《人尿源蛋白粗品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》

T/CBPIA0006-2023范圍本指南規(guī)定了人尿源蛋白粗品生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理和控制及追溯管理的一般要求。藥品上市許可持有人（以下簡稱MAH）或原料藥登記人對人尿源蛋白類制劑及其原料藥從起始物料獲取、工藝中間體生產(chǎn)到原料藥生產(chǎn)等工藝鏈質(zhì)量控制可以參照本指南執(zhí)行。本指南中所稱產(chǎn)品是指人尿源蛋白粗品及上下游工藝鏈涉及的工藝中間體、原料藥和制劑成品。但本指南并不適用于人尿源蛋白制劑成品及原料藥。2規(guī)范引用文件下列文件對于本指南的應(yīng)用是必不可少的。凡是標(biāo)注日期的引用文件，僅標(biāo)注日期的版本適用于本指南。凡是不標(biāo)注日期的引用文件，其最新版本適用于本指南。中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）及其生化藥品附錄ICHQ7原料藥GMP指南《中華人民共和國藥典》（2020年版）及其三部生物制品通則《生物制品病毒安全性控制要求》ICH5A(R2)來源于人或動物細(xì)胞系生產(chǎn)技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全評價GB/T50457醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)GB/T1.1-2020標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本指南。3.1起始物料在本指南中是指用于生產(chǎn)人尿源蛋白粗品的新鮮人尿液。3.2人尿液在本指南中是指用于生產(chǎn)人尿源蛋白粗品所用的自健康人群在規(guī)定時間內(nèi)收集的新鮮尿液，包括孕婦尿，絕經(jīng)期婦女尿和男性尿等，并符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.3多人份尿液又稱混合人尿液。即匯集混合的用于批人尿源蛋白粗品生產(chǎn)的多人份尿液。匯集方式應(yīng)當(dāng)將孕婦尿、絕經(jīng)期婦女尿和成年男性尿分別匯集或根據(jù)工藝需要將不同來源尿液進(jìn)行混合以生產(chǎn)不同制劑產(chǎn)品。3.4工藝中間體本指南工藝中間體是指其在成為交付的人尿源蛋白粗品前需進(jìn)一步地分離、純化等處理的生產(chǎn)過程中間產(chǎn)物。例如：尿濃縮吸附物。3.5人尿源蛋白粗品本指南所指人尿源蛋白粗品是生產(chǎn)人尿源蛋白原料藥的起始物料，需經(jīng)進(jìn)一步的分離、純化、病毒去除或滅活等原料藥生產(chǎn)工藝的處理才能成為人尿源蛋白原料藥。3.6過程控制在本指南中指生產(chǎn)過程中為監(jiān)測、必要時調(diào)節(jié)工藝和/或保證工藝中間體、人尿源蛋白粗品符合預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范而進(jìn)行的檢查、檢驗以及對生產(chǎn)工藝過程中工藝參數(shù)的控制。3.7批在本指南中指經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的人尿源蛋白粗品。在連續(xù)生產(chǎn)的情況下，批可指生產(chǎn)的一個具體部分，由一個固定量或一個固定的時間間隔內(nèi)所生產(chǎn)的量來確定。3.8供尿人群本指南中的供尿人群是指能提供符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的、供生產(chǎn)人尿源蛋白粗品的新鮮人尿液的人群。該人群的身體健康狀況應(yīng)符合一定的條件，可以用經(jīng)臨床檢驗等方式確認(rèn)人員未被乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等病原微生物感染作為可接受標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，或經(jīng)尿源屬地流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)證實(shí)該人群提供的新鮮人尿液中所引入的病原微生物載量可滿足產(chǎn)品病毒滅活/去除工藝控制需要。4一般要求4.1由于人尿源蛋白粗品生產(chǎn)過程的復(fù)雜性，人尿源蛋白粗品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱企業(yè)）及其供應(yīng)鏈參與企業(yè)/機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系并使其文件化，以保證人尿源蛋白粗品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并確保人尿源蛋白粗品起始物料及生產(chǎn)全過程的可追溯性。4.2企業(yè)應(yīng)當(dāng)自覺接受MAH或下游生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量審核。MAH或下游生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品法律法規(guī)的規(guī)定，對所持有的人尿源蛋白類制劑生產(chǎn)所用的起始物料生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期審核。當(dāng)企業(yè)和MAH為不同法律實(shí)體時，本指南所提及的MAH的活動或職責(zé)通過質(zhì)量審核、商業(yè)合同及質(zhì)量協(xié)議等進(jìn)行實(shí)施。企業(yè)一般應(yīng)當(dāng)與供應(yīng)鏈參與企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議或作為商業(yè)合同的一部分，并明確各自的質(zhì)量管理職責(zé)。4.3企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照ICHQ7原料藥GMP原則，逐步增強(qiáng)GMP實(shí)施程度，即從人尿液進(jìn)入生產(chǎn)過程到中間體分離、純化等后續(xù)工藝步驟逐步增加GMP控制，并保證人員、廠房、設(shè)施與設(shè)備和生產(chǎn)過程控制符合要求。4.4企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂起始物料、生產(chǎn)用輔料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，并定期進(jìn)行供應(yīng)商質(zhì)量審核。4.5并非所有生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場地都必須完全遵守藥品GMP規(guī)范。例如：人尿液收集或吸附。但MAH應(yīng)采取適當(dāng)?shù)腉MP措施確保當(dāng)人尿源蛋白粗品生產(chǎn)的起始物料、中間體來源于不同供應(yīng)商時滿足相同的標(biāo)準(zhǔn)，并確保工藝中間體工藝鏈控制能力與后續(xù)原料藥或制劑質(zhì)量風(fēng)險控制能力相匹配，且具有可追溯性；但是起始物料、工藝中間體供應(yīng)商可以有適當(dāng)?shù)撵`活性以確保人尿源蛋白粗品能夠持續(xù)供應(yīng)。4.6企業(yè)可根據(jù)簽訂的質(zhì)量協(xié)議要求對人尿源蛋白粗品生產(chǎn)場地進(jìn)行登記管理，以保證對相應(yīng)工藝鏈涉及的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場地進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。5質(zhì)量管理5.1企業(yè)建立質(zhì)量管理體系時，應(yīng)配備足夠的人員及滿足產(chǎn)品質(zhì)量控制要求的廠房、設(shè)施和設(shè)備，涵蓋人尿源蛋白粗品的新鮮人尿液收集、吸附等工藝中間體和粗品生產(chǎn)過程所有生產(chǎn)場地以及工藝鏈關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），并保證所出廠放行產(chǎn)品的可追溯性。