《葡萄糖檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》

-22-———PAGE52—葡萄糖檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）一、適用范圍葡萄糖檢測(cè)試劑是指用于體外定量測(cè)定人血清、血漿或尿液中葡萄糖濃度的試劑，臨床上主要用于反映糖代謝紊亂和血糖水平、尿糖水平等疾病的輔助診斷。本指導(dǎo)原則適用于采用分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖定量檢測(cè)所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑，如葡萄糖氧化酶法、己糖激酶法、葡萄糖脫氫酶法等。本指導(dǎo)原則不適用于：擬用于單獨(dú)注冊(cè)的葡萄糖校準(zhǔn)品和葡萄糖質(zhì)控品。對(duì)基于其他方法學(xué)的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請(qǐng)人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。二、注冊(cè)審查要點(diǎn)注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的相關(guān)要求。（一）監(jiān)管信息1產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）及相關(guān)法規(guī)的要求，如葡萄糖測(cè)定試劑盒（葡萄糖氧化酶法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第二類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測(cè)物名稱為葡萄糖；第二部分：用途，如測(cè)定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如葡萄糖氧化酶法、己糖激酶法等。2.分類依據(jù)根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，葡萄糖測(cè)定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。3其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。（二）綜述資料應(yīng)按《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的要求提交概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史等資料。其中，需注意以下內(nèi)容：1.概述應(yīng)描述葡萄糖測(cè)定試劑名稱及其確定依據(jù)；該產(chǎn)品是用于糖類檢測(cè)的試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840；描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)（如適用），如申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。2產(chǎn)品描述2.1產(chǎn)品綜述描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，校準(zhǔn)品（如有）的制備方法及溯源情況，質(zhì)控品（如有）的制備方法及賦值情況等。描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià),包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。描述不同包裝規(guī)格之間的差異。描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說(shuō)明；其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。2.2包裝描述提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。2.3研發(fā)歷程闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較應(yīng)著重從技術(shù)原理、預(yù)期用途、主要組成成分、量值溯源、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。3預(yù)期用途3.1預(yù)期用途說(shuō)明產(chǎn)品用于體外定量檢測(cè)人體樣本中的葡萄糖，明確具體的樣本類型如血清、血漿、尿液等，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的分析性能研究及臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）使用情況。3.2臨床適應(yīng)證說(shuō)明臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。如：葡萄糖是存在于人體血液中最主要的碳水化合物，血液中的葡萄糖俗稱血糖，它主要來(lái)源于食物經(jīng)消化吸收生成。正常人血液中的葡萄糖由腎小球?yàn)V過(guò)到腎小管，腎小管能夠重吸收全部的葡萄糖，所以尿液中不含有葡萄糖。血液葡萄糖測(cè)定在評(píng)估機(jī)體糖代謝狀態(tài)、診斷糖代謝紊亂相關(guān)疾病，指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定并適時(shí)調(diào)整治療方案等方面具有重要價(jià)值。其升高主要見(jiàn)于生理性血糖升高（如攝入高糖食物等）、糖尿病、內(nèi)分泌疾病（如甲狀腺功能亢進(jìn)癥等）、胰腺病變、嚴(yán)重的肝臟病變、應(yīng)激性高血糖、藥物影響等；降低主要見(jiàn)于生理性低血糖（如饑餓及劇烈運(yùn)動(dòng)后等）、胰島素分泌過(guò)多、升高血糖的激素（如腎上腺素等）分泌不足。尿液葡萄糖升高主要見(jiàn)于糖尿病患者、某些腎臟疾病、老年人或妊娠等腎糖閾降低等。3.3適用人群應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品目標(biāo)患者/人群的信息，對(duì)于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應(yīng)進(jìn)行明確。3.4預(yù)期使用者專業(yè)或非專業(yè)。4預(yù)期使用環(huán)境明確產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)、可能會(huì)影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）。（三）非臨床資料1產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)、原材料的采購(gòu)控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度，形成風(fēng)險(xiǎn)管理資料。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購(gòu)的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過(guò)期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過(guò)程組份、標(biāo)簽、說(shuō)明書等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說(shuō)明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。2體外診斷試劑安全和性能基本原則清單說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。對(duì)于包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在申報(bào)資料中的具體位置；對(duì)于未包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)備查。