惡性淋巴瘤知識講解

惡

性

淋

巴

瘤殷秋憶抗腫瘤藥物專業(yè)2016.10.20一、概述二、流行病學(xué)三、病因和發(fā)病機(jī)制四、病理及分類五、診斷六、治療七、療效評價二、流行病學(xué)二、流行病學(xué)二、流行病學(xué)三、病因和發(fā)病機(jī)制

病毒感染？

免疫功能紊亂？EBV（Epstein-BarrVirus）HTLV-Ⅰ（HumanTcellLymphomaVirus-Ⅰ）HTLV-Ⅱ遺傳性免疫缺陷HIV接受免疫抑制劑治療者自身免疫性疾病SLE、SS

其它因素電離輻射遺傳因素細(xì)菌感染如HP藥物、接觸殺蟲劑等病因病毒（如EBV）機(jī)體免疫功能受損t（8;14）細(xì)胞生成異常的隨機(jī)發(fā)生C-myc癌基因轉(zhuǎn)錄的激活和調(diào)控異常惡性淋巴瘤（BL）

發(fā)病機(jī)制四、病理分型霍奇金淋巴瘤分類（WHO2001）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL）經(jīng)典型（CHL）結(jié)節(jié)硬化型（NSHL）富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型（LRHL）混合細(xì)胞型（MCHL）淋巴細(xì)胞削減型（LDHL）分型非霍奇金淋巴瘤分類（WHO2001）B細(xì)胞淋巴瘤前體B細(xì)胞腫瘤前體B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤*（B-ALL/LBL）成熟（周圍）B細(xì)胞腫瘤

B-慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤*（B-CLL/SLL）

B-前淋巴細(xì)胞性白血?。≒LL）

B-淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤（LPL）脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，±絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL）毛細(xì)胞白血?。℉CL）漿細(xì)胞骨髓瘤*/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL）

MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤*（MALT-MZL）淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，±單核細(xì)胞樣B細(xì)胞（MZL）濾泡性淋巴瘤*（FL）套細(xì)胞淋巴瘤*（MCL）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤*（DLBCL）

Burkitt淋巴瘤*（BL）分型非霍奇金淋巴瘤分類（WHO2001）T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤前體T細(xì)胞腫瘤前體T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤*（T-ALL/LBL）成熟（周圍）T細(xì)胞腫瘤

T-慢性淋巴細(xì)胞性白血病（T-PLL）

T-顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKCL）成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK-TCL）腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤蕈樣肉芽腫*/Szeary綜合征（MF/SS）間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性皮膚型周圍T細(xì)胞淋巴瘤*，無其它特征（PTCL）血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（AITCL）間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性全身型分型特征性R-S細(xì)胞或其變異型多形性炎癥細(xì)胞浸潤性背景毛細(xì)血管增生不同程度的纖維化病理霍奇金淋巴瘤的病理病理非霍奇金淋巴瘤的病理NHL的病理和分類遠(yuǎn)較HL復(fù)雜各類型異質(zhì)性很強(qiáng)瘤細(xì)胞一般呈彌漫性分布五、淋巴瘤的診斷淋巴瘤的診斷包括：病理診斷：確立淋巴瘤的診斷和類型臨床分期：明確病變累及的部位及范圍一、確立診斷*病理學(xué)檢查由有經(jīng)驗的病理學(xué)家作出診斷依靠診斷1、無明確原因的無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大；2、淋巴結(jié)結(jié)核、慢性淋巴結(jié)炎經(jīng)正規(guī)的抗結(jié)核治療、抗炎治療無效；3、不明原因的長期低熱或周期性發(fā)熱，特別伴有皮膚瘙癢、多汗消瘦以及淺表淋巴結(jié)腫大時。哪些情況應(yīng)做病理學(xué)檢查？分期1、體格檢查2、實驗室檢查3、影象學(xué)檢查4、骨髓活檢5、必要時做腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查分期依據(jù)Ⅰ期一個淋巴結(jié)區(qū)（Ⅰ）或一個淋巴組織（如脾、胸腺、咽淋巴環(huán)）或一個淋巴結(jié)結(jié)外部位（ⅠE）Ⅱ期橫膈同側(cè)的2個或以上的淋巴結(jié)區(qū)（Ⅱ），受累的解剖部位數(shù)應(yīng)標(biāo)明（如Ⅱ3）Ⅲ期橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)