5.2企業(yè)應(yīng)制訂人尿源蛋白粗品工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并根據(jù)實(shí)際經(jīng)驗在不同工藝中間體階段進(jìn)行適當(dāng)控制，以保證能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合后續(xù)工藝質(zhì)量控制要求的人尿源蛋白原料藥和制劑產(chǎn)品。5.3企業(yè)應(yīng)設(shè)立一個獨(dú)立于生產(chǎn)管理系統(tǒng)的質(zhì)量管理部門，或指定質(zhì)量管理人員負(fù)責(zé)質(zhì)量管理體系建立，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責(zé)，組織企業(yè)人員參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動。5.4為保證質(zhì)量管理體系的實(shí)施，產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中應(yīng)當(dāng)考慮對資源的具體要求，包括法規(guī)要求、工藝設(shè)計與開發(fā)、下游企業(yè)要求或標(biāo)準(zhǔn)、物料采購、廠房設(shè)施和設(shè)備、生產(chǎn)過程控制、產(chǎn)品放行、儲運(yùn)條件等，以持續(xù)對生產(chǎn)工藝和質(zhì)量進(jìn)行改進(jìn)。鼓勵采用信息化手段如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗過程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保產(chǎn)品工藝鏈持續(xù)符合質(zhì)量要求。5.5質(zhì)量風(fēng)險管理5.5.1企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）應(yīng)作為質(zhì)量管理體系的一部分。有效的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)通過質(zhì)量管理體系、藥品GMP規(guī)范、質(zhì)量控制、ICHQ9（R1）指導(dǎo)原則提供的風(fēng)險管理工具等綜合性方法識別和控制潛在的風(fēng)險。例如：基于供尿人群健康狀況和尿源屬地流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)制訂人尿液病原微生物控制策略；混合人尿液病原微生物應(yīng)當(dāng)在后續(xù)的去除/滅活病毒的生產(chǎn)工藝中有效去除。人尿源蛋白粗品工藝控制取決于不同加工處理階段的風(fēng)險，并保證工藝鏈不同階段工藝信息可追溯。5.5.2在人尿源蛋白產(chǎn)品全生命周期內(nèi)，人尿源蛋白粗品應(yīng)當(dāng)符合滿足其預(yù)定用途所要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險利益平衡防止由于安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面給患者造成的風(fēng)險。例如：基于風(fēng)險確定人尿源蛋白粗品的關(guān)鍵質(zhì)量特性(CQA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)，制定相應(yīng)的人尿源蛋白粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝，確保其生產(chǎn)過程中工藝中間體或人尿源蛋白粗品質(zhì)量能滿足MAH或下游企業(yè)工藝控制的需要；從人、機(jī)、料、環(huán)、法、測等方面評估相應(yīng)生產(chǎn)步驟可能出現(xiàn)的風(fēng)險并制定過程控制措施，減少生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，防止由于人尿液存放時間過長、溫度過高，導(dǎo)致微生物滋生從而破壞目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)；應(yīng)當(dāng)有防止混淆和差錯的措施，保證不同來源或者不同用途的人尿液及工藝中間體不發(fā)生混淆。5.5.3對工藝質(zhì)量問題、偏差或變更等基于科學(xué)知識和生產(chǎn)工藝經(jīng)驗等進(jìn)行風(fēng)險評估，采取的風(fēng)險控制措施應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險級別相匹配并文件化；基于風(fēng)險對人尿源蛋白粗品工藝鏈完整的生產(chǎn)過程涉及的所有生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)場地進(jìn)行監(jiān)控。5.6質(zhì)量保證質(zhì)量保證是企業(yè)質(zhì)量管理體系的一部分，包含與產(chǎn)品工藝階段相匹配的GMP有關(guān)要素。質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)充分文件化并可指導(dǎo)產(chǎn)品工藝鏈涉及的生產(chǎn)場地和崗位，以確保生產(chǎn)過程可控和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。5.6.1產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)行一次人尿源蛋白粗品質(zhì)量回顧分析并文件化，通過質(zhì)量趨勢分析數(shù)據(jù)確認(rèn)產(chǎn)品現(xiàn)有工藝的穩(wěn)定性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析包括：起始物料的質(zhì)量；關(guān)鍵工藝控制；質(zhì)量控制和質(zhì)量監(jiān)測數(shù)據(jù)/結(jié)果；影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的所有變更；相關(guān)設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)；質(zhì)量協(xié)議和委托合同；所有重大偏差或超標(biāo)（OOS）、非一致性以及執(zhí)行的糾正預(yù)防措施（CAPA）；質(zhì)量審核和外部檢查結(jié)果及糾正預(yù)防措施（CAPA）；質(zhì)量投訴及產(chǎn)品退貨、召回及調(diào)查。適用時，應(yīng)對人尿液來源、采集場地及方式、設(shè)施設(shè)備（包括安全、環(huán)保所用設(shè)施設(shè)備）、供尿人群健康狀況及尿源屬地流行病學(xué)調(diào)查等監(jiān)測信息進(jìn)行回顧分析。5.6.2變更管理企業(yè)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理體系下，參照國家藥品法律法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和GMP建立變更控制系統(tǒng)，對可能影響人尿源蛋白粗品質(zhì)量、工藝中間體生產(chǎn)和質(zhì)量控制的變更進(jìn)行管理，例如：人尿液來源、吸附材料、采集加工生產(chǎn)場地、廠房和設(shè)備、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂變更管理規(guī)程并有完整記錄。對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理，最終由企業(yè)質(zhì)量管理部門或質(zhì)量管理人員審核批準(zhǔn)。對可能影響人尿源蛋白原料藥或制劑質(zhì)量的已確認(rèn)的生產(chǎn)過程變更（CMC）等應(yīng)當(dāng)及時通知現(xiàn)有MAH或下游生產(chǎn)企業(yè)。企業(yè)建立變更控制系統(tǒng)或等同有效的系統(tǒng)，包括變更管理計劃、風(fēng)險評估、變更批準(zhǔn)實(shí)施、變更清單及溝通交流程序等內(nèi)容，評估生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)場地等關(guān)鍵變更對人尿源蛋白粗品、工藝中間體穩(wěn)定性、有效期或復(fù)驗期的影響，并有研究、驗證數(shù)據(jù)充分證明變更的可行性和科學(xué)性。