3產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告3.1產(chǎn)品技術(shù)要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、試劑空白吸光度、線性、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、重復(fù)性、批間差、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均勻性（如適用）、質(zhì)控品可接受區(qū)間（如適用）等。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于GB/T26124《臨床化學(xué)診斷試劑（盒）》、YY/T1200《葡萄糖測(cè)定試劑盒（酶法）》、YY/T1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》（如適用）、YY/T1662《生化分析儀用質(zhì)控物》（如適用）的要求。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說(shuō)明。3.2檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告。可提交以下任一形式的檢驗(yàn)報(bào)告：3.2.1具有自檢能力的注冊(cè)申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告。3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。4分析性能評(píng)估資料申請(qǐng)人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行的所有性能評(píng)估驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。分析性能研究的試驗(yàn)方法，可以參考《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》和《YY/T1789體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng)性能評(píng)價(jià)方法》各部分標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)的美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)批準(zhǔn)指南（CLSI-EP）文件進(jìn)行。分析性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來(lái)源等。用于分析性能評(píng)估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實(shí)臨床樣本一致，并按照說(shuō)明書描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對(duì)各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說(shuō)明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評(píng)估。對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：4.1樣本穩(wěn)定性申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑）等。樣本穩(wěn)定性應(yīng)考慮在不同儲(chǔ)存條件（室溫保存、冷藏和冷凍）下對(duì)不同類型樣本進(jìn)行有效期驗(yàn)證，建議申請(qǐng)人選擇合理溫度范圍/溫度點(diǎn)，每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)樣本在不同溫度下儲(chǔ)存的有效期。冷凍儲(chǔ)存的樣本需考慮凍融次數(shù)對(duì)穩(wěn)定性的影響并進(jìn)行驗(yàn)證。4.2適用的樣本類型如果試劑適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每種樣本類型的適用性。對(duì)具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究；對(duì)于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。4.3空白限（LOB）、檢出限（LOD）和定量限（LOQ）研究參考《定量檢測(cè)試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中相關(guān)內(nèi)容，設(shè)定空白限、檢出限和定量限。4.3.1空白限4.3.1.1空白限建立LOB的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個(gè)試劑批次對(duì)多個(gè)獨(dú)立的空白樣本進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)不少于3次，并滿足最少測(cè)試結(jié)果要求。如每個(gè)試劑批次得到至少60個(gè)空白樣本測(cè)定結(jié)果，對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，判斷測(cè)試結(jié)果是否為正態(tài)分布，進(jìn)而確定使用參數(shù)分析或非參數(shù)分析法計(jì)算空白限。4.3.1.2空白限驗(yàn)證LOB的驗(yàn)證需選擇至少2個(gè)空白樣本（不同于建立的樣本），采用建立方式在使用儀器上多天內(nèi)使用多個(gè)試劑批次對(duì)空白樣本進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例是否滿足預(yù)設(shè)的臨界值，則4.3.1.1建立的空白限得到驗(yàn)證。4.3.2檢出限4.3.2.1檢出限建立LOD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合LOB進(jìn)行計(jì)算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測(cè)結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析方法。4.3.2.2檢出限驗(yàn)證需各選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則建立的LOD得到驗(yàn)證。4.3.3定量限4.3.3.1定量限建立LOQ應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評(píng)估可根據(jù)檢測(cè)試劑及其應(yīng)用確定其測(cè)量條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。4.3.3.2定量限驗(yàn)證LOQ的驗(yàn)證需選擇至少2個(gè)定量限濃度樣本，在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則4.3.3.1建立的LOQ得到驗(yàn)證。4.4正確度對(duì)正確度的評(píng)價(jià)包括參考物質(zhì)檢測(cè)、方法學(xué)比對(duì)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。目前該產(chǎn)品無(wú)相應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，如有，則優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行準(zhǔn)確度研究。4.4.1參考物質(zhì)檢測(cè)參考物質(zhì)包括具有互換性的有證參考物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本等。