Ⅲ1：伴或不伴脾門、腹腔或門靜脈區(qū)淋巴結(jié)受累

Ⅲ2：伴主動脈、髂窩、腸系膜淋巴結(jié)受累Ⅳ期侵犯淋巴結(jié)（脾）以外的器官A無全身癥狀B發(fā)熱（38℃以上持續(xù)3天）、盜汗和體重減輕（6個月內(nèi)下降10%）X巨塊病變，縱隔腫塊>1/3胸廓內(nèi)徑，淋巴結(jié)腫塊最大直徑>10cmE局限性孤立的結(jié)外病變，不包括肝和骨髓只有一個部位病變（ⅠE）侵犯鄰近的淋巴結(jié)（ⅡE或ⅢE）淋巴瘤的

Cotswolds

分期（1989）六、淋巴瘤的治療治療直線加速器和60Co適用于ⅠA期、ⅡA期及輔助治療照射野有斗篷野、倒Y野等劑量35-45Gy（一）放療A、斗篷野B、鋤形野C、盆腔野

淋巴瘤放射治療照射野適用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期患者以及放療的輔助療法；（二）化療NHL類型多，惡性程度不一，化療方案也多，最經(jīng)典的方案是CHOP（CTX環(huán)磷酰胺、ADM阿霉素、VCR長春新堿、PDN強(qiáng)的松）HL化療方案多用MOPP（氮芥、長春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松），或ABVD(多柔比星[阿霉素]、博萊霉素、長春堿、和達(dá)卡巴嗪)HL的主要聯(lián)合治療方案

方案簡稱藥物

一般劑量用法

說明MOPP(M)氮芥4mg／m2靜注第l天及第8天如氮芥改用環(huán)磷酰胺600mg／m2靜注，即為COPP方案，兩療程間可間歇l周(O)長春新堿1～2mg靜注第1天及第8天(P)丙卡巴肼(甲基芐肼)70mg／(m2·d)口服第1～14天(P)潑尼松40mg／d口服第1一14天ABVD(A)阿霉案25mg／m2均在第1及第15天每4周重復(fù)一次(B)博來霉素10mg／m2靜脈用藥1次(V)長春堿(長春花堿)6mg／m2

(D)甲氮咪胺375mg／m2

（１）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HLⅠB和ⅡB期：化療＋受累淋巴結(jié)區(qū)域放療±利妥昔單抗治療。③ⅢＡ和ⅣＡ