5.6.3偏差管理企業(yè)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理體系下，建立偏差管理系統(tǒng)。對產(chǎn)品生產(chǎn)操作中發(fā)生的與工藝規(guī)程及其他質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不相符的事件進(jìn)行記錄和調(diào)查，并評估相關(guān)質(zhì)量事件對人尿源蛋白粗品質(zhì)量的影響。企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂偏差管理規(guī)程并有完整記錄。對偏差進(jìn)行評估和管理，涵蓋與MAH或下游生產(chǎn)企業(yè)的溝通程序。偏差需經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門或質(zhì)量管理人員審核批準(zhǔn)，對可能或潛在對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的偏差，需考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢測以及對產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性影響的評估。同時，通知與該批次產(chǎn)品相關(guān)的MAH或下游生產(chǎn)企業(yè)。企業(yè)應(yīng)對偏差或不相符的事件處理結(jié)果在適當(dāng)?shù)臅r間間隔進(jìn)行數(shù)據(jù)追蹤和趨勢分析，以利于工藝改進(jìn)并采取有效的糾正預(yù)防措施。5.7質(zhì)量管理文件企業(yè)質(zhì)量管理部門或質(zhì)量管理人員應(yīng)該制訂滿足產(chǎn)品質(zhì)量保證及質(zhì)量控制的文件體系，包括人尿源清單、生產(chǎn)場地主文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、放行管理規(guī)程以及記錄等文件，所有與質(zhì)量有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。5.7.1與本指南有關(guān)的關(guān)鍵活動均應(yīng)當(dāng)有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證等活動可追溯。記錄應(yīng)當(dāng)及時填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易刪去。如存在電子數(shù)據(jù)的情況下，應(yīng)當(dāng)遵循相應(yīng)法律法規(guī)的要求。5.7.2記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和涂改。記錄填寫的任何更改都應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當(dāng)作為重新謄寫記錄的附件保存。5.7.3每批人尿源蛋白粗品應(yīng)當(dāng)有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、產(chǎn)品放行審核記錄等與本批粗品有關(guān)的記錄。5.7.4人尿源蛋白粗品批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門或質(zhì)量管理人員負(fù)責(zé)管理，至少保存至人尿源蛋白粗品效期后5年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、變更等其他重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。6組織機(jī)構(gòu)和人員6.1企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)置與產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)，配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含培訓(xùn)、學(xué)歷或?qū)嵺`經(jīng)驗）的管理和操作人員，并以文件形式明確規(guī)定質(zhì)量、生產(chǎn)、物料、工程設(shè)備、儲運(yùn)等人員崗位職責(zé)。所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解崗位職責(zé)，并熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求。6.2企業(yè)的關(guān)鍵人員至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人。6.2.1生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人主要職責(zé)確保產(chǎn)品按照經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程、質(zhì)量控制要求等生產(chǎn)加工、儲運(yùn)并有記錄，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。確保嚴(yán)格執(zhí)行與生產(chǎn)操作相關(guān)的各種操作規(guī)程。確保廠房和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)。確保生產(chǎn)相關(guān)人員經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。6.2.2質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人主要職責(zé)批準(zhǔn)產(chǎn)品工藝規(guī)程及批記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程。確保完成所有必要的檢驗，包括起始物料、工藝中間體和產(chǎn)品等，并對批記錄進(jìn)行審核。審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的偏差、變更、投訴、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等，確保影響產(chǎn)品的關(guān)鍵因素均進(jìn)行了風(fēng)險控制或已采取了相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施；配合MAH和下游生產(chǎn)企業(yè)完成年度回顧報告并提供相關(guān)數(shù)據(jù)。監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護(hù)，以保持其良好的運(yùn)行狀態(tài)。確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)內(nèi)容。6.3員工培訓(xùn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)指定部門或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作，并建立培訓(xùn)方案或計劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存。凡與產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員（包括清潔、維護(hù)保養(yǎng)人員）都應(yīng)當(dāng)接受上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)針對具體生產(chǎn)品種并與崗位的要求相適應(yīng)，例如：法律法規(guī)、專業(yè)知識、衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識及安全防護(hù)要求等。6.4員工衛(wèi)生要求所有人員都應(yīng)當(dāng)接受人員衛(wèi)生操作規(guī)程的培訓(xùn)，包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容，最大限度地降低人員對產(chǎn)品生產(chǎn)造成污染、以及生產(chǎn)對勞動者造成傷害的風(fēng)險。