建議采用2～3個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測(cè)量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，采用檢測(cè)結(jié)果平均值與參考量值計(jì)算偏倚。4.4.2方法學(xué)比對(duì)采用申報(bào)試劑與合理的比較測(cè)量程序同時(shí)檢測(cè)臨床樣本，通過(guò)兩者的比對(duì)研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。比較測(cè)量程序可選擇同類試劑或者參考測(cè)量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量區(qū)間。在性能建立時(shí)，建議對(duì)每個(gè)樣本重復(fù)檢測(cè)，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和比較測(cè)量程序進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者質(zhì)量都分別符合各自成品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。4.4.3回收試驗(yàn)在人源樣品中加入一定體積由具有溯源性的參考物質(zhì)配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源性樣品體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，建議標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積不超過(guò)總體積10%，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑測(cè)定范圍內(nèi)），每個(gè)濃度重復(fù)測(cè)定3次，按公式計(jì)算回收率，回收率應(yīng)在申請(qǐng)人給定范圍內(nèi)。R=[C×（V0+V）－C0×V0）]/（V×CS）×100%式中：R—回收率；V—加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積；V0—人源樣品的體積；C—人源樣品加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的測(cè)定濃度；C0—人源樣品的測(cè)定濃度；Cs—標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。4.5精密度研究精密度由隨機(jī)測(cè)量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。針對(duì)本產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)提出以下要求：4.5.1對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測(cè)試劑本身的影響外，還應(yīng)對(duì)操作者、測(cè)量?jī)x器、試劑批次、試驗(yàn)地點(diǎn)、環(huán)境條件等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。4.5.2合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測(cè)，每天運(yùn)行兩次，每次運(yùn)行兩個(gè)重復(fù)樣本，從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。4.5.3精密度研究用樣本一般應(yīng)為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物，必要時(shí)可進(jìn)行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的至少3個(gè)水平，濃度水平應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。4.6分析特異性應(yīng)評(píng)估分析待測(cè)樣本中和試劑使用過(guò)程中潛在的交叉反應(yīng)和干擾物質(zhì)，并對(duì)干擾和交叉的程度進(jìn)行量化。應(yīng)充分考慮干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。申請(qǐng)人可參考《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》并結(jié)合實(shí)際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等，常見(jiàn)的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（如防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過(guò)程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對(duì)類似試劑或測(cè)量程序存在干擾的物質(zhì)。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。待評(píng)價(jià)的葡萄糖樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個(gè)水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。如，氧化還原反應(yīng)原理產(chǎn)品，需要考慮還原性藥物干擾，如維生素C、對(duì)乙酰氨基酚、抗壞血酸、多巴胺、布洛芬）。另外，因葡萄糖氧化酶方法的反應(yīng)過(guò)程需要氧氣參與，所以還需考慮海拔高度試驗(yàn)（氧分壓）的影響。4.7測(cè)量區(qū)間、測(cè)量區(qū)間、擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間4.7.1線性區(qū)間線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值濃度的樣本按比例精確配制的一些列不同濃度的樣本。線性區(qū)間建立時(shí)，需配制出較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證線性區(qū)間時(shí)，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個(gè)不同濃度，每一濃度的樣本至少重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算其平均值，求出線性方程。4.7.2測(cè)量區(qū)間測(cè)量區(qū)間，也稱分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。4.7.3擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間如對(duì)超出測(cè)量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間和可報(bào)告區(qū)間。兩者上限均為測(cè)量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴(kuò)展測(cè)量區(qū)間的下限為測(cè)量區(qū)間上限，可報(bào)告區(qū)間下限為檢出限。4.8校準(zhǔn)品/質(zhì)控品（如適用）如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，申請(qǐng)人應(yīng)提供校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料?？蓞⒖糋B/T21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》、YY/T1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T1662《生化分析儀用質(zhì)控物》，提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料）。