肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（學(xué)習(xí)班）

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥Heparin-inducedthrombocytopeniaHIT

阜外醫(yī)院張海濤藥物介導(dǎo)的血小板減少癥肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥I型：常見，肝素直接激活血小板（非免疫介導(dǎo)），血小板數(shù)量下降（>10萬/mm3），但極少顯著減低，良性反應(yīng)，多可自行恢復(fù)。II型：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥伴血栓形成綜合癥（Heparin-inducethrombcytopeniawiththromosissyndrome,HITTS）少見1~3%發(fā)生率，免疫介導(dǎo)，血小板數(shù)量下降明顯<5萬~數(shù)千、惡性反應(yīng)、伴全身廣泛血栓形成。血小板減少的機(jī)理血小板激活，壽命縮短活化血小板的聚集，形成血栓，被消耗。血小板聚集到內(nèi)皮細(xì)胞表面，被清除。

血小板聚集是HITTS的主要的發(fā)病機(jī)理。HITTS的發(fā)病機(jī)理

（肝素誘導(dǎo)血小板減少癥伴血栓形成綜合癥）

血小板因子4（Plateletfactory-4，PF4）：存在于血小板的活化顆粒（約2~3%），與肝素結(jié)合成Heparin-PF4complex

，是體內(nèi)肝素的主要清除途徑之一H-PF4complex

：二者均不是抗原，結(jié)合后構(gòu)象變化，PF4暴露3、4半胱氨酸殘基（抗原)，產(chǎn)生抗H-PF4抗體（IgG為主）IgG-H-PF4complex:

暴露的IgG片段進(jìn)一步激活血小板活化、聚集，釋放更多PF4，血小板數(shù)量減少、血液高凝。

HITTS的發(fā)病機(jī)理

HITTS的臨床表現(xiàn)時(shí)間：肝素應(yīng)用后5-14天開始，出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降。血小板下降數(shù)量：HIT<10萬/mm3HITTS<5萬/mm3動(dòng)脈、靜脈的栓塞癥狀：靜脈：動(dòng)脈栓塞=1：4，多見于DVT注射部位的痛性紅斑、皮膚壞死。全身癥狀：急性反應(yīng)：寒戰(zhàn)、肌強(qiáng)直、發(fā)熱、心動(dòng)過速、大汗HITTS的臨床診斷應(yīng)用肝素前：血小板>12萬/mm3，應(yīng)用肝素后，血小板進(jìn)行性下降<5萬/mm3，或>50%不伴有出血征象，卻有血栓的征象?？?PF4抗體：陽(yáng)性排除其它引起血小板下降的原因（自身抗血小板抗體陰性）。停用肝素后血小板數(shù)量增加。有或無全身寒戰(zhàn)、肌緊張。HITTS與輸血后紫癜鑒別多發(fā)生經(jīng)產(chǎn)婦、男性少輸血后一周左右發(fā)病，起病急。寒戰(zhàn)、高熱、呼吸困難、休克，血小板減少伴全身明顯的出血征象。機(jī)理：受血者體內(nèi)存在血小板特異性抗體。治療：免疫球蛋白、激素等，輸注配型的血小板。HITTS的治療停用一切肝素：靜脈、動(dòng)脈沖洗、包括低分子肝素。原本需要抗凝的狀態(tài)，突然停用肝素，此時(shí)的大量血小板聚集，加之進(jìn)一步加重的高凝，促使患者立即處于明顯的高凝危險(xiǎn)之中。立即采取肝素的代替成品：達(dá)納肝素、黃達(dá)肝素、阿加曲班，達(dá)標(biāo)治療：APTT40~60秒。華法林在HITTS應(yīng)用競(jìng)爭(zhēng)抑制Vk環(huán)氧化物還原酶，阻斷Vk循環(huán)利用。致使II、VII、IX、X不能羧化為活性因子，對(duì)已經(jīng)合成的無效，用藥2~3天開始起效。華法林：抑制蛋白C的羧化，蛋白C濃度下降。HIT的高凝（凝血酶不斷生成、蛋白C自身抗凝血因子消耗），早期的單獨(dú)用藥，血栓發(fā)生率反而增加。華法林：只有在血小板大于10~15萬/mm3方可使用，且與阿加曲班等重疊2~3天。HITTS的預(yù)后肝素引起、免疫介導(dǎo)、5~14天發(fā)生、血小板減少、全身多發(fā)性血栓形成。停用肝素后血栓發(fā)生率：38~70%。靜脈：動(dòng)脈=4:1病死率：20~30%卒中、截肢導(dǎo)致致殘率：20~30%HITTS的治療原則阿加曲班、達(dá)納肝素、黃達(dá)肝素：診斷明確立即應(yīng)用華法林：在血小板恢復(fù)正常后與肝素重疊2~3天起效后單獨(dú)使用。阿司匹林：按照患者原有疾病需要，待血小板正常后繼續(xù)用