生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)等應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙等非生產(chǎn)用物品。6.5人員健康要求生產(chǎn)人員及與生產(chǎn)有關(guān)的管理人員應(yīng)當(dāng)建立職工健康檔案，至少每年進(jìn)行一次健康檢查。凡體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染產(chǎn)品的疾病人員，不得從事直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)活動。7生產(chǎn)場地及設(shè)施設(shè)備7.1生產(chǎn)場地所處的環(huán)境不應(yīng)對物料和產(chǎn)品造成污染并滿足安全、環(huán)保的相關(guān)要求。應(yīng)便于原材料的運(yùn)輸，并有經(jīng)許可的污水排放渠道和途徑。7.2廠區(qū)環(huán)境應(yīng)整潔，地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對產(chǎn)品生產(chǎn)過程造成污染。行政區(qū)、生活及輔助區(qū)等布局應(yīng)合理，并不得互相妨礙。7.3廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度控制和通風(fēng)設(shè)施，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。應(yīng)配備有效的防蟲防鼠措施，并評估其有效性。7.4人尿液接收應(yīng)有專用區(qū)域，并與生產(chǎn)操作區(qū)域分開。加工處理不同種類人尿液應(yīng)當(dāng)采用專用生產(chǎn)設(shè)備。7.5若使用收集設(shè)備進(jìn)行尿液在線吸附，需建立設(shè)備安裝施工標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確安裝的基本要求，并按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行施工改造及設(shè)備安裝，使其滿足生產(chǎn)工藝需求。7.6生產(chǎn)區(qū)要求7.6.1生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料和產(chǎn)品。生產(chǎn)區(qū)的墻壁、地面、天棚應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫。7.6.2生產(chǎn)區(qū)應(yīng)設(shè)有滿足工器具和設(shè)備清洗或消毒的區(qū)域，其操作對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品不會造成污染。7.6.3排水設(shè)施的設(shè)計應(yīng)能最大程度降低污染的風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置和防止異味溢出的水封裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水，不可避免時，明溝宜淺，并應(yīng)方便清潔或消毒。7.7倉儲區(qū)要求7.7.1倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲條件，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。冷藏或冷凍設(shè)施應(yīng)建立預(yù)防突發(fā)事件的措施，避免物料及產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。7.7.2倉儲區(qū)應(yīng)有足夠的空間，確保有序存放各類物料和產(chǎn)品。倉儲區(qū)內(nèi)不同質(zhì)量狀態(tài)物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放，并有醒目的標(biāo)識。固體物料和液體物料應(yīng)分開存放。如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性。易燃、易爆和易制毒化學(xué)品存放應(yīng)符合相關(guān)管理規(guī)定。7.7.3物料接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)物料和產(chǎn)品免受外界氣候環(huán)境影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當(dāng)能夠確保到貨物料在進(jìn)入倉儲區(qū)前，可對外包裝進(jìn)行必要的清潔。7.8質(zhì)量控制區(qū)要求7.8.1實(shí)驗室的設(shè)計應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開，并確保其適用于預(yù)定的用途，能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品接收、留樣和必要的穩(wěn)定性考察，以及記錄的保存。必要時，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使精密儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。7.9設(shè)施設(shè)備7.9.1生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、制作或選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，設(shè)備材質(zhì)、清洗劑及潤滑劑等不得與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附產(chǎn)品或向產(chǎn)品中釋放物質(zhì)，并便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒。應(yīng)當(dāng)制定并保存設(shè)備采購、安裝的文件和記錄。7.9.2人尿液收集所用的塑料桶（袋）、尿液運(yùn)輸桶（罐）、加工過程使用的塑料桶等容器，以及吸附物（濾餅）包裝袋的材質(zhì)均應(yīng)符合食品級要求，內(nèi)表面應(yīng)光滑，不得釋放有害物質(zhì)。7.9.3生產(chǎn)使用工器具、管道、閥門和容器具，包括取樣器具應(yīng)光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和過程控制要求進(jìn)行有效的清潔或消毒處理。7.9.4應(yīng)制訂設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)操作規(guī)程并保存相應(yīng)的記錄。設(shè)備應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)使用。應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備，包括清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法等。設(shè)備的維護(hù)或維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。7.9.5生產(chǎn)設(shè)備及主要固定管道應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備編號、內(nèi)容物（如名稱、批號）、管道流向；沒有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)（如已清潔或待清潔）。7.9.6應(yīng)當(dāng)具備滿足物料與產(chǎn)品存儲條件的倉儲設(shè)施和設(shè)備，冷藏或冷凍設(shè)施應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)臏囟却_認(rèn)。應(yīng)具備滿足人尿液或人尿液吸附物運(yùn)輸要求的設(shè)施和容器。7.9.7應(yīng)建立操作規(guī)程對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器等進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。