同時(shí)，應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預(yù)期結(jié)果）以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。質(zhì)控品賦值可參考《質(zhì)控品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》。5穩(wěn)定性研究資料一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。5.2使用穩(wěn)定性提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)、質(zhì)控頻率或校準(zhǔn)、質(zhì)控穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。運(yùn)輸穩(wěn)定性研究可結(jié)合于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究。試劑穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】中進(jìn)行詳細(xì)描述。6參考區(qū)間確定資料根據(jù)適用樣本類型（空腹血糖、隨機(jī)血糖），給出以下情況下的參考值：早餐前（空腹）的正常血糖值餐后1小時(shí)的正常血糖值餐后2小時(shí)的正常血糖值申報(bào)產(chǎn)品可以通過(guò)建立或驗(yàn)證的方法確定產(chǎn)品的參考區(qū)間，可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求。無(wú)論是建立自己的參考區(qū)間或驗(yàn)證參考區(qū)間，都要確保參考區(qū)間的可溯源性，記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個(gè)體的選擇、分析前因素、樣本檢測(cè)以及統(tǒng)計(jì)分析方法等。7其他資料7.1產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。7.2證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。（四）臨床評(píng)價(jià)資料葡萄糖檢測(cè)試劑已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請(qǐng)人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評(píng)價(jià)資料。申請(qǐng)人也可通過(guò)臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；如預(yù)期用途超出《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》中的描述，也應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的倫理、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等臨床試驗(yàn)資料均應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。當(dāng)待評(píng)價(jià)試劑與對(duì)比試劑結(jié)果不一致時(shí)，可能源于待評(píng)價(jià)試劑或?qū)Ρ仍噭┑恼`差，不一致結(jié)果可通過(guò)“診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理方法進(jìn)行確認(rèn)并分析原因，確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿產(chǎn)品說(shuō)明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。以下僅對(duì)葡萄糖檢測(cè)試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。1【產(chǎn)品名稱】通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：葡萄糖測(cè)定試劑盒（己糖激酶法）。2【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：2.1說(shuō)明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清、血漿或尿液等樣本中的葡萄糖。2.2明確與葡萄糖檢測(cè)相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。例如：血糖升高主要見(jiàn)于生理性血糖升高、糖尿病、內(nèi)分泌疾病、胰腺病變、嚴(yán)重的肝臟病變、應(yīng)激性高血糖、藥物影響等；血糖降低主要見(jiàn)于：生理性低血糖、胰島素分泌過(guò)多、升高血糖的激素分泌不足等。葡萄糖測(cè)定方法主要有己糖激酶法、葡萄糖氧化酶法、葡萄糖脫氫酶法。3【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述。例如：葡萄糖和三磷酸腺苷（ATP）在己糖激酶（HK）的催化作用下發(fā)生磷酸化反應(yīng)，生成葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）和二磷酸腺苷（ADP）。G-6-P在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）催化下脫氫，氧化生成6-磷酸葡萄糖酸（6-PG），同時(shí)使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAD+）還原成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。反應(yīng)式如下：葡萄糖＋ATPG-6-P＋ADPG-6-P＋NAD+6-PG＋NADPH＋H+4【主要組成成分】4.1說(shuō)明試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度信息。對(duì)于多組分產(chǎn)品，說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。4.2產(chǎn)品如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來(lái)源、基質(zhì)成分外，校準(zhǔn)品應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。4.3試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，應(yīng)列出相關(guān)組分的名稱、生產(chǎn)商及其注冊(cè)證號(hào)或備案號(hào)及其他相關(guān)信息。5【儲(chǔ)存條件及有效期】5.1對(duì)產(chǎn)品的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）等信息作詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫度、避光條件等。5.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明。產(chǎn)品有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。5.3生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見(jiàn)標(biāo)簽）。6【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號(hào)的儀器。7【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、樣本收集過(guò)程中的注意事項(xiàng)、保存期限及保存條件，運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測(cè)結(jié)果