制備工藝優(yōu)化可降低纈沙坦膠囊批內(nèi)溶出差異

制備工藝優(yōu)化可降低纈沙坦膠囊批內(nèi)溶出差異2海南景卓盛生物科技有限公司海南省?？谑?/p>

570311摘要：纈沙坦膠囊在體內(nèi)釋放出現(xiàn)較大個(gè)體內(nèi)/個(gè)體間的差異，原因之一是纈沙坦膠囊自身的批內(nèi)差異。研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦膠囊內(nèi)容物顆粒的粒徑分布對(duì)膠囊體外溶出有重大的影響,若膠囊內(nèi)容物粒徑分布窄，則該批纈沙坦膠囊批內(nèi)溶出差異較小。因此提出對(duì)加液方式進(jìn)行優(yōu)化的方法，以降低產(chǎn)品的溶出差異。關(guān)鍵詞：纈沙坦膠囊；霧化加液；差異；溶出曲線纈沙坦（Valsartan）是一款血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑抗高血壓類藥物，該藥物使血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型(AT1)受體封閉，血管緊張素Ⅱ血漿濃度升高，刺激未封閉的AT2受體，同時(shí)抗衡AT1受體的作用，從而達(dá)到擴(kuò)張血管降低血壓的效果。纈沙坦由瑞士汽巴-嘉基公司（諾華制藥公司的前身之一）研發(fā)生產(chǎn)，于1995年和1996年分別獲得美國(guó)和歐洲的相關(guān)專利權(quán)，纈沙坦膠囊于1996年7月首次在德國(guó)上市，商品名為“Diovan”。此后陸續(xù)在歐洲、美國(guó)、日本上市[1][2]。2004年，諾華制藥的子公司北京諾華制藥有限公司，將纈沙坦膠囊在中國(guó)大陸地產(chǎn)化，并獲批上市，商品名為“代文”，代文已經(jīng)備案為參比制劑。纈沙坦在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，存在個(gè)體內(nèi)/個(gè)體間差異較大，屬于體內(nèi)高變異品種（CV>30%）[3]，這于抗高血壓藥來說是比較危險(xiǎn)的。研究發(fā)現(xiàn)，造成纈沙坦體內(nèi)吸收個(gè)體差異大的原因，基本是兩個(gè)方面，一是患者個(gè)體體內(nèi)受體等情況差異，導(dǎo)致個(gè)體間對(duì)藥物吸收有較大差異；二是藥物制劑本身釋放本身存在較大批間差異。兩者合并導(dǎo)致差異性擴(kuò)大。筆者對(duì)纈沙坦膠囊研究過程中，發(fā)現(xiàn)膠囊內(nèi)容物顆粒的粒徑分布對(duì)膠囊體外溶出有重大的影響,若膠囊內(nèi)容物粒徑分布窄，則該批纈沙坦膠囊批內(nèi)溶出差異較小。因此提出對(duì)優(yōu)化加液方式進(jìn)行優(yōu)化的方法，以降低產(chǎn)品的溶出差異[4]。材料與儀器纈沙坦原料(廠家：浙江新賽科制藥有限公司)；微晶纖維素PH101(美國(guó)FMC公司)；交聯(lián)聚維酮XL(美國(guó)ISP公司)；聚維酮K29/32(美國(guó)ISP公司)；十二烷基硫酸鈉(湖南九典制藥有限公司)；硬脂酸鎂(荷蘭PeterGreven公司)；2號(hào)膠囊殼(蘇州膠囊有限公司)；鹽酸、磷酸、氫氧化鈉等均為分析純。高效濕法混合制粒機(jī)GHL-10（浙江明天制藥設(shè)備有限公司）；錘式粉碎機(jī)SLS-U5（德國(guó)Quadro）；三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)SWH-15（常州常干干燥設(shè)備有限公）；多功能流化床WBF-2（重慶英格設(shè)備有限公）；全自動(dòng)膠囊填充機(jī)NJP-200A（北京翰林科技有限公司）；水分測(cè)定儀MB90（奧豪斯儀器有限公司）；激光粒度分析儀MS3000（英國(guó)馬爾文公司）；溶出實(shí)驗(yàn)儀ATXTEND（德國(guó)Sotax公司）；紫外可見分光光度計(jì)UV-2600（日本島津公司）；方法與結(jié)果問題分析在對(duì)纈沙坦參比制劑研究過程中發(fā)現(xiàn)，纈沙坦膠囊批內(nèi)差異有較大差異，通過分析原因，發(fā)現(xiàn)是制備過程中，粘合劑分散不均勻，導(dǎo)致所得顆粒粒徑分布差異較大，具體如下：2.1.1處方[5]和工藝[6]情況見表1。表2.1.1問題分析考察批次處方工藝情況表關(guān)鍵要素批次1批次2批次3組分纈沙坦808080微晶纖維素404040聚維酮（干加）500聚維酮（濕加）51010十二烷基硫酸鈉0.50.50.5交聯(lián)聚維酮555硬脂酸鎂111純化水707070工藝控制加液工具普通噴槍普通噴槍霧化噴槍霧化氣壓N/AN/A0.2MPa2.1.2顆粒粒徑分布結(jié)果[7]表2.1.2問題分析考察顆粒粒徑分布結(jié)果分析表參數(shù)批次1批次2批次3D(90)/D(50)6.228.142.40