所有經(jīng)校準(zhǔn)的設(shè)備或儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。7.10生產(chǎn)用水生產(chǎn)用水至少采用生活飲用水，并符合GB5749《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。如采用水處理系統(tǒng)，其產(chǎn)水水質(zhì)應(yīng)能滿足產(chǎn)品生產(chǎn)及企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計能力。水系統(tǒng)儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角和盲管。8采購控制和物料管理8.1為確保人尿源蛋白粗品供應(yīng)鏈的規(guī)范性，企業(yè)應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施，并通過簽訂質(zhì)量協(xié)議明確供應(yīng)鏈中各參與方的質(zhì)量職責(zé),確保物料正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn),防止污染、交叉污染、混淆和差錯。8.2尿液收集管理要求8.2.1應(yīng)當(dāng)建立供尿人群健康狀況監(jiān)測、尿液來源與收集審核管理規(guī)程。定期監(jiān)測、分析供尿人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并及時制訂應(yīng)急處理措施。8.2.2人尿液收集應(yīng)當(dāng)來自符合要求的供尿人群，對患有傳染性疾病的人員尿液不得進(jìn)行收集。8.2.3應(yīng)當(dāng)制訂人尿液收集管理規(guī)程,內(nèi)容至少包括收集方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及注意事項、包裝要求、儲存溫度與時限、運(yùn)輸方式等要求。8.2.4應(yīng)制訂人尿源蛋白粗品生產(chǎn)中多人份尿液或混合人尿液匯集管理規(guī)程，基于風(fēng)險管理原則建立混合人尿液的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?；旌先四蛞旱馁|(zhì)量控制規(guī)程至少包括:收集場地、尿液數(shù)量、性狀、pH、電導(dǎo)率等。鼓勵建立病原微生物的檢測項目并實(shí)行動態(tài)管理。嚴(yán)禁使用變質(zhì)尿液進(jìn)行匯集、混合和加工生產(chǎn)。8.2.5如直接在人尿液收集場地進(jìn)行加工（例如：人尿液吸附）處理，應(yīng)當(dāng)按照本指南的要求建立人尿液吸附等加工處理后工藝中間體質(zhì)量控制規(guī)程，質(zhì)量控制規(guī)程的內(nèi)容至少包括收集場地，混合人尿液批號或物料編號、感官指標(biāo)及吸附加工生產(chǎn)過程記錄等。8.2.6匯集的人尿液或人尿液吸附物等加工的工藝中間體，應(yīng)當(dāng)采取專用運(yùn)輸工具、適宜的包裝方式，在規(guī)定儲存條件下進(jìn)行運(yùn)輸，并建立運(yùn)輸記錄和溫度控制記錄。不同人尿液，如：絕經(jīng)婦女尿、男性尿、孕婦尿包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)有明顯的區(qū)分標(biāo)識；應(yīng)當(dāng)根據(jù)人尿液、人尿液吸附物等工藝中間體實(shí)時穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，進(jìn)行運(yùn)輸路線確認(rèn)，以控制運(yùn)輸溫度、運(yùn)輸時間及儲存時間。人尿液、人尿液吸附物等工藝中間體的包裝貯存容器如重復(fù)使用，應(yīng)建立適宜的清潔規(guī)程以防止污染和變質(zhì)。8.2.7企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人尿液、人尿液吸附濃等工藝中間體追溯管理系統(tǒng)，并保證質(zhì)量管理信息記錄真實(shí)、完整和可追溯。8.3輔料及包材管理要求8.3.1生產(chǎn)用輔料,如吸附劑、調(diào)節(jié)劑等,應(yīng)當(dāng)根據(jù)物料儲存條件分區(qū)放置;輔料及包材應(yīng)按照制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)確認(rèn)合格后方可用于生產(chǎn);超過效期的輔料不得使用。8.3.2原材料、中間品貯存和運(yùn)輸期間的包裝材料或容器不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，與其直接接觸的包裝材料應(yīng)至少符合食品包裝材料要求。8.4企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂物料供應(yīng)商質(zhì)量審核管理規(guī)程，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審核。物料供應(yīng)商的審核、批準(zhǔn)及變更應(yīng)由質(zhì)量管理部門進(jìn)行，應(yīng)建立供應(yīng)商管理檔案。8.5物料驗收管理企業(yè)無論是自行生產(chǎn)還是外購的第三方物料，均應(yīng)建立物料驗收記錄。驗收記錄至少包括物料來源、名稱、批號（或編號）、生產(chǎn)企業(yè)（生產(chǎn)場地）名稱及地址等。9人尿源蛋白粗品生產(chǎn)管理9.1由于人尿源蛋白粗品的起始物料來源于不同收尿點(diǎn)的混合人尿液或工藝中間體，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮在使用不同來源的起始物料或工藝中間體時采用相應(yīng)的初期生產(chǎn)步驟或生產(chǎn)工藝，并在相關(guān)質(zhì)量屬性方面證明這種不同來源的起始物料經(jīng)企業(yè)的生產(chǎn)過程可始終如一地獲得類似的人尿源蛋白粗品。9.2證明人尿源蛋白粗品相似性而進(jìn)行的必要研究，一般由企業(yè)配合MAH或下游生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行。其內(nèi)容可以考慮以下因素：9.2.1根據(jù)混合人尿液或中間體的復(fù)雜性及下游產(chǎn)品的質(zhì)量需求，確定混合人尿液和人尿源蛋白粗品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9.2.2對比通過不同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的不同來源的中間體的質(zhì)量；如果無法確定處于工藝中間體階段物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，可以在生產(chǎn)工藝后續(xù)階段或產(chǎn)品上對其質(zhì)量屬性進(jìn)行檢測。9.2.3對于不同生產(chǎn)工藝的不同來源的中間體質(zhì)量差別，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對額外的純化或者提取步驟、工藝條件、中間體、物料和設(shè)備等列表并進(jìn)行解釋。9.2.4通過不同生產(chǎn)工藝得到的中間體的質(zhì)量是否可以接受，企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過MAH或其它下游生產(chǎn)企業(yè)對用于生產(chǎn)的人尿源蛋白類產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證和確認(rèn)，如最初的加工步驟或使用不同工藝的中間體可以得到質(zhì)量等同的原料藥，則在人尿源蛋白產(chǎn)品生產(chǎn)中使用不同生產(chǎn)工藝得到的中間體是可以接受的。MAH或其它下游生產(chǎn)企業(yè)可以在人尿源蛋白類產(chǎn)品質(zhì)量（如產(chǎn)品均勻性）以及制劑產(chǎn)品的安全性和有效性方面研究并予以證明，或開展一些測試以檢查來自不同生產(chǎn)過程的中間體對制劑產(chǎn)品的影響。9.3如人尿源蛋白粗品生產(chǎn)過程中涉及病毒去除/滅活工藝，應(yīng)滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》生化藥品附錄中“病毒去除/滅活及驗證”的相關(guān)要求。