期：化療±利妥昔單抗±受累淋巴結(jié)區(qū)域放療，也可以選擇觀察等

待。④ⅢB和ⅣB期：化療±利妥昔單抗±受累淋巴結(jié)區(qū)域放療。其

中一線化療方案可選擇ABVD方案（阿霉素＋博來霉素＋長春花堿＋

氮烯咪胺）、CHOP方案（環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿＋潑尼

松）、CVP方案（環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松）、EPOCH方案（足

葉乙甙＋長春新堿＋環(huán)磷酰胺＋

阿霉素＋潑尼松）等±利妥昔單抗

治療。（2）經(jīng)典型HL：Ⅰ和Ⅱ期，Ⅲ和Ⅳ期、無大腫塊，Ⅲ和Ⅳ期、伴大腫塊均可采用ABVD（阿霉素＋博來霉素＋長春花堿＋

氮烯咪胺）方案化療６～８個周期。方案劑量和用法COP環(huán)磷酰胺400mg/m2，每日口服，第1～5天長春新堿1.4mg/m2，靜注，第1天潑尼松100mg/m2，每日口服，第1～5天每3周為一周期治療惰性淋巴瘤，但效果較差方案與藥物劑量和用法CHOP環(huán)磷酰胺750mg/m2，靜注，第1天阿霉素50mg/m2，靜注，第1天長春新堿1.4mg/m2，靜注，第1天潑尼松100mg/m2，每日口服，第1～5天每3周為一周期與其他化療方案比較，療效類似而毒性較低，是侵襲性NHL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案方案與藥物劑量和用法m-BACOB環(huán)磷酰胺600mg/m2，靜注，第1天博來霉素4mg/m2，靜注，第1天地塞米松6mg/m2，每日口服，第1～5天甲氨蝶呤20mg/m2，靜注，第8、15天阿霉素45mg/m2，靜注，第1天亞葉酸鈣10mg/m2，口服，每6小時1次，共6次，第9、16天開始長春新堿1mg/m2，靜注，第1天每3周為一周期緩解率較高，中等劑量甲氨蝶呤還可預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤方案與藥物劑量和用法COP-BLAM環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第14天博來霉素15mg/m2，靜注，第1天潑尼松40mg/m2，口服，第1～10天阿霉素40mg/m2，靜注，第1天丙卡巴肼100mg/m2，口服，第1～10天開始長春新堿1mg/m2，第1天每3周為一周期緩解率較高，但毒性過大，不適于老年及體弱者方案與藥物劑量和用法ESHAP(用于復(fù)發(fā)淋巴瘤)依托泊苷40mg/m2，靜滴2小時，第1～4天甲潑尼龍500mg/m2，靜滴，第1～4天阿糖胞苷2g/m2，靜滴3小時，第5天順鉑25mg/m2，靜滴，第1～4天每3周為一周期對復(fù)發(fā)淋巴瘤的完全緩解率為30%彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案為CHOP+利妥昔單抗或EPOCH+利妥昔單抗;套細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案采用HyperCVAD+利妥昔單抗或EPOCH+利妥昔單抗或克拉曲濱+利妥昔單抗等;外周T細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案首選臨床試驗或CHOP或HyperCVAD與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替應(yīng)用;濾泡性淋巴瘤一線治療方案可選擇苯達(dá)莫斯汀+利妥昔單抗或CHOP+利妥昔單抗或氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗或CVP+利妥昔單抗或FND+利妥昔單抗或利妥昔單抗或放射免疫治療。本質(zhì)是大劑量的化、放療分異基因和自體二種骨髓未累及者可選用自體移植，安全方便異基因移植尚有GVL效應(yīng)（三）造血干細(xì)胞移植由于局部放療較手術(shù)切除有更高的緩解率，故手術(shù)僅限于活檢；（四）手術(shù)治療胃腸道局限性淋巴瘤可采取手術(shù)切除術(shù)，以防化療時穿孔；為診斷需要行剖腹探查干擾素、TNF、IL-2單克隆抗體*（抗CD20單抗美羅華R）CTL(殺傷性T細(xì)胞)、DC(樹突狀細(xì)胞)、獨特型疫苗等（五）生物治療人K恒定區(qū)鼠可變區(qū)與B細(xì)胞CD20特異性結(jié)合人IgG1的Fc段與人免疫效應(yīng)機(jī)制起協(xié)同作用美羅華:鼠/人嵌合的單克隆技術(shù)美羅華與人體免疫細(xì)胞的相互作用AdaptedfromMaleD,etalAdvancedImmunology,1996;1.1-1.16AbnormalBCell美羅華美羅華CD20CD20ComplementKillerLeukocyteADCCCDC高尿酸血癥：水化、堿化，口服別嘌呤醇或痛風(fēng)利仙感染：預(yù)防，升白、抗感染肝臟損害：護(hù)肝甲減：見于放療病人，替代治療對癥支持：成分輸血，降溫等對癥處理，心理護(hù)理（六）、合并癥的處理及支持治療預(yù)后一般來說，HL好于NHLNHL國際預(yù)后指數(shù)（IPI)危險因素：年齡>=60歲;LDH>正常;Ⅲ/Ⅳ

期;ECOG>=2級;結(jié)外器官受

累>1個;八、預(yù)后

血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤

血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)是一種

相對常見的外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)，病程

呈侵襲性，具有特征性的病理和臨床表現(xiàn)，

預(yù)后不良。REAL分類（國際淋巴瘤小組）和WHO分類均將其作為一種獨立的

疾病。

外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（peripheralT-celllymphoma,unspecified,PTCL-U）

血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（angio-immunoblasticT-celllymphoma,AITL）

皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

腸病型T細(xì)胞淋巴瘤(enteropathy-typeT-celllymphoma,ETTL)

鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤

肝脾T細(xì)胞淋巴瘤

特殊類型的PTCL

老年多見，急性起病，全身淋巴結(jié)腫大，伴有明顯

的免疫學(xué)異常，病理為淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞、多形

性炎性浸潤、小血管及濾泡樹突狀細(xì)胞增生。

在現(xiàn)有的治療手段下，中位生存期不超過3年，預(yù)

后不良。

無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。

完全緩解后行自體造血干細(xì)胞移植可獲得較好的療效。

免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑治療后，可能有效。分子靶向治療是改善不良預(yù)后的重要方向。流行病學(xué)發(fā)病率占PTCL的15-20%，占所有NHL的1-2%。

