zhǎng)期應(yīng)用增至74%1～44(2～7)560%肝臟40%經(jīng)腎排泄有30～130乙酰地爾硫卓維拉帕米10～200.5～12～75.4肝臟70%經(jīng)腎排泄有100去甲維拉帕米第十四章治療心血管疾病的藥物【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】病人一般對(duì)鈣拮抗藥耐受較好，除惡心、便秘等消化系統(tǒng)反應(yīng)外，不良反應(yīng)多由擴(kuò)血管或心臟抑制所致，有頭痛，面部潮紅，眩暈，乏力，鈉水潴留等。低血壓者禁用。對(duì)心臟的抑制作用可導(dǎo)致充血性心力衰竭，與β受體阻斷藥合用時(shí)更易發(fā)生。維拉帕米的心臟抑制作用強(qiáng)，伴有心力衰竭，竇房結(jié)功能低下，房室傳導(dǎo)阻滯的心絞痛患者禁用。第十四章治療心血管疾病的藥物維拉帕米偶見(jiàn)皮疹。硝苯地平由于擴(kuò)張外周血管，使血壓下降，可反射性地興奮交感神經(jīng)，使心肌耗氧量增加，可增加心肌梗死的發(fā)生率，尤其速釋制劑更易發(fā)生，用藥時(shí)應(yīng)注意。如與β受體阻斷藥合用，可克服硝苯地平增加心肌耗氧量的作用。第十四章治療心血管疾病的藥物【用法與用量】地爾硫卓每次30～60mg，每日三次，緩釋劑90～360mg，每日一次；維拉帕米，每次40～120mg，每日三次，緩釋片240～480mg，每日一次，靜脈注射，每次5～10mg，于10分鐘內(nèi)緩慢注入；硝苯地平口服，10～20mg，每日三次，緩釋片30～60mg，每日一次，硝苯地平舌下含服，每次10mg，10分鐘內(nèi)顯效，靜注每次1mg。第十四章治療心血管疾病的藥物【藥物相互作用】

維拉帕米和硝苯地平能降低地高辛的清除率，使地高辛血藥濃度升高約70%，半衰期延長(zhǎng)，中毒發(fā)生率提高，兩者合用時(shí)，地高辛應(yīng)減半，或根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。地爾硫卓也可使地高辛血濃度增加20%～30%，合用時(shí)也應(yīng)減少地高辛劑量。西咪替丁可降低鈣拮抗藥的代謝，使硝苯地平的生物利用度提高到70%，降低其清除率約40%，使其降壓效應(yīng)增強(qiáng)。第十四章治療心血管疾病的藥物西咪替丁也可增加維拉帕米和地爾硫卓的濃度，因此，與西咪替丁合用時(shí)，鈣拮抗藥應(yīng)減量50%。地爾硫卓和維拉帕米可降低卡馬西平的代謝，卡馬西平、利福平可促進(jìn)鈣拮抗藥的代謝，地爾硫卓、維拉帕米還可降低環(huán)孢菌素的代謝?！九R床評(píng)價(jià)】由于鈣拮抗藥不收縮支氣管，但有一定的擴(kuò)張作用，故對(duì)伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者更為適用。但各種鈣拮抗藥又具有不同的特點(diǎn)及不良反應(yīng)，因此臨床選藥時(shí)應(yīng)予注意。第十四章治療心血管疾病的藥物【臨床評(píng)價(jià)與選藥原則】硝苯地平：以擴(kuò)血管為主，因其降壓作用很強(qiáng)，可反射性地加快心率，增加心肌耗氧量，故其對(duì)穩(wěn)定型心絞痛療效不及普萘洛爾，兩者合用會(huì)提高療效，不良反應(yīng)也相應(yīng)減少。硝苯地平擴(kuò)張冠脈血管作用強(qiáng)，可解除冠脈痙攣，對(duì)變異型心絞痛的效果好，硝苯地平對(duì)房室傳導(dǎo)無(wú)影響，因而對(duì)伴有房室傳導(dǎo)阻滯的患者較安全，但擴(kuò)張外周血管的作用強(qiáng)，在血壓較低時(shí)，可使低血壓進(jìn)一步惡化。第十四章治療心血管疾病的藥物維拉帕米：負(fù)性肌力與負(fù)性頻率作用較