9.4人尿源蛋白粗品應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)和記錄，以確保產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9.5應(yīng)采取有效措施避免不同特定人群尿液在采集、匯集、轉(zhuǎn)運(yùn)、接收及存放過程中的混淆、差錯、污染9.6應(yīng)對人尿源蛋白粗品進(jìn)行批號或編號管理，并建立批生產(chǎn)包裝記錄。以確保生產(chǎn)過程的可追溯性。批次劃分應(yīng)確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量均一性；應(yīng)當(dāng)明確批號編制規(guī)則和生產(chǎn)日期的確定規(guī)則，每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號；如系多個亞批混合一個批次，應(yīng)對混合工藝進(jìn)行驗證，混合批次的生產(chǎn)日期應(yīng)為混合前所有批次中最早生產(chǎn)批次的生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期或發(fā)運(yùn)日期作為生產(chǎn)日期。9.7每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和收率，確保收率符合設(shè)定的限度，如有偏差必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后方可進(jìn)行產(chǎn)品放行。9.8應(yīng)當(dāng)根據(jù)穩(wěn)定性試驗或驗證數(shù)據(jù)規(guī)定工藝中間體進(jìn)行下一步操作前的存儲條件和最長存儲時間。同時根據(jù)物料及工藝中間體特性及貯存條件規(guī)定不同生產(chǎn)階段的生產(chǎn)時限。9.9不建議向人尿液中加入防腐劑等外來化學(xué)物質(zhì)。不可避免時，防腐劑用量應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，并不得對后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。9.10應(yīng)制定清潔操作規(guī)程，確保在生產(chǎn)的每一階段結(jié)束后，在規(guī)定時限內(nèi)對設(shè)備和容器進(jìn)行清潔。更換生產(chǎn)批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場或消毒。9.11生產(chǎn)開始前應(yīng)檢查設(shè)備和工作場所沒有與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料與文件。設(shè)備、容器和工器具等處于已清潔及待用狀態(tài)。9.12生產(chǎn)期間使用的所有物料的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)。9.13生產(chǎn)中產(chǎn)生的副產(chǎn)品或廢料應(yīng)當(dāng)及時退出清理出生產(chǎn)區(qū)域，防止污染生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備。9.14用于不同工藝步驟分離純化的設(shè)施設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用。同一裝置不得應(yīng)用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)當(dāng)建立分離純化設(shè)施設(shè)備預(yù)防維護(hù)計劃。9.15返工和重新加工9.15.1返工：不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝中間體或人尿源蛋白粗品可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行吸附、分離、純化等處理；多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中；除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝中的返工外，應(yīng)當(dāng)對返工進(jìn)行評估，確保工藝中間體或人尿源蛋白粗品的質(zhì)量未受到延長工藝時間和生成副產(chǎn)物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。9.15.2重新加工：應(yīng)當(dāng)對重新加工的批次進(jìn)行評估、檢驗及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工?？刹捎猛津炞C的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。常規(guī)檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法?！?.16生產(chǎn)所用的溶劑如回收使用的，應(yīng)當(dāng)制訂溶劑回收操作規(guī)程及與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收后的溶劑應(yīng)當(dāng)專用，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性產(chǎn)生不利影響。9.17應(yīng)建立包裝操作規(guī)程，規(guī)定降低混淆、差錯、污染和交叉污染風(fēng)險的措施。包裝前應(yīng)檢查包材領(lǐng)用正確無誤。產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)及時貼簽。包裝結(jié)束后應(yīng)檢查包裝是否完整、標(biāo)簽信息是否正確。9.18應(yīng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。10質(zhì)量控制10.1應(yīng)當(dāng)根據(jù)粗品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及對人尿源蛋白粗品工藝?yán)斫獾姆e累和風(fēng)險評估原則，制訂相應(yīng)質(zhì)量控制策略和技術(shù)要求，以確保產(chǎn)品批間一致性和穩(wěn)定性。10.2質(zhì)量控制是企業(yè)質(zhì)量管理體系一部分。人尿源蛋白粗品質(zhì)量控制應(yīng)該涵蓋產(chǎn)品工藝鏈，應(yīng)從起始物料、工藝中間體到人尿源蛋白粗品生產(chǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或控制策略。例如，保證人尿源的可追溯性，收集合格供尿者的尿液，制訂措施防止來源于不同人群尿液混雜；采用適宜技術(shù)對人尿液的病原微生物進(jìn)行監(jiān)測，重視全生產(chǎn)鏈的污染物控制和病毒安全性控制，防止生物負(fù)荷的過載和有害微生物污染；應(yīng)有效保障活性物質(zhì)（目標(biāo)尿源蛋白）不被破壞，提高產(chǎn)品質(zhì)量。本指南附錄提供的質(zhì)量控制技術(shù)要求只是示例并不代表全部技術(shù)要求，僅供借鑒和參考。企業(yè)可根據(jù)不同人群尿源的蛋白類產(chǎn)品以及不同工藝階段，依據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果增減質(zhì)量控制技術(shù)要求中的項目或變更分析方法，但建立新的分析方法時應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗證。有關(guān)尿源蛋白粗品生產(chǎn)用人尿液及技術(shù)要求示例見附錄A，人尿源蛋白粗品質(zhì)量控制技術(shù)要求示例見附錄B。10.3人尿源蛋白粗品根據(jù)注冊批準(zhǔn)的工藝可以作為目標(biāo)人尿源蛋白類產(chǎn)品（如尿促性素、絨促性素、尿激酶）的主要原料。由于人尿源蛋白粗品的不同人尿源類型及工藝中間體復(fù)雜性、質(zhì)量控制可變性等特點(diǎn)，制訂質(zhì)量控制技術(shù)時考慮以下幾個方面。