我國占NHL0.8-4.6%，占PTCL的3.9-12.9%。

發(fā)病中位年齡59-65歲。

男女比例約為1:1。病因發(fā)病機(jī)制仍未明確。感染因素：EB病毒，HHV-6、7、8（人類皰疹病毒），HBCAg，HIV等。

免疫缺陷及免疫紊亂相關(guān)病理淋巴結(jié)中可見多形細(xì)胞浸潤；組織中可見分支狀內(nèi)皮血管增生；濾泡外濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)增生，尤其

圍繞血管分布病理分型（根據(jù)淋巴結(jié)組織形態(tài)）I型：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完整伴增生的淋巴濾泡；

Ⅱ型：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞伴退化的淋巴濾泡和FDC（濾泡外濾泡樹突狀細(xì)胞）增生；Ⅲ型：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全破壞且淋巴濾泡消失。免疫表型AITL腫瘤細(xì)胞起源于生發(fā)中心的CD4陽性Th細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞）。通過免疫組化和單細(xì)胞的分子生物學(xué)，證明

腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD10、CD4、BCL6、CXCL13和PD-1。這些都是Th細(xì)胞的標(biāo)志。免疫表型CXCL13是與濾泡Th細(xì)胞抗原傳遞和遷移

過程有關(guān)的重要趨化因子，已經(jīng)證明此標(biāo)志

在Th細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。2009年美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南

將CXCL13作為該疾病的一項診斷標(biāo)志，

由此可見其重要性臨床表現(xiàn)?淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮膚瘙癢、皮疹。?多數(shù)患者可有自身免疫性疾病，如自身免疫性溶

血性貧血、多發(fā)性血管炎、多關(guān)節(jié)炎等實驗室檢查?貧血

?Beta-2微球蛋白增高?多克隆高免疫球蛋白血癥

?嗜酸性粒細(xì)胞增多

?骨髓受累化療?COP或CHOP聯(lián)合方案

?病例報道中，絕大多數(shù)采用COP或CHOP聯(lián)合方案治

療。?治療有效率在60%左右，中位生存期約30月左右，

高于皮質(zhì)激素單藥的療效，生存期似有延長。?狀況較好者可選擇該聯(lián)合方案。?復(fù)發(fā)率達(dá)56％CHOP方案：近年在國際T細(xì)胞淋巴瘤計劃的基礎(chǔ)上開展的全球前瞻性多中心觀察性研究結(jié)果顯示，一線治療選用化療者占86%，其中選用CHOP或CHOP樣方案占39%，仍然是PTCL一線治療最多的選擇。EPOCH方案：VP-16（依托泊苷）50mg/(m~2·d)、ADM（阿霉素）10mg/(m~2·d)、VCR（長春新堿）0.4mg/(m~2·d)稀釋于500ml生理鹽水中持續(xù)靜脈輸注,連續(xù)4d,需要電腦輸液泵控制滴數(shù);CTX（環(huán)磷酰胺）750mg/(m~2·d),靜脈注射,第8天;強(qiáng)的松60mg/(m~2·d),口服,第3-8天。每3周重復(fù)為1周期,至少治療4周期。其他化療方案■

左旋門冬酰胺酶

我國學(xué)者應(yīng)用含左旋門冬酰胺酶的方案治療T細(xì)胞淋巴瘤積累的經(jīng)驗值得關(guān)注。2000年勇威本等報道21例難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者，加用左旋門冬酰胺酶組療效明顯優(yōu)于對照組，2年生存率分別為45.4%和0%。2009年又報道39例NK細(xì)胞淋巴瘤患者，3年和5年OS率(總體相對生存率)均為66.9%，明顯高于常規(guī)化療。?吉西他濱：

?阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗實體瘤活性。

單藥或聯(lián)合其它藥物用于PTCL一線或補(bǔ)救治療有效。?吉西他濱聯(lián)合順鉑、地塞米松治療復(fù)發(fā)難治T-NHLCR為15%，PR為50%。?2010年NCCN治療指南里推薦吉西他濱聯(lián)合順鉑、地塞米松

用于復(fù)發(fā)難治T-NHL的二線治療?Pralatrexate（10-脫氮氨基蝶呤）：?新型葉酸拮抗劑，與還原葉酸轉(zhuǎn)運子-1具有很強(qiáng)的親和力，能優(yōu)先在癌細(xì)胞聚集。主要副作用是血小板減少和口腔炎，大部分口腔炎可通過補(bǔ)充葉和維生素B得到緩解。