圖1問題分析考察顆粒粒徑分布圖2.1.3體外溶出數(shù)據(jù)各實(shí)驗(yàn)批次在體外溶出（pH4.5介質(zhì)，籃法）[8][9]結(jié)果分別如下各表：表2.1.3批次1體外溶出結(jié)果時(shí)間/min粒1粒2粒3粒4粒5粒6aveRSD517151514181515.59.21030343434373734.37.81539514545505147.010.13053716061686863.610.86066817273797874.87.69074857881838380.54.9表2.1.4批次2體外溶出結(jié)果時(shí)間/min123456aveRSD510261627212620.833.21033514252455145.816.41543645763606658.713.83062827779778176.39.66080919088888987.74.69087959292929291.52.9表2.1.5批次3體外溶出結(jié)果時(shí)間/min粒1粒2粒3粒4粒5粒6aveRSD516151616131715.48.11025272827252826.55.31534363636333735.34.03049525252485351.14.16065686969667067.72.69073757878767876.62.52.1.4小結(jié)通過對(duì)比：批次1和批次2均為普通噴槍加液，由于批次2制粒液濃度大（粘合劑聚維酮濕加比例高），批次2的體外溶出差異（RSD）和粒徑分布（D(90)/D(50)）都比批次1差。其中批次2體外溶出前15min的溶出差異RSD都大于10%，粒徑分布（D(90)/D(50)已經(jīng)達(dá)到8.14。批次1雖然結(jié)果稍好，但體外溶出差異RSD仍然有2個(gè)時(shí)間點(diǎn)大于10%，粒徑分布（D(90)/D(50)也達(dá)到了6.22。

批次3是在批次2的基礎(chǔ)上，使用了霧化噴槍，體外溶出差異（RSD）和粒徑分布（D(90)/D(50)）均比批次1和2明顯都好。說明纈沙坦膠囊批內(nèi)差異問題可以使用霧化噴槍的加液方式來較好地解決。2.2關(guān)鍵工藝的優(yōu)化為了確保制備工藝的穩(wěn)定性，對(duì)影響纈沙坦膠囊批內(nèi)差異的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，具體實(shí)施如下：2.2.1優(yōu)化處方及工藝情況表2.2.1處方工藝優(yōu)化批次處方工藝情況表關(guān)鍵要素批次3批次4批次5組分纈沙坦808080微晶纖維素403030聚維酮101010十二烷基硫酸鈉0.50.50.5交聯(lián)聚維酮51010硬脂酸鎂111純化水707070工藝控制加液工具普通噴槍普通噴槍霧化噴槍霧化氣壓0.2MPa0.5MPa0.1MPa2.2.2優(yōu)化批次顆粒粒徑結(jié)果表2.2.2優(yōu)化批次顆粒粒徑分布結(jié)果分析表參數(shù)批次3批次4批次5D(90)/D(50)2.403.142.56圖2優(yōu)化批次顆粒粒徑分布圖2.2.3優(yōu)化體外溶出結(jié)果批次4,5和批次3分別在體外溶出（pH4.5介質(zhì)，籃法）結(jié)果如下面各表：表2.2.3批次3體外溶出結(jié)果時(shí)間/min粒1粒2粒3粒4粒5粒6aveRSD516151616131715.48.11025272827252826.55.31534363636333735.34.03049525252485351.14.16065686969667067.72.69073757878767876.62.5表2.1.4批次4體外溶出結(jié)果時(shí)間/min123456aveRSD536302933243831.616.41067636167587064.17.11582787984768380.33.93096939495939594.41.4601039999103101103101.31.79010210098102101102100.71.5表2.1.5批次5體外溶出結(jié)果時(shí)間/min粒1粒2粒3粒4粒5粒6aveRSD517182023161618.415.31043414744393841.78.31551556256535154.57.53081848082807881.12.560989796100999797.91.590103101101104103102102.50.92.2.4小結(jié)體外結(jié)果看，批次3-5，三個(gè)例子溶出曲線除了5min時(shí)間點(diǎn)溶出差異稍大外（受投樣位置影響較大），其余點(diǎn)RSD均能小于10%。粒徑分布也非常集中，（D(90)/D(50)的比值均能小于4，表明在霧化氣壓在0.1MPa-0.5MPa范圍內(nèi)，均能值得顆粒粒徑分布集中的纈沙坦膠囊顆粒，所得纈沙坦膠囊批內(nèi)溶出差異教訓(xùn)。討論

纈沙坦膠囊作為高血壓治療用藥，其質(zhì)量差異要求較高，顆粒粒徑分布過大，會(huì)增加批內(nèi)的質(zhì)量差異。為了控制濕法制粒顆粒粒徑分布，制藥工業(yè)上有較多的方式可以選擇。本次實(shí)驗(yàn)描述了通過研究發(fā)現(xiàn)，可用通過霧化加液的手段，解決纈沙坦膠囊批內(nèi)溶出差異較大的問題，并據(jù)此進(jìn)行優(yōu)化，得到合適范圍的參數(shù)，為后續(xù)處方工藝開發(fā)提供依據(jù)。參考文獻(xiàn)[1]FDA

LabelNDA#020665《Diovan（纈沙坦膠囊）美國(guó)FDA官網(wǎng)說明書》[2]Diovan（纈沙坦膠囊）德國(guó)上市官網(wǎng)說明書[3]傅得興,李豫.新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-纈沙坦[J].醫(yī)院藥學(xué)通訊,1999,19(2):4.[4]RajeevGokhale,YichunSun,AtulJ.Shukla.HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology,Section7High-ShearGranulation[M]191-224.[5]朱宇.纈沙坦膠囊的處方設(shè)計(jì)[J].電大理工，2016（1）：26-27.[6]盛凱麗,盛曉霞,唐勇,等.纈沙坦膠囊處方工藝篩選及溶出度評(píng)價(jià)[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用