10.3.1起始物料或工藝中間體可能來源于不同生產(chǎn)企業(yè)，并可能會采用不同的生產(chǎn)工藝來制備獲得，粗品生產(chǎn)企業(yè)或下游人尿源蛋白原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對不同生產(chǎn)工藝獲得的中間體或人尿源蛋白粗品進(jìn)行等價性評估，確定關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。10.3.2由于人尿液來源及工藝中間體的質(zhì)量控制復(fù)雜性，對其特征和質(zhì)量可接受標(biāo)準(zhǔn)的判定需要結(jié)合理化和病原微生物檢測方法，包括檢測體系控制、生產(chǎn)工藝的監(jiān)測和過程控制。10.3.3從不同供尿人群尿液質(zhì)量控制開始，特別是不同工藝中間體生產(chǎn)工藝可有一定的靈活性，允許不同工藝中間體或人尿源蛋白粗品存在，并可以在低目標(biāo)人尿源蛋白產(chǎn)品生產(chǎn)中使用，例如，吸附劑結(jié)合人尿源蛋白、部分純化的人尿源蛋白粗品等。10.4人尿源蛋白粗品檢測系統(tǒng)文件化可以包括以下信息：10.4.1檢測系統(tǒng)（指標(biāo)、質(zhì)控品等）、設(shè)備和試劑試液描述。10.4.2實(shí)驗原理描述。如采用新技術(shù)應(yīng)用與現(xiàn)檢測系統(tǒng)檢測結(jié)果比較或驗證，以保證檢測系統(tǒng)準(zhǔn)確和穩(wěn)定。10.4.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的描述和檢測規(guī)程。10.4.4取樣計劃、程序、樣品處理及檢測程序。10.4.5檢測結(jié)果和（或）結(jié)果轉(zhuǎn)化的解釋。10.4.6在人尿源蛋白粗品質(zhì)量未經(jīng)判定并符合相關(guān)質(zhì)量控制技術(shù)要求之前，不得放行。10.5企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品特性和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，制訂起始物料、工藝中間體和產(chǎn)品的檢驗操作規(guī)程并保證檢測數(shù)據(jù)真實(shí)性、可靠性。11顧客管理和售后服務(wù)11.1企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂產(chǎn)品追溯管理和發(fā)運(yùn)管理規(guī)程，采取適當(dāng)措施保證粗品在發(fā)運(yùn)過程中質(zhì)量不會受到影響，保證運(yùn)輸過程控制記錄和數(shù)據(jù)可追溯。11.2產(chǎn)品可采用二維碼等通用技術(shù)追溯每批產(chǎn)品的銷售情況。發(fā)運(yùn)管理記錄應(yīng)當(dāng)至少包括產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系人和聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運(yùn)輸方式等。企業(yè)發(fā)運(yùn)管理記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯至每批產(chǎn)品的銷售情況，并可以為及時全部召回提供數(shù)據(jù)支持。發(fā)運(yùn)管理記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后一年。11.3企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂產(chǎn)品召回管理規(guī)程，確保不合格產(chǎn)品能夠及時召回。對已召回的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識，并有適當(dāng)?shù)奈锢砘螂娮痈魯嗫刂拼胧┓乐够煜?1.4企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立顧客投訴規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理程序。所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核。與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄投訴的日期、時間、產(chǎn)品批號、數(shù)量、投訴內(nèi)容、投訴調(diào)查和處理等，并定期回顧分析投訴記錄，必要時采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防糾正措施。11.5企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立顧客滿意度評價系統(tǒng)，收集和分析來自顧客的有關(guān)產(chǎn)品與服務(wù)的信息反饋，致力于MAH或下游原料藥生產(chǎn)企業(yè)所關(guān)心的合理需求，共同持續(xù)提高粗品質(zhì)量及其質(zhì)量控制水平。建立顧客管理檔案，內(nèi)容至少應(yīng)包括顧客的資質(zhì)、質(zhì)量協(xié)議等。建立顧客滿意度調(diào)查制度，收集和分析來自顧客的有關(guān)產(chǎn)品與服務(wù)的信息反饋，不斷改進(jìn)、提高產(chǎn)品的質(zhì)量及控制能力。建立與顧客變更管理溝通管理規(guī)程。對經(jīng)營資質(zhì)變更、關(guān)鍵人員變更等管理性變更，人尿源蛋白粗品工藝變更、關(guān)鍵物料變更、關(guān)鍵設(shè)備變更、人尿液采集和加工生產(chǎn)場地變更等可能影響粗品安全性、有效性、質(zhì)量可控性時，應(yīng)當(dāng)提前告知顧客并符合人尿源蛋白原料藥關(guān)聯(lián)變更要求后批準(zhǔn)實(shí)施。承諾愿意接受顧客、官方或第三方延伸檢查，對檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷問題應(yīng)當(dāng)積極配合顧客整改。

附錄A尿源蛋白粗品生產(chǎn)用人尿液及尿液吸附物1.范圍本標(biāo)準(zhǔn)適用于人尿源蛋白粗品生產(chǎn)用起始物料，即供尿人群的尿液，包括單人份尿液和多人份尿液，以及供尿人群的尿液吸附物。2.術(shù)語和定義2.1單人份尿液單一供尿者在規(guī)定時間內(nèi)按本指南要求收集的尿液。2.2多人份尿液多個單人份尿液混合的尿液或尿液池。2.3尿源濃縮吸附物在規(guī)定時間內(nèi)在收尿現(xiàn)場多人份尿液經(jīng)適宜吸附介質(zhì)現(xiàn)場或在線濃縮吸附操作后的物質(zhì)。2.4孕婦尿供尿者末次月經(jīng)后40天至生育前符合要求的孕期婦女的供尿者。2.5絕經(jīng)期婦女尿供尿者年齡在閉經(jīng)一年后至85歲符合要求的絕經(jīng)婦女的供尿者。2.6男性尿供尿者在收尿現(xiàn)場提供尿液的符合要求的男性。2.7疫區(qū)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查情況，劃定并公布的傳染病爆發(fā)、流行的區(qū)域。3.技術(shù)要求3.1供尿者（人群）要求供尿者（包括孕婦尿供尿者、絕經(jīng)期婦女尿供尿者和男性尿供尿者等）應(yīng)當(dāng)來自于非疫區(qū)的固定健康人群，經(jīng)定期體檢或其它健康管理方式，確認(rèn)無感染乙肝等傳染性疾病。凡是符合篩選條件的供尿者，列入合格供尿者名單，鼓勵與供尿者簽訂尿液捐獻(xiàn)協(xié)議，或與供尿者所在單位簽訂質(zhì)量協(xié)議（內(nèi)容包括對供尿者健康管理要求、特殊不能供尿的條件、以及集體健康異常的溝通等）。體檢內(nèi)容包括但不限于：個人基本信息、全身狀態(tài)的體格檢查信息、實(shí)驗室檢查信息（臨床血液學(xué)與血生化檢測、尿液檢測、肝腎功能檢測結(jié)果等），以及免疫學(xué)檢測信息（以排除供尿者感染乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒、梅毒等傳染性疾病）等。尿液收集期間，收集區(qū)域一旦劃定為疫區(qū)，應(yīng)立即停止收集該區(qū)域供尿者的尿液。3.2人尿液及尿液吸附物的收集3.2.1單人份和多人份尿液的收集3.2.1.1收集時間的要求尿液收集時間應(yīng)不超過24小時，氣溫較高時（一般指夜間平均氣溫超過20℃），應(yīng)縮短尿液收集時間。并應(yīng)保證尿液在常溫下6小時內(nèi)完成吸附濃縮等初加工，或按注冊的生產(chǎn)工藝完成吸附操作。建議盡可能縮短加工時間，以保證尿液的新鮮度。六月中旬至九月中旬一般不建議收集尿液。3.2.1.2收集容器要求尿液收集容器應(yīng)專用，材質(zhì)至少符合食品包裝材料要求。應(yīng)制定收集容器清潔規(guī)程，每天使用后按規(guī)定清潔干凈，并定期消毒，或者套用一次性食品級塑料袋。3.2.1.3收集過程要求收集尿液人員根據(jù)供尿者名單至收集地點(diǎn)收取尿液。收集尿液人員對供尿者進(jìn)行首次收集時應(yīng)進(jìn)行健康問詢，再次確認(rèn)是否符合上述3.1供尿者要求，否則停止收集。并同時告知供尿者，一旦身體狀況不符合上述3.1供尿者要求，應(yīng)自動停止捐獻(xiàn)尿液。收集尿液人員收集前，先檢查收集容器是否符合3.2.1.2要求，不符合的不予收集。再按3.3.1的要求檢查尿液的感官指標(biāo)和測試尿液的pH值，多人份尿液的收集鼓勵加測電導(dǎo)率。將檢查符合規(guī)定的尿液收集至收集容器中，不符合規(guī)定的不予收集。3.2.1.4收集尿液人員的管理1）收集尿液人員應(yīng)每年體檢一次，體檢合格方可從事尿液收集工作。在收集過程中應(yīng)做好個人防護(hù)。2）收集尿液人員應(yīng)進(jìn)行崗前培訓(xùn)和定期崗位培訓(xùn)。3）尿液收集應(yīng)以合法合規(guī)的粗品生產(chǎn)企業(yè)為主體，如委托個人收集，其過程必須受委托企業(yè)質(zhì)量體系管控，并由委托企業(yè)承擔(dān)相應(yīng)的質(zhì)量責(zé)任。3.2.2尿液吸附物的收集3.2.2.1收集時間要求采用收尿現(xiàn)場吸附方式收集人尿液的收集時間要求同3.2.1.1，獲得的尿液吸附物應(yīng)該及時運(yùn)送至指定地點(diǎn)，并在2～10℃以下保存。3.2.2.2收集場所、設(shè)備和材料的要求尿液吸附物的尿液收集場所應(yīng)干凈、整潔。尿液收集器具應(yīng)專用，材質(zhì)無污染，收集后器具應(yīng)及時清洗，并定期消毒。尿液收集所用的吸附介質(zhì)應(yīng)來源于合格供應(yīng)商并應(yīng)經(jīng)檢測合格（或由廠家提供合格的檢驗報告）后使用，吸附介質(zhì)不應(yīng)對產(chǎn)品造成污染。可重復(fù)使用的吸附介質(zhì)應(yīng)有再生清潔規(guī)程并有明顯標(biāo)識。3.2.2.3收集過程的要求收集人員應(yīng)按規(guī)定的時間和地點(diǎn)收取尿液吸附物。收集期間，收集區(qū)域一旦劃定為疫區(qū)，應(yīng)立即停止收集。收集人員在操作前，先按3.2.2.2的要求檢查收集場所、設(shè)備和材料，不符合要求的不予收集。采用現(xiàn)場吸附方式收集人尿液的，收集人員在吸附操作前，先按3.3.1中的要求檢查尿液的感官指標(biāo)，并測試pH值和電導(dǎo)率，符合要求的尿液方可進(jìn)行吸附操作。采用在線連續(xù)吸附方式收集人尿液的，應(yīng)配備在線檢測設(shè)備，實(shí)時監(jiān)測尿液的pH值和電導(dǎo)率，符合要求的尿液方可進(jìn)行吸附操作。尿液吸附物應(yīng)按3.3.2的要求檢查感官指標(biāo)，不符合規(guī)定的不予收集。3.2.2.4收集人員的管理按3.2.1.4中的要求進(jìn)行管理。3.2.3樣本收集的溯源管理粗品生產(chǎn)企業(yè)在風(fēng)險評估后，應(yīng)在人尿液至尿液吸附物中的適宜節(jié)點(diǎn)進(jìn)行溯源留樣，以便一旦病原微生物（HBV、HCV、HIV和TP）檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果時，可溯源至采集點(diǎn)及疑似供尿者，并停止該地區(qū)的日常人尿液或尿液吸附物的收集，直到篩查確定陽性供尿者為止。3.3人尿液及尿液吸附物的檢驗3.3.1人尿液的檢驗3.3.1.1感官指標(biāo)單人份和多人份尿液均應(yīng)為淡黃色至黃色，呈透明狀、無沉淀混濁、無氨臭味的液體。3.3.1.2pH值取單人份或多人份尿液適量，采用精密pH試紙或者其他適宜方法檢測，pH應(yīng)為5.0~7.0。3.3.1.3電導(dǎo)率取單人份或多人份尿液適量，用電導(dǎo)率儀檢測，25℃溫度下電導(dǎo)率應(yīng)為5.0ms/cm~38ms/cm。3.3.1.4比重取單人份或多人份尿液適量，用比重計或者其他適宜方法檢測，比重應(yīng)為1.005~1.030。3.3.1.5乙型肝炎病毒取單人份或多人份尿液適量，用經(jīng)批準(zhǔn)的試劑盒并參考試劑盒說明書檢測HBsAg，應(yīng)為陰性。3.3.1.6人類免疫缺陷病毒取單人份或多人份尿液適量，用經(jīng)批準(zhǔn)的試劑盒并參考試劑盒說明書檢測HIV-1和HIV-2抗體，應(yīng)為陰性。3.3.1.7丙型肝炎病毒取單人份或多人份尿液適量，用經(jīng)批準(zhǔn)的試劑盒并參考試劑盒說明書檢測HCV抗體，應(yīng)為陰性。3.3.1.8梅毒螺旋體取單人份或多人份尿液適量，用經(jīng)批準(zhǔn)的試劑盒并參考試劑盒說明書檢測，應(yīng)為陰性。3.3.2尿液吸附物的檢驗3.3.2.1感官指標(biāo)1）尿液硅膠吸附物：本品為人尿液經(jīng)硅膠吸附后得到的含蛋白質(zhì)成分的物質(zhì)，外觀為淡黃色至淺褐色的無定形顆粒物，無可見異物，無明顯刺激性氣味。2）尿液樹脂吸附物：本品為人尿液經(jīng)樹脂吸附后得到的含蛋白質(zhì)成分的物質(zhì)，外觀為淺黃色至褐色的球狀顆粒物，無可見異物，無明顯刺激性氣味。3）尿液殼聚糖吸附物：本品為人尿液經(jīng)殼聚糖吸附后得到的含蛋白質(zhì)成分的物質(zhì)，外觀為淺黃色至褐色的不規(guī)則片狀物，無可見異物，無明顯刺激性氣味。3.3.2.2病原體控制應(yīng)抽取一定比例（如每100kg樣品隨機(jī)抽取15個點(diǎn)，每個點(diǎn)30g）的尿液吸附物，用經(jīng)批準(zhǔn)的試劑盒并參考試劑盒說明書檢測HBsAg、HIV-1和HIV-2抗體、HCV抗體和梅毒螺旋體，應(yīng)為陰性。或嚴(yán)格篩選供尿者人群，確認(rèn)為無感染乙肝病毒、人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和梅毒螺旋體等傳染性疾病的合格供尿者，方可進(jìn)行供尿。收集的現(xiàn)場或在線吸附后的尿液吸附物應(yīng)及時通知下游生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行病毒等安全性指標(biāo)的檢測。3.3.3檢驗規(guī)則3.3.3.1人尿液及尿液吸附物的檢驗分為全項檢驗和部分檢驗；當(dāng)出現(xiàn)新增尿液收集點(diǎn)、重大事故、定期監(jiān)督檢驗、長期停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)、可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更等情況時應(yīng)進(jìn)行全項檢驗。日常現(xiàn)場檢驗和進(jìn)廠檢驗可根據(jù)實(shí)際情況并經(jīng)風(fēng)險評估后進(jìn)行部分檢驗。3.3.3.2企業(yè)可依據(jù)人尿源蛋白品種質(zhì)量風(fēng)險和下游生產(chǎn)商的要求，考慮增加揮發(fā)性鹽基氮、細(xì)菌計數(shù)、蛋白質(zhì)、白細(xì)胞等檢查項目。3.3.3.3檢驗中所使用的方法應(yīng)盡可能采用中國藥典或國家批準(zhǔn)的方法。在經(jīng)過風(fēng)險評估和方法驗證后也可采用企標(biāo)方法或合同規(guī)定的方法。4.標(biāo)志、包裝、運(yùn)輸和貯存4.1標(biāo)志標(biāo)識信息應(yīng)清晰，至少包括供尿者姓名（單人份的）或物品名稱，多人份的混合尿液應(yīng)標(biāo)出份數(shù)，尿液類別（孕婦尿還是絕經(jīng)期婦女尿等），尿液來源的地點(diǎn)（如村莊或?qū)W校）名稱、收集日期等信息。對于不同類別的尿液，應(yīng)采用不同顏色或者不同規(guī)格的收集容器進(jìn)行區(qū)分，避免在收集、轉(zhuǎn)運(yùn)及存放過程中的混淆、差錯、污染和交叉污染。如系尿液吸附物應(yīng)有產(chǎn)品名稱、企業(yè)名稱和地址、批號/編號、生產(chǎn)日期、保質(zhì)期等標(biāo)志，并附上尿液吸附物批生產(chǎn)記錄。4.2包裝接觸尿液或尿液吸附物的包裝材料應(yīng)至少符合國家食品級要求。4.3運(yùn)輸尿液和尿液吸附物收集后應(yīng)防止太陽光直射，及時運(yùn)輸?shù)胶罄m(xù)加工地點(diǎn)。在溫度高的季節(jié)（六月中旬至九月中旬），一般停止人尿液收集運(yùn)輸活動，如必